Nghiên cứu diễn biến nồng độ βhCG ở những phụ nữ mang thai chưa rõ vị trí đến khám tại bệnh viện phụ sản trung ương trong năm 2017 – 2018

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay công tác quản lý thai nghén nhằm phát hiện sớm các biến
chứng của thai kỳ đã có những tiến bộ vượt bậc bằng việc đưa các phương
tiện siêu âm qua đường âm đạo, xét nghiệm βhCG và progesterone huyết
thanh để phục vụ việc chẩn đoán thai nghén sớm. Đặc biệt, việc sử dụng siêu
âm qua âm đạo đã chẩn đoán được tới đến 91% số trường hợp thai ngoài tử
cung trước khi phẫu thuật [1]. Điều này đã làm cho việc chẩn đoán thai nghén
sớm tăng lên, tuy nhiên điều đó cũng làm gia tăng số phụ nữ được xếp vào
nhóm thai làm tổ không rõ vị trí.
Thai làm tổ không rõ vị trí (TLTKRVT) được định nghĩa là tình trạng có
kết quả thử thai (Quickstick) dương tính nhưng không thấy túi thai bên trong
hoặc ngoài tử cung trên siêu âm đường âm đạo và cũng không có dấu hiệu sẩy
thai còn sót lại [2] [3]. Một số nghiên cứu về những trường hợp thai làm tổ
không rõ vị trí cho thấy tỷ lệ gặp từ 8,9 đến 9,7% [4] [5] [6] [7].
Trong các trường hợp TLTKRVT, theo dõi diễn tiến lâm sàng sẽ có các
khả năng sau: chỉ phát hiện đươc có thai về mặt sinh hóa, thai ngoài tử cung,
thai trong tử cung (phát triển bình thường hoặc thai ngừng phát triển), hoặc
thai thoái triển không hoàn toàn.
Phần lớn các trường hợp là có thai về mặt sinh hóa, có hCG dương tính
nhưng không phát triển thành thai trên lâm sàng, không phát hiện thấy túi thai
bằng siêu âm qua âm đạo, trong khi βhCG giảm dần và trở về âm tính trong
quá trình theo dõi, nhóm này chiếm tỷ lệ 44 - 69% [4] [8] [9] [10]. Khoảng
1/3 số TLTKRVT là thai trong buồng tử cung nhưng ở giải đoạn quá sớm để
phát hiện được trên siêu âm. Khoảng 8,7- 42,8% sẽ là thai ngoài tử cung
nhưng quá nhỏ để phát hiện được trên siêu âm [4] [5] [6] [7] [9] [11]. Nhóm
thai thoái triển không hoàn toàn chiếm 2% trong tổng số TLTKRVT [4], Phụ


2

nữ được phân loại là có thai thoái triển không hoàn toàn khi có nồng độ hCG
huyết thanh không giảm và vị trí mang thai không thể xác định được bằng
siêu âm qua âm đạo bất cứ lúc nào. Nồng độ hCG huyết thanh của họ thấp
(<500 UI/L) và đạt đến một bình nguyên. Những điều này đòi hỏi sự cẩn thiết
phải theo dõi chặt chẽ nhóm bệnh nhân này để có được một chẩn đoán cuối
cùng có ý nghĩa.
Sự thay đổi nồng độ hCG huyết thanh theo thời gian, còn được gọi là tỷ
số hCG (hCG 48 giờ / hCG 0 giờ) [4], được ghi nhận có giá trị trong theo dõi
các trường hợp CNTC và có thai về mặt sinh hóa [3] [7] [12] [13] [14], và các
tính toán dựa trên tỷ số βhCG đã được đồng thuận để tiên lượng kết qủa của
các trường hợp mang thai không rõ vị trí [4] [7] , qua đó có thể bỏ qua những
can thiệp không cần thiết và đặc biệt giúp chẩn đoán sớm và xử trí kịp thời
các trường hợp chửa ngoài tử cung khi chưa thấy được vị trí túi thai trên siêu
âm. Tại Việt Nam hiện nay chưa có nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề
này, vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu diễn biến nồng độ
βhCG ở những phụ nữ mang thai chưa rõ vị trí đến khám tại bệnh viện
phụ sản Trung ương trong năm 2017 – 2018” nhằm 2 mục tiêu sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng của những bệnh nhân có thai làm tổ không
rõ vị trí.

2.

Đánh giá mối liên quan giữa tỷ lệ βhCG (βhCG 48 giờ / βhCG 0 giờ)
với sự tiến triển của các trường hợp có thai làm tổ không rõ vị trí.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. SỰ THU TINH, LÀM TỔ VÀ PHÁT TRIỂN CỦA TRỨNG.
1.1.1. Định nghĩa.
Sự thụ tinh là sự kết hợp giữa một tế bào đực (tinh trùng) và một tế bào
cái (noãn) để hình thành một tế bào mới là trứng được thụ tinh.
Sự thụ thai là sự thụ tinh kèm theo sau đó là sự làm tổ của trứng. Sau khi
làm tổ trứng phát triển thành thai và các phần phụ của thai (bánh rau, màng
rau, dây rau và nước ối).
1.1.2. Sự thụ tinh.
1.1.2.1. Sự sinh tinh
Tình trùng được sản sinh trong ống sinh tinh. Sự sinh tinh trải qua nhiều
giai đoạn để một tinh nguyên bào biến thành tinh trùng có khả năng thụ tinh.
Qua trung gian của 5 lần phân chia, một tế bào cho ra 32 tinh trùng, quá trình
này kéo dài 74 ngày. Sự sinh tinh trùng là liên tục bắt đầu từ tuổi dậy thì
(khoảng 200 triệu mỗi ngày).
1.1.2.2. Sự sinh noãn
Noãn hình thành từ các nang trứng. Phần lớn các noãn trong thời kỳ bào
thai và sau khi sinh đã bị thoái hoá còn lại từ 400 - 450 đạt tới mức độ chín
sau tuổi dậy thì. Mỗi tháng 2 buồng trứng thay phiên nhau rụng một noãn từ
tuổi dậy thì đến tuổi mãn kinh. Sự rụng trứng thường xảy ra khoảng giữa ngày
thứ 12 và 14 của chu kỳ kinh và chia chu kỳ thành 2 giai đoạn: Giai đoạn
nang trứng (trước rụng trứng) và giai đoạn hoàng thể (sau rụng trứng). Noãn
rụng kèm theo màng trong suốt, tế bào gò noãn, tế bào vòng tia, tế bào hạt, tất
cả đi vào loa vòi tử cung.


