Khảo sát nồng độ carcino embryonic antigen (CEA) và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại bệnh viện hữu nghị

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


ĐÀO VĂN LƢU
KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CARCINO EMBRYONIC
ANTIGEN (CEA) VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC
TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ


LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC



HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐÀO VĂN LƢU

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CARCINO EMBRYONIC
ANTIGEN (CEA) VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC
TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH DƯỢC
MÃ SỐ: 60720408

Người hướng dẫn khoa học: TS. Đỗ Hồng Quảng
TS. Bùi Thị Thanh Hà

HÀ NỘI 2014
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, Trường
Đại học Dược Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn TS. Đỗ Hồng
Quảng –giảng viên bộ môn Hóa Sinh trường Đại học Dược Hà Nội và TS. Bùi Thị
Thanh Hà – Phó Giám đốc, Trưởng Khoa Nội A Bệnh viện Hữu Nghị là những người
Thầy, người Cô đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu
và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới các thầy cô, các cán bộ bộ môn Hóa Sinh –
trường Đại học Dược Hà Nội, các cán bộ phòng kế hoạch tổng hợp, phòng Đào tạo,
Ban giám đốc Bệnh viện Hữu Nghị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và làm luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Thị Phương Ngọc và các cô các chú, các anh chị
đang công tác tại Khoa Hóa sinh – Bệnh viện Hữu Nghị những người luôn tận tình giải
đáp những thắc mắc trong công việc
ậ
Tôi luôn biết ơn tới sự giúp đỡ của BS. Đào Văn Ninh - Khoa Nội A bệnh viện
Hữu Nghị, người thầy người anh trai đã luôn theo sát, bảo ban, dạy dỗ và giúp đỡ tôi
từ tuổi thơ cho đến lúc trưởng thành, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống
cũng như trong việc hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm chân thành, sự giúp đỡ nhiệt tình, tạo
điều kiện tốt nhất của những người thân trong gia đình, những đồng nghiệp bạn bè –
những người đã luôn bên cạnh, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 30 tháng 8 năm 2014
Đào Văn Lưu

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Dịch tễ học ung thƣ đại trực tràng 3
1.1.1. Trên thế giới 3
1.1.2. Tại Việt Nam 3
1.2. Sinh bệnh học UTĐTT và phòng ngừa 3
1.2.1. Cơ sở phân tử của UTĐTT 3
1.2.1.1 Sự mất ổn định của bộ gen 4
1.2.1.2. Sự bất hoạt do đột biến của các gen ức chế khối u 5
1.2.1.3 Sự hoạt hóa các con đường sinh ung thư 7
1.2.1.4. Các con đường của yếu tố tăng trưởng 7
1.2.1.5. Các con đường của tế bào gốc 9
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ 9
1.2.3. Phòng bệnh 12
1.3. Đặc điểm bệnh học của ung thƣ đại trực tràng 13
1.3.1. Lâm sàng 13
1.3.1.1. Triệu chứng cơ năng 13
1.3.1.2. Triệu chứng thực thể 13
1.3.2. Cận lâm sàng 13
1.3.3. Phân chia giai đoạn 14
1.3.3.1.Phân chia giai đoạn theo Dukes (1932), cải tiến bởi Dukes và Bussey (1958)
14
1.3.3.2. Phân chia giai đoạn theo Asler và Coller (1954) 14
1.3.3.3.Phân loại TNM của AJCC (2010) 14
1.4. Điều trị 16
1.4.1. Phẫu thuật 16

1.4.1.1 Phẫu thuật ung thư đại tràng 16
1.4.1.2 Phẫu thuật ung thư trực tràng 17
1.4.2. Xạ trị……………………………………………………………………………17
1.4.3. Hoá chất………………… …………………… ……………………………18
1.5. Chất chỉ điểm khối u 18
1.5.1. Khái niệm về các chất chỉ điểm khối u 18
1.5.2. Ứng dụng lâm sàng của các chất chỉ điểm khối u 19
1.5.2.1. Sàng lọc 19
1.5.2.2. Chẩn đoán 19
1.5.2.3. Tiên lượng 19
1.5.2.4. Đánh giá kết quả điều trị 20
1.5.2.5. Phát hiện tái phát 20
1.5.3. Các tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm khối u lí tưởng 21
1.5.4. Phân loại các chất chỉ điểm khối u 21
1.5.5. Kháng nguyên ung thư bào thai CEA 21
1.5.5.1. Bản chất hóa học và nguồn gốc 21
1.5.5.2. Vai trò của CEA 22
1.5.5.3. Phương pháp định lượng CEA 23
1.6. Các công trình nghiên cứu trong ngoài nƣớc về CEA 23
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1. Đối tƣợng, thời gian, địa điểm 26
2.1.1. Nhóm bệnh ung thư đại trực tràng 26
2.1.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 26
2.1.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 26
2.1.2. Nhóm chứng 26
2.1.3. Thời gian nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu 27
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 27
2.2.1. Phương pháp chọn mẫu 27
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.3. Phương pháp định lượng CEA 27