4

Hình 1.1. Sự sinh noãn từ noãn nguyên bào cho đến lúc thụ tinh [15].
1.1.2.3. Sự thụ tinh.
Là sự hợp nhất cấu trúc tinh trùng và noãn xảy ra ở 1/3 ngoài của ống
dẫn trứng. Thực chất đây là sự hoà lẫn giữa 2 bộ NST của noãn và tinh trùng.
Thời điểm thụ tinh: Ngày thứ 14 của chu kỳ kinh nguyệt 28 ngày.
Kết quả của sự thụ tinh:
Tái lập bộ NST của loài (2n).
Xác định giới tính của phôi.
Chuẩn bị để hợp tử phân cắt.


5

Hình 1.2. Sự thụ tinh, hình thành tiền nhân đực, cái
và phân bào lần đầu tiên [15].
1.1.3. Sự di chuyển và làm tổ của trứng.
1.1.3.1. Sự di chuyển của trứng:
Sau khi thụ tinh thường xảy ra ở 1/3 ngoài vòi tử cung. Trứng di chuyển
trong phần còn lại của vòi tử cung mất 3 - 4 ngày, sau đó còn sống tự do trong
buồng tử cung thêm 2 - 3 ngày nữa mới bắt đầu quá trình làm tổ. Có 3 cơ chế
tham gia vào sự di chuyển của trứng:
Sự co bóp của cơ VTC trong đó chủ yếu là vai trò của lớp cơ dọc.
Sự di chuyển của các lông ở bờ tự do của tế bào có lông đã đẩy noãn và
phôi theo hướng về phía tử cung.


6

Tác dụng của dòng dịch trong lòng VTC: dòng dịch này chảy về buồng tử

cung đã cuốn theo cả trứng hoặc phôi khi nằm trong lòng VTC [15] [16].
1.1.3.2. Sự làm tổ.
Ở giai đoạn phôi dâu khi đã lọt vào buồng tử cung (vào khoảng ngày thứ 5
- 6 sau thụ tinh) hình thành một hốc nhỏ trong trong lòng phôi dâu nơi cúc phôi
sẽ phát triển, những tế bào nhỏ giãn ra xung quanh hốc, tạo thành phôi nang.
. Phôi nang bắt đầu làm tổ vào ngày thứ 6 hoặc thứ 7. Vào giai đoạn này,
cúc phôi bắt đầu tách rời khỏi lá nuôi.
Vị trí làm tổ thường ở mặt sau đáy tử cung, nhưng cũng có thể "lạc chỗ".
Quá trình diễn biến như sau [16]:
Ngày thứ 6 - 8: Hiện tượng dính và bám rễ của phôi.
Ngày thứ 9 - 10: phôi qua lớp biểu mô trụ, chưa nằm sâu trong lớp đệm và
bề mặt chưa được biểu mô phủ kín.
Ngày thứ 11 - 12: phôi nằm hoàn toàn trong lớp đệm nhưng lỗ chui qua vẫn
chưa được phủ kín.
Ngày thứ 13 - 14: phôi nằm hoàn toàn trong lớp đệm, được biểu mô phủ
kín. Trung sản mạc được biệt hóa thành hai loại tế bào và hình thành những gai
rau đầu tiên.


7

Hình 1.3. Sự phát triển của phôi trong quá trình di chuyển [15] [17]
1.1.4. Sự phát triển của trứng và phần phụ của trứng
Sự phát triển của trứng về phương diện thời gian được chia ra làm 2 giai
đoạn hay 2 thời kỳ
Thời kỳ sắp xếp tổ chức bắt đầu từ khi thụ tinh cho đến hết tháng thứ 2 (8
tuần lễ đầu).
Thời kỳ hoàn chỉnh tổ chức: từ tháng thứ 3 đến khiđủ tháng.
1.2. CHẨN ĐOÁN THAI NGHÉN
Khi có thai cơ thể người phụ nữ sẽ có nhiều thay đổi sinh lý. Đó là những

thay đổi về hình thức bên ngoài cũng như các cơ quan, thể dịch trong cơ thể.
Chẩn đoán có thai tương đối dễ dàng ở thời điểm 3 tháng giữa và 3 tháng cuối
của thai kỳ khi mà đã có những dấu hiệu chắc chắn của mang thai như: các cử
động của thai nhi, sờ nắn thấy các phần của thai nhi qua thành bụng của người
mẹ và đặc biệt là nghe được tim thai trên lâm sàng. Tuy nhiên để chẩn đoán thai
nghén sớm trong nhiều trường hợp trở nên khó khăn hơn khi đó việc chẩn đoán
thai nghén sớm cần dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng sau.


8

1.2.1. Các triệu chứng lâm sàng.
1.2.1.1. cơ năng.
Tắt kinh: tắt kinh là dấu hiệu có giá trị chẩn đoán đối với những phụ nữ có
còng kinh đều và khỏe mạnh vì tắt kinh cũng có thể gặp trong một số bệnh và
tình trạng tâm thần.
Nghén: là những thay đổi ở phụ nữ khi có thai, nguyên nhân do sự mất
thăng bằng về thần kinh và nội tiết. Triệu chứng khác nhau tuỳ từng người và
từng lần có thai, có thể biểu hiện:
+ Thay đổi khẩu vị ăn, uống, tăng tiết nước bọt, buồn nôn hoặc nôn vào
buổi sáng, thích ăn những thức ăn lạ (chua, cay, ngọt)
+ Thay đổi khứu giác, sợ mùi thơm, sợ khói thuốc lá, hay sợ những mùi
mà trước đây không sợ.
+ Thay đổi tính tình, dễ cắu gắt, dễ kích thích, kích động, buồn ngủ, ngủ
nhiều, có khi mất ngủ, mệt mỏi.
1.2.1.2. Triệu chứng thực thể.
Nhìn: có những vết rám nâu ở trán và 2 bên gò má (gương mặt thai nghén), ở
bụng đường trắng giữa dưới rốn nổi sẫm và rõ hơn. Vú phát triển quầng vú xẫm
mầu, có những hạt Montgomery nổi rõ, có thể thấy xuất hiện sữa non.

Hình 1.4. Hạt Montgomery ở người có thai [15].


9

Sờ nắn kết hợp thăm âm đạo:
+ Thấy cổ tử cung không thay đổi về hình dáng và kích thước, nhưng vị
trí có thể thay đổi chút ít và đặc biệt là mềm ra.
+ Thân tử cung: thân tử cung to mềm rõ rệt, dấu hiệu Noble, Hegar dương
tính là những dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán,.
+ Dấu hiệu Noble: trong 3 tháng đầu tử cung phát triển theo chiều trước sau
nhiều hơn vì vậy tử cung có hình như quả bóng, nên khi ta để ngón tay ở túi cùng
bên âm đạo thì tay ta chạm đến thân tử cung. Lúc không có thai tử cung có hình trụ
nên ngón tay đặt ở túi cùng bên âm đạo không chạm đến thân tử cung được.

Hình 1.5. Dấu hiệu Noble [18].
+ Dấu hiệu Hegar: khi có thai thân tử cung mềm rõ rệt nên eo tử cung
mềm, cổ tử cng mềm từ lỗ ngoài đến eo. Nên khi khám sẽ thấy thân tử cung
và cổ tử cung như không dính liền với nhau nữa mà là hai khối riêng biệt.
Cách làm hai ngón tay trong âm đạo đặt vào vùng eo tử cung có thể gặp hai
đầu ngón tay nắn qua thành bụng hầu như không bị eo tử cung ngăn cách.

Hình 1.6. Dấu hiệu Hegar [15].


10

- Khám mỏ vịt: niêm mạc âm đạo, cổ tử cung tím so với mầu hồng lúc
bình thường khi không có thai.
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng

1.2.2.1. Siêu âm
Siêu âm là kỹ thuật được sử dụng phổ biến hiện nay, cho phép chẩn
đoán thai sớm và chắc chắn; nhất là siêu âm với đầu dò âm đạo thường giúp
nhìn thấy túi thai sớm khi 5 tuần tuổi (1 tuần sau khi trễ kinh). Đa số các
trường hợp, siêu âm bụng có thể xác định được tình trạng có thai trong tử
cung kể từ khi thai được 6 tuần tuổi. Với siêu âm ta có thể thấy [15]:
Túi thai, từ tuần lễ thứ 5 sau khi tắt kinh.
Cấu trúc phôi từ tuần lễ thứ 6 - 7.
Tim thai từ tuần lễ thứ 7 - 8.
Hoạt động thai từ tuần lễ thứ 9.
Trước tuần lễ thứ 14, với siêu âm đo chiều dài đầu mông là phương
pháp tốt nhất để dự đoán tuổi thai (sai lệch 4 ngày).
Thai bị hỏng ở giai đoạn sớm: siêu âm phát hiện một túi thai có đường
kính trung bình dưới 2,5cm nhưng không có phôi hoặc đường kính 2cm
nhưng không có túi noãn hoàng và hình dạng túi thai bị biến dạng.

Hình 1.7. Chiều dài đầu mông ở thai 12 tuần theo kinh cuối cùng [15].


11

1.2.2.2. Các phản ứng thử thai.
Thai nghén được xác định bởi sự hiện diện của hCG trong máu hoặc
nước tiểu. Tất cả các xét nghiệm phụ thuộc vào việc phát hiện hCG (hoặc tiểu
thể) bằng một kháng thể đối với phân tử hCG hoặc tiểu thể beta. Các xét
nghiệm phát hiện hCG bao gồm: phản ứng ngưng kết, ELISA, miễn dịch sắc
ký (Immunochromatography), miễn dịch phóng xạ (radioimmu-noassay),
IRMA (immunoradiometric assay), IFMA (immunoflurometric assay).
1.2.2.3. Xét nghiệm định lượng (xét nghiệm máu).
Nói chung, kể từ ngày thứ 7 – 9 sau khi phóng noãn (tương ứng giai

đoạn phôi nang), người ta đã có thể phát hiện hCG trong máu của người mẹ.
Trong 10 tuần đầu của thai nghén, thời gian tăng gấp đôi trong huyết thanh
của người mẹ dao động từ 1.3 – 2.3 ngày. Nồng độ đặt đỉnh ở tuổi thai từ tuần
thứ 10 sau đó giảm dần và giữ nguyên cho đến khi sinh.
Phối hợp với siêu âm, các xét nghiệm định lượng hCG có thể xác định
sớm tình trạng hỏng thai và hỗ trợ chẩn đoán chửa ngoài tử cung. Nếu hàm
lượng beta hCG trên 1700 đến 2000mIU, khi siêu âm với đầu dò âm đạo sẽ
nhìn thấy túi thai trong buồng tử cung.
1.3. NGUỒN GỐC, SINH TỔNG HỢP VÀ VAI TRÒ CỦA HCG
TRONG CHẨN ĐOÁN THAI NGHÉN.
1.3.1. Nguồn gốc và sinh tổng hợp.
1.3.1.1. Nguồn gốc.
Những phân tử hCG đầu tiên được sản xuất từ những tế bào Langhan
(còn gọi là đơn bào nuôi), mà những tế bào này được hình thành từ lớp trong
của lá nuôi bao xung quanh túi phôi và sau nay được tăng cường bởi lớp hợp
bào nuôi. Khi lớp hợp bào nuôi được hình thành thì cả 2 lớp tế bào này cùng
chế tiết ra hCG.


12

1.3.1.2. Sinh tổng hợp.
Thành phần của hCG gồm 2 chuỗi là alpha (α) và betal (β). Chuỗi α của
hCG giống chuỗi α của các hormoon glycoprotein FSH, LH, TSH. Nhưng
chuỗi β của các hormoon này là khác nhau. Tuy hCG và LH khá giống nhau
nhưng tiểu đơn vị β của 2 hormoon này chỉ khác nhau ở những acid amin của
peptid cuối cùng, vì peptid của βhCG có thêm 24 acid amin cuối cùng mà LH
không có. Chính đoạn peptid tận cùng này quyết định tínhđặc hiệu của hCG
nên không gây phản ứng chéo với LH.
α

α
β
β

α
β
β

LH
hCG

FSH

TSH

Hình 1.8. Sự khác nhau của chuỗi β của các hormoon [19].
Quá trình sinh tổng hợp cả 2 chuỗi α và β hCG tách biệt nhau. Chỉ có
một gen (chromosome 6 ở vị trí q 12- q 21) mã hóa cho cả 4 chuỗi α của 4
hormoon glycoprotein, nhưng có đến 8 gen khác nhau (chromosome 19) mã
hóa cho 2 chuỗi β của hCG và LH, trong đó chỉ có 1 gen duy nhất mã hóa cho
chuỗi β của LH và 7 gen còn lại có cấu tạo tương tự với gen dùng để mã hóa
chuỗi β của LH và mã hóa cho sự tổng hợp của chuỗi β của hCG [20].
Hai chuỗi α và β được tổng hợp dưới dạng các tiền chất có trọng lượng
phân tử lớn, sau đó chúng được tách ra bởi các enzym endopeptid của các
tiểu thể. Tốc độ tổng hợp chuỗi β có vai trò quyết định sự tổng hợp toàn bộ
phân tử hCG. Trong huyết tương, nồng độ β hCG tự do thấp, trái lại, nồng độ
α hCG tự do lại rất cao. Nguyên nhân là do rau thai sản xuất một lượng α
hCG nhiều gấp 5 lần so với lượng β hCG và hCG [21].

13

Khi không kết hợp với chuỗi β, chuỗi α hCG sẽ bị biến thể ở các nhóm
glycosyl hóa N và gia tăng thành phần acid sialic. Đây là một đặc trưng khác biệt
được dùng để nhận dạng và định lượng chuỗi α hCG ở dạng tự do hay kết hợp
[21].
Chuỗi β hCG tự do có nồng độ rất cao trong giai đoạn sớm của thai
nghén. Nếu tính từ lúc noãn được thụ tinh và làm tổ thì trong những tuần đầu
của thai nghén, 50% các phản ứng miễn dịch của hCG là do chuỗi β quyết
định, giảm xuống còn 4- 10% khi thai được 4- 6 tuần. Từ tuần thứ 8 cho đến
thai đủ tháng, phản ứng miễn dịch của chuỗi βhCG trong huyết thanh chỉ còn
1% hay ít hơn [21].
1.3.2. Chuyển hóa và bài xuất của hCG.
Thời gian bán hủy của hCG là 24h, hCG được bài xuất chủ yếu qua
thận với 30% ở dạng nguyên vẹn cấu trúc của phân tử nên còn giữ nguyên đặc
tính sinh học và gẩn 70% lượng hCG ở trong nước tiểu đã bị dị hóa ở phần lõi
(β coreframent).
Một phần nhỏ hCG được đào thải qua gan.
Sự chuyển hóa và độ thanh thải của α lớn gấp 3 lần chuỗi β.
1.3.3. Tác dụng của hCG với thai nghén.
1.3.3.1. Duy trì sự tồn tại của hoàng thể [22].
Vai trò quan trọng nhất của hCG là duy trì đời sống hoàng thể đảm bảo
chức năng là bài tiết progesterone và estrogen để duy trì thai nghén lúc ban
đầu cho đến khi bánh rau có khả năng bài tiết đầy đủ các hormoon để tự duy
trì sự phát triển của thai.
1.3.3.2. Tác động lên thai nhi [22].
Những phôi có cặp nhiễm sắc thể giới tính XY, từ tuần thứ 7, hCG kích
thích các tế bào Leydig của tinh hoàn phôi để tiết ra testosterone. Testosterone

14

được bài tiết trong thời kỳ này có 2 tác dụng:


15

Giúp biệt hóa giới tính: dưới tác dụng của testosterone, các tế bào của
mầm sinh dục nam sẽ hình thành túi tinh, đường dưỡng tinh, tuyến tiền liệt,
dương vật…
Từ tháng thứ 8, testosterone có tác dụng di chuyển tinh hoàn từ ổ bụng
xuống bìu. Nếu rối loạn bài tiết testosterone trong thời kỳ này sẽ dẫn đến rối loạn
cấu trúc, chức năng của hệ thống sinh dục, sinh sản nam khi trưởng thành.
1.3.4. Diến biến của hCG trong quá trình thai nghén.
1.3.4.1. hCG ở phụ nữ và nam giới bình thường.
Ngay ở những người nam giới và nữ giới bình thường cũng có một lượng
nhỏ hCG trong huyết tương nhưng nồng độ rất thấp và người ta cho rằng sự hiện
diện của hCG này là do tuyến yên bài tiết dưới sự tắc động của GnRH [22].
Theo Brauntein, nồng độ hCG ở nam bình thường là 0.02 – 0.8 mIU/ml
(trung bình là 0.1mIU/ml). Còn ở nữ giới mà trong độ tuổi sinh sản, không có
thai thì nồng độ hCG song song với LH và đạt đỉnh ở giữa vòng kinh là
65pg/ml [19].
1.3.4.2. hCG trong thai nghén bình thường.
Nồng độ β hCG trong huyết thanh của phụ nữ có thai nghén bình thường
được định lượng theo phương pháp MEIA bằng máy AxSYM với sinh phẩm
của ABBOTT.
Nói chung, kể từ ngày thứ 7 – 9 sau khi phóng noãn (tương ứng giai
đoạn phôi nang), người ta đã có thể phát hiện hCG trong máu của người mẹ.
Trong 10 tuần đầu của thai nghén, thời gian tăng gấp đôi trong huyết thanh
của người mẹ dao động từ 1.3 – 2.3 ngày. Nồng độ đặt đỉnh ở tuổi thai từ tuần

thứ 10 sau đó giảm dần và giữ nguyên cho đến khi sinh.


16

Bảng 1.1. Nồng độ hCG trong thai nghén bình thường [19].
Nồng độ β hCG huyết thanh

Tuổi thai tính từ kỳ kinh cuối cùng

(mUI/ml)
9 đến 130
75 đến 2.600
850 đến 20.800
4.000 đến 100.000
50.000 đến 100.000

Tuần 3 đến tuần thứ 4
Tuần 4 đến tuần thứ 5
Tuần 5 đến tuần thứ 6
Tuần 6 đến tuần thứ 7
Tuần 8 đến tuần thứ 10

1.3.5. Thời gian tăng gấp đôi trong thai nghén bình thường.
Thai phát triển bình thường sau 48 giờ nồng độ β hCG tăng từ 1,4 đến
2 lần so với nồng độ lúc ban đầu nghĩa là ≥ 66%.
Pittaway [23] đã phát hiện được hCG trong máu mẹ sau khi phóng noãn
từ 7 đến 10 ngày. Trong nuôi cấy tế bào, các tác giả nhận thấy rằng sự sản
xuất ra hCG liên quan trực tiếp với số lượng tế bào và logarit của số lượng tế
bào nuôi trong pha tăng trưởng và tiềm năng sản xuất ra hCG có thể tăng đến

300% trong thời gian từ 2 đến 4 ngày.
Pittaway đã đưa ra một công thức tính thời gian tăng gấp đôi (TGTGĐ)
của hCG như sau:
Log2 hCG x khoảng cách thời gian giữa các ngày
TGTGĐ =
Log2

hCG 1

hCG 2
HCG1: lượng hCG xét nghiệm lần 1
HCG 2: lượng hCG xét nghiệm lần 2
Kadar đã đưa ra một công thức tính đơn giản hơn:
TGTGĐ =

Nồng độ hCG ở 48 giờ- Nồng độ hCG lúc ban đầu
Nồng độ hCG lúc ban đầu

x 100


17

Trong thai nghén bình thường, thời gian tăng gấp đôi của hCG từ 3648h. Tỷ lệ tăng ít nhất là 66%. Nếu tăng quá cao hoặc quá thấp hoặc không
tăng là biểu hiện một thai nghén không bình thường.
Pittaway [23] khẳng định rằng: qui luật tăng gấp hai chỉ đúng khi thai
được 6 tuần tuổi. Khi tuổi thai trên 6 tuần và nồng độ hCG lớn hơn 6.000 –
10.000 mUI/ml thì hCG tăng chậm hơn và không ổn định.
1.3.6. Các phương pháp phát hiện và định lượng hCG.
1.3.6.1. Các phương pháp sinh học.

Trong những năm 1927 - 1967 các phản ứng sinh học (sinh vật) được
xem như là một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán thai nghén sớm. Tuy nhiên, với
sự ra đời của hàng loạt các phản ứng miễn dịch, các phản ứng sinh học ngày
càng mất đi vai trò của mình.
Nguyên tắc của phản ứng: trên các động vật có xương sống, với một
nồng độ thích hợp hCG sẽ tác động đến bộ phận sinh dục đực hay cái. Dựa
vào sự xuất hiện và mức độ của các biểu hiện trên để tính ra nồng độ theo đơn
vị quy ước.
Ưu điểm: Rẻ tiền, độ nhạy khoảng từ 85-95%, không cần các trang thiết
bị đắt tiền.
Nhược điểm: Kết quả phụ thuộc vào tình trạng sức khoẻ và sinh lý của các
con động vật thí nghiệm, tốn kém thời gian và khó làm hàng loạt mẫu xét nghiệm.
1.3.6.2. Các phương pháp miễn dịch.
Với sự tiến bộ của các kỹ thuật công nghệ sinh học, các phương pháp
miễn dịch ngày càng hiện đại có thể giúp ta phát hiện, định lượng hCG và các
chuỗi α và β của nó ở một hàm lượng rất thấp với độ nhạy và độ đặc hiệu cao.
Do vậy, các phương pháp miễn dịch gần như đã thay thế vai trò của các phản
ứng sinh học ở hầu hết các nước trên thế giới.
Nguyên tắc chung của phương pháp miễn dịch là dựa vào sự ngưng kết
giữa kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên (hormoon) để phát hiện sự có mặt


18

của kháng nguyên cần tìm trong máu hoặc trong nước tiểu.
Phương pháp miễn dịch có 2 loại:
Miễn dịch phóng xạ cạnh tranh (RIA).
Phương pháp “bánh kẹp thịt” (IRMA, ELISA, FIA)
1.3.7. Một số ứng dụng của hCG trong quản lý thai nghén.
1.3.7.1. Phát hiện có thai.

Xét nghiệm thường có giá trị sau chậm kinh 1 tuần. Nồng độ hCG huyết
thanh theo tuổi thai được trình bày ở Bảng 1.3.5.
Nồng độ hCG sẽ tăng lên trong trường hợp thai đôi hoặc chửa nhiều thai.
Trong giai đoạn đầu của thai nghén nồng độ hCG của thai trai và gái là như nhau,
khi thai nhi đã phát triển thì của thai gai cao hơn thai trai một chút, tuy nhiên điều
này không có ý nghĩa để phân biệt giới tính trong chẩn đoán trước sinh.
Trong thai nghén phát triển bình thường thời gian tăng gấp đôi của hCG
từ 1.6 – 2 ngày, nghĩa là không quá 36 – 48 giờ.
Hiện nay người ta khuyến cáo nên làm siêu âm kết hợp với định lượng
βhCG để giúp chẩn đoán thai nghén được chính xác hơn.
1.3.7.2. Chẩn đoán và theo dõi thai trứng.
Trong những trường hợp chửa trứng toàn phần, nồng độ hCG luôn cao
hơn 100.000 mIU/ml huyết thanh, có khi tới hang triệu đơn vị quốc tế.
Sau nạo thai trứng, 65% trường hợp có nồng độ hCG trở về bình thường
sau 9 tuần. khoảng 30% vẫn còn phát hiện thấy hCG sau 12 tuần.
Dựa vào nồng độ hCG người ta có thể xác định được biến chứng của
chửa trứng thành ung thư nguyên bào nuôi khi:
Sau nạo 4 tuần mà nồng độ hCG huyết thanh vẫn ≥ 20.000 mIU/ml.
Sau nạo 8 tuần mà nồng độ hCG huyết thanh vẫn ≥ 500 mIU/ml.
Hai lần xét nghiệm cách nhau 1 tuần, mà kết quả lần sau cao hơn lần
trước một cách có ý nghĩa.


19

Khi 3 lần xét nghiệm liên tiếp cách nhau 1 tuần, nồng độ hCG không
thay đổi.
1.3.7.3. Chẩn đoán thai kém phát triển.
Trong thực tế rất khó phân biệt một thai kém phát triển với 1 chửa ngoài
tử cung bởi vì chửa ngoài tử cung thai làm tổ ở một vị trí không thuận lợi để

phát triển, do vậy nồng độ hCG tiết ra cũng không theo quy luật của thai
nghén bình thường. Trong trường hợp này cần kết hợp với siêu âm để chẩn
đoán phân biệt
Theo Pittaway [23]:
Nếu nồng độ hCG trên 300 mIU/ml ở ngày thứ 16 đến 18 sau khi thụ
tinh thì có tới 80% cơ hội thai có thể sống được.
Nếu nồng độ hCG dưới 300 mIU/ml ở ngày thứ 16 đến ngày thứ 18 sau
khi thụ tinh thì cơ hội thai có thể sống được chỉ còn 22%.
1.3.7.4. Chẩn đoán sót rau sau nạo thai.
Khi sảy thai hoàn toàn hCG sẽ nhanh chóng đòa thải khỏi tuần hoàn người
mẹ, vì vậy sau 48 giờ nồng độ hCG chỉ còn dưới 50% so với lúc ban đầu.
Pittaway cho rằng nếu toàn bộ tế bào nuôi đã bị lấy khỏi buồng tử cung thì
sau 48 – 72 giờ, nồng độ hCG chỉ còn lại 20% so vơi nồng độ lúc ban đầu [23].
Nếu còn sót rau thai, những tế bào nuôi tiếp tục phát triển nên vẫn chế
tiết hCG, nhưng vì lượng ít nên hCG không tăng hoặc tăng rất chậm hoặc có
giảm nhưng cũng giảm rất chậm.
Trong thực tế cũng rất khó phân biệt giữa sót rau với chửa ngoài tử cung
trong trường hợp như vậy siêu âm tiểu khung sẽ gợi ý cho việc chẩn đoán
chính xác hơn.


20

1.3.7.5. Chẩn đoán chửa ngoài tử cung.
Bình thường sau thụ tinh từ 7-9 ngày, hCG đã được chế tiết với hàm
lượng nhỏ vì vậy khó phát hiện. Xét nghiệm thường chỉ có giá trị sau chậm
kinh một tuần, khi phôi thai đã làm tổ chắc chắn trong buồng tử cung [24]
[25] [26].
Pittaway [23] cho rằng nếu toàn bộ tế bào nuôi được lấy ra khỏi buồng tử
cung thì sau 48 –72 giờ, nồng độ hCG chỉ còn lại 20% so với nồng độ ban đầu.

Kadar và Braustein [27] [28] nhận thấy: 3/4 các trường hợp CNTC có
nồng độ hCG dưới ngưỡng bình thường so với tuổi thai. Nhiều nghiên cứu
khác cũng khẳng định CNTC có nồng độ hCG thấp là do trứng không làm tổ
trong buồng tử cung nên hCG được chế tiết ít [28], [29] [30].
Kadar và cộng sự [31] là những người đầu tiên đã định lượng hàng loạt β
hCG kết hợp với siêu âm đầu dò đường bụng như là một phương pháp chẩn
đoán sàng lọc CNTC và đã đưa ra một ngưỡng phân biệt giữa thai nghén bình
thường với thai nghén bất thường và kết luận rằng: khi nồng độ β hCG trong
huyết thanh ≥ 6.000 mUI/ml thì phải thấy túi thai trong buồng tử cung bằng
siêu âm đầu dò đường bụng. Nếu ≥ 6.000mUI/ml và siêu âm đầu dò đường
bụng mà không thấy túi thai trong tử cung thì phải nghĩ ngay đến CNTC.
Murray và cộng sự [32] kết hợp siêu âm đầu dò âm đạo và định lượng β
hCG huyết thanh đã đưa ra một ngưỡng phân biệt mới: ở nồng độ β hCG
huyết thanh là 1.800 mUI/ml thì phải thấy túi thai trong buồng tử cung. Nếu
sau 48 giờ, nồng độ β hCG huyết thanh tăng dưới 66%, hoặc không tăng hay
tăng ít hoặc giảm ít và siêu âm đường âm đạo không thấy túi thai trong buồng
tử cung thì phải nghĩ tới CNTC.
Kadar, Pittaway, Stovall và các tác giả khác [23] [31] [33] cũng nhận
thấy trong CNTC nồng độ β hCG huyết thanh:
Tăng hoặc giảm ít hoặc ở dạng bình nguyên.
Thời gian tăng gấp đôi kéo dài ≥ 7 ngày.
Thời gian bán huỷ kéo dài > 7 ngày.


21

13% CNTC có nồng độ β hCG huyết thanh biểu hiện giống như thai
trong tử cung.
15% thai trong tử cung nhưng lại có nồng độ β hCG huyết thanh biểu
hiện như một trường hợp CNTC.

Nồng độ β hCG và vị trí CNTC hoàn toàn không liên quan đến nhau.
Năm 1990, Cacciarore và cộng sự [34] [35] đã dựa trên kết quả định
lượng β hCG huyết thanh và siêu âm đầu dò âm đạo đưa ra tiêu chuẩn để chẩn
đoán CNTC:
Nồng độ β hCG huyết thanh < 1.000mIU/ml.
Buồng tử cung rỗng.
Khối ở phần phụ.
Trong CNTC, nồng độ β hCG huyết thanh thấp hơn nhiều so với tuổi
thai. Dựa vào tiêu chuẩn này sẽ giúp ích cho phân biệt giữa CNTC hoặc sẩy
thai không hoàn toàn với một thai nghén bình thường, hoặc theo dõi CNTC
tồn tại sau phẫu thuật bảo tồn VTC [36].
Ngoài ra, một số tác giả cũng đo lường được tỷ lệ β hCG huyết thanh/ β
hCG túi cùng Douglas để chẩn đoán sớm CNTC. Khi tỷ lệ này >1 bệnh nhân
có thai trong tử cung, khi <1 bệnh nhân bị CNTC với độ nhạy 95,4%, độ đặc
hiệu 95,2% [37].
1.4. ỨNG DỤNG CỦA SIÊU ÂM TRONG CHẨN ĐOÁN THAI
NGHÉN.
1.4.1. Ứng dụng siêu âm trong chẩn đoán thai bình thường đến hết 12
tuần đầu.
Nhiều tác giả nghiên cứu dùng siêu âm để phát hiện các thành phần của
thai theo thời gian, tính từ ngày kinh cuối cùng và đưa ra bộ ba để chẩn đoán
có thai sớm trong tử cung bao gồm: túi thai, túi noãn hoàng và phôi thai. Thai
được 5 tuần (tính theo ngày kinh cuối cùng) có túi thai đường kính từ 3- 5mm.
Hình ảnh chiếc nhẫn hai vòng trong tử cung (nghĩa là có túi thai trong tử
cung) là tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán loại trừ CNTC [38] [39] [40].


22

1.4.2. Ứng dụng siêu âm trong chẩn đoán chửa ngoài tử cung.

Siêu âm đơn thuần không có giá trị chẩn đoán CNTC, nhưng siêu âm là
xét nghiệm ban đầu cho những phụ nữ có thai trong ba tháng đầu bị đau bụng
và ra máu, tiếp theo là định lượng βhCG và progesteron khi mà chẩn đoán
còn nghi ngờ.
Những hình ảnh siêu âm về CNTC bao gồm:
1.4.2.1. Hình ảnh tử cung.
Kích thước tử cung có thể to hơn bình thường
Không có túi ối trong buồng tử cung
Niêm mạc tử cung phát triển do tác dụng nội tiết đã tạo nên một vệt dài âm
vang dày đặc giữa lớp cơ tử cung, có thể có dịch trong buồng tử cung do máu
đọng, bờ dày giống túi ối nhưng không thấy hình ảnh chiếc nhẫn hai vòng và
được gọi túi ối giả. Créquat [41] cũng nhấn mạnh nhận xét này nhưng độ đặc
hiệu không cao ở tuổi thai quá sớm.
1.4.2.2. Hình ảnh vòi tử cung.
Ở giai đoạn đầu của thai kỳ, VTC còn nguyên vẹn nhưng túi thai đã
phát triển, lớp tế bào nuôi quanh túi thai đã hình thành các gai rau ăn vào lớp
cơ VTC tạo nên một khối kích thước 1-3cm, có âm vang dày, đều viền quanh
một vùng thưa âm vang của túi phôi tạo nên một hình ảnh như một cái nhẫn
một vòng. Nếu trong lòng “cái nhẫn” đó có túi noãn hoàng hoặc là âm vang
thai thì tính đặc hiệu rất cao. Người ta mô tả về hình ảnh giống “cái nhẫn”
như sau [20] [40]:
Phía trong cùng là túi ối nên có âm vang thưa.
Tiếp theo là lớp tế bào nuôi dày đặc bao quanh túi phôi đã tạo nên một
vòng âm vang dày đặc hiển thị rõ trên màn hình siêu âm.
Ngoài cùng là lớp cơ tử cung có mật độ âm vang thưa hơn.
Âm vang thai và hoạt động của tim thai có thể thấy được nhưng thường là
muộn và chỉ gặp khi mà khối thai làm tổ ở bóng, loa VTC hoặc ở ổ bụng vì ở đó
trứng làm tổ có phần thuận lợi hơn nên phôi có thể phát triển to hơn nhưng nguy
cơ vỡ VTC rất cao.

23

1.4.3. Mối liên quan giữa siêu âm và βhCG.
Năm 1976, Marshall và cộng sự là người đầu tiên theo dõi liên quan
giữa tuổi thai và nồng độ hCG. Năm 1977, Milwidsky và cộng sự lần đầu tiên
đã nhận thấy rằng sử dụng βhCG tốt hơn là sử dụng hCG toàn phần trong
chẩn đoán CNTC. Trong 6 tuần đầu tính từ ngày kinh cuối cùng, nồng độ
βhCG tăng nhanh, thời gian tăng gấp đôi giữ nguyên cho tới khi đạt tới 6.0006.500 mIU/ml. Khi nồng độ đạt trên 6.500 mIU/ml, βhCG tăng chậm hơn và
không theo quy luật này nữa [27] [31].
1.4.4. Ngưỡng phân biệt túi thai trong buồng tử cung và βhCG.
Kadar và cộng sự [42] là người đầu tiên nhận thấy rằng thời gian tăng
gấp đôi của hCG trong thai nghén bình thường là 48 giờ và nồng độ tăng thấp
nhất là ≥66% so với nồng độ lúc ban đầu. Kadar đã đưa ra một ranh giới để
phân biệt: khi nồng độ βhCG trong huyết thanh từ 6.000-6.500 mIU/ml, siêu
âm đường bụng bắt buộc thấy túi ối trong buồng tử cung, nếu không thấy phải
nghĩ đến CNTC.
Tuy nhiên, với sự tiến bộ trong kỹ thuật siêu âm, các tác giả chỉ thực
hiện sàng lọc ở người có thai và đã đưa ra một ngưỡng phân biệt ở nồng độ
βhCG huyết thanh từ 6.000-6.500 mIU/ml với siêu âm đường bụng và từ
1.000-2.000 mIU/ml với siêu âm đường âm đạo nhìn thấy túi ối trong buồng
tử cung (có túi noãn hoàng). Nếu trên ngưỡng này mà không thấy túi thai
trong tử cung thì có thể là CNTC hoặc thai kém phát triển hoặc sẩy thai.
Nhiều tác giả cũng thống nhất với nhận định này [32] [43].
Năm 1983, Batzer và cộng sự siêu âm đường âm đạo đã thấy túi thai có
đường kính 6 mm sau khi chậm kinh 20 ngày và có nồng độ βhCG huyết thanh
là 570 mIU/ml. Kurt T. và cộng sự [44] thấy túi thai có đường kính 4 mm có
nồng độ βhCG huyết thanh là 357 mIU/ml, còn Bernacheck G [29] thấy đường
kính túi thai 2 mm khi nồng độ βhCG huyết thanh là 141 mIU/ml.

24

Zee Blumenfeld [40] siêu âm đường âm đạo đã xác định có túi thai
trong buồng tử cung khi nồng độ õ hCG huyết thanh từ 400 đến 800 mIU/ml,
Grudzinskas J.G. [43] cũng nhắc đến ngưỡng hCG phát hiện thấy túi thai từ
500 đến 1.000 mIU/ml. Stovall và Ling [33] thấy phần lớn thai trong tử cung đều
có thể nhìn thấy khi nồng độ hCG từ 700 đến 1.000 mIU/ml.
Năm 1989 Bree và năm 1990 Cacciarore đã đưa ra ngưỡng hCG là
1.000 mIU/ml (IRP) phát hiện thấy túi thai trong tử cung [34] [35] [45].
Job - Spira [46] nghiên cứu 849 ca CNTC thấy những trường hợp
CNTC chưa vỡ có nồng độ βhCG < 1.000 chiếm 60,8%. Cacciarore [35] siêu
âm nhìn thấy túi thai trong buồng tử cung ở nồng độ từ 467- 935 mIU/ml và
trung bình là 730 mIU/ml.
Michael A. Kohn và cộng sự [47] thấy rằng trong quý đầu của thai
nghén, phụ nữ bị đau bụng hoặc ra máu âm đạo và nồng độ βhCG <
1.500mIU/ml thì có nguy cơ cao bị CNTC.
1.5. CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI THAI LÀM TỔ CHƯA RÕ VỊ TRÍ.
1.5.1. Định nghĩa.
Thai làm tổ không rõ vị trí được định nghĩa là tình trạng có kết quả thử
thai (Quickstick) dương tính nhưng không thấy túi thai bên trong hoặc bên
ngoài tử cung bằng siêu âm đường âm đạo và cũng không có dấu hiệu sẩy thai
còn sót lại [2] [3].
1.5.2. Diễn biến lâm sàng.
Một số nghiên cứu về mang thai không rõ vị trí cho thấy tỷ lệ thường
gặp là từ 8,9 đến 9,7% [4] [5] [6] [7].
Theo Banerjee và cộng sự (2001), có khoảng 10% phụ nữ mang thai
không rõ vị trí [10].
Diễn biến lâm sàng những trường hợp mang thai không rõ vị trí sẽ có 4
trường hợp có thể xảy ra [2] [4] [10] : chỉ có thai về mặt sinh hóa, thai trong

tử cung, thai ngoài tử cung hoặc hoặc thai thoái triển không hoàn toàn.


25

Theo G.Condous và các cộng sự (2004) [4] nghiên cứu trên 189 trường
hợp thai làm tổ không rõ vị trí có: 102 trường hợp (54%) là có thai về mặt
sinh hóa, 63 trường hợp (33.3%) là thai trong tử cung, 20 trường hợp (10.6%)
là chửa ngoài tử cung, và 4 trường hợp (2.1%) là thai tự tiêu không hoàn toàn.
Theo nghiên cứu này có 66 (33.7%) không có ra huyết âm đạo, 68 (34.7%) có
ra huyết âm đạo không lẫn máu cục, 62 (31.6%) có ra huyết âm đạo lẫn máu
cục. 136 (69.4%) có đau bụng dưới và 60 (30.6%) không đau bụng.
Vị trí túi thai trong trường hợp có thai về mặt sinh hóa vẫn còn chưa
được biết và nó được khẳng định khi trong suốt quá trình theo dõi siêu âm đầu
dò âm đạo không phát hiện thấy hình ảnh túi thai, trong khi nồng độ hCG trong
huyết thanh giảm dần, và đạt giá trị chẩn đoán (< 5 mIU/ml) [2] [4] [10].
Khoảng 1/3 số TLTKRVT là thai trong buồng tử cung nhưng ở giải
đoạn quá sớm để phát hiện được trên siêu âm trong lần khám thai đầu tiên [2].
Một thai trong tử cung được khẳng định khi quá trình theo dõi bằng siêu âm
thấy túi thai trong buồng tử cung đúng vị trí [4] và theo G.Condous và các
cộng sự (2002) [48] nếu βhCG sau 48 giờ tăng >66% thì sẽ chẩn đoán là thai
trong buồng tử cung và được khẳng định lại bằng siêu âm sau 2 tuần. Siêu âm
là kỹ thuật được sử dụng phổ biến hiện nay, cho phép chẩn đoán thai sớm và
chắc chắn nhất là siêu âm với đầu dò âm đạo thường giúp nhìn thấy túi thai
sớm khi 5 tuần tuổi (1 tuần sau khi trễ kinh) [18].
Cho đến gần đây, một nhóm nhỏ của TLTKRVT mà thuộc nhóm thai
thoái triển không hoàn toàn vẫn chưa được công nhận. Chúng được định
nghĩa là những TLTKRVT mà có nồng độ HCG trong huyết thanh không
giảm, không có bằng chứng về bệnh nguyên bào nuôi, và vị trí của thai kỳ
không thể xác định được bằng siêu âm hoặc nội soi [49]. Nhìn chung, nồng độ

HCG huyết thanh thấp (<500 mIU /ml) và ổn định. Nhưng nó có đáp ứng tốt
khi dùng methotrexate 50 mg / m2 thì hCG sẽ giảm dần và âm tính [49].