2.2.3.1. Nguyên tắc của quy trình 29
2.2.3.2 Quy trình xét nghiệm 30
2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả 31
2.2.4.1. Chỉ tiêu nghiên cứu 31
2.2.4.2. Chỉ tiêu đánh giá 32
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 33
2.3. Đạo đức nghiên cứu 35
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36
3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu 36
3.1.1. Đặc điểm về tuổi 36
3.1.2. Đặc điểm về giới 37
3.1.3. Phân loại Dukes 38
3.1.4. Tiền sử bản thân và gia đình 38
3.2. Khảo sát nồng độ CEA trong huyết tƣơng ở bệnh nhân UTĐTT 39
3.2.1. Nồng độ CEA huyết thanh của các nhóm nghiên cứu 39
3.2.2. Nồng độ CEA huyết tương theo giới của bệnh nhân UTĐTT 40
3.2.2.1. Nhóm bệnh nhân UTĐT 40
3.2.2.1. Nhóm bệnh nhân UTTT 40
3.2.3. Nồng độ CEA huyết tương theo tuổi của bệnh nhân UTĐTT 40
3.2.3.1. Nhóm bệnh nhân UTĐT 41
3.2.3.1. Nhóm bệnh nhân UTTT 41
3.2.4. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA 42
3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ CEA và đáp ứng điều trị. 42
3.2.5.1. Nồng độ CEA huyết thanh trước và sau phẫu thuật trên bệnh nhân UTĐTT
42
3.2.5.2. Nồng độ CEA trên bệnh nhân di căn sau điều trị 44
3.5.2.3. Nồng độ CEA với phương pháp phẫu thuật 44
3.3. Liên quan giữa nồng độ CEA huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu
bệnh và chỉ số hóa sinh khác 45
3.3.1. Liên quan giữa nồng độ CEA với phân loại Dukes trước và sau điều trị phẫu

thuật 45
3.3.2. Liên quan giữa nồng độ CEA với kích thước u, tính chất di động khối u, di căn
trước điều trị 46
3.3.3. Mối tương quan giữa CEA với CA19-9 47
3.3.3.1. Tương quan giữa CEA với CA19-9 nhóm bệnh nhân UTĐT 48
3.3.3.2. Tương quan giữa CEA với CA19-9 nhóm bệnh nhân UTTT 48
3.3.4. Tƣơng quan giữa CEA với các chỉ số hóa sinh khác 49
3.3.4.1. Mối tương quan giữa CEA với Enzym AST, ALT 49
3.3.4.2. Mối tương quan giữa CEA với Ure, Creatinin 51
3.4. Xác định điểm cắt của CEA để phân biệt các nhóm bệnh 52
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 54
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 54
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 54
4.1.2. Tiền sử bản thân và gia đình 55
4.1.3. Phân loại Dukes trước điều trị 56
4.2. Khảo sát nồng độ CEA trong huyết thanh ở bệnh nhân UTĐTT 57
4.2.1 Nồng độ CEA giữa các nhóm nghiên cứu UTĐT và UTTT 57
4.2.2. Nồng độ CEA theo tuổi và giới 58
4.2.3. Nồng độ CEA theo phân loại Dukes 59
4.2.4. Nồng độ CEA huyết thanh trước và sau phẫu thuật 60
4.2.5. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA 62
4.3. Mối tƣơng quan giữa CEA với một sô đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các
chỉ số hóa sinh khác 62
4.3.1. Liên quan giữa nồng độ CEA huyết thanh với đặc điểm lâm sàng và giải phẫu
bệnh 63
4.3.2. Liên quan CEA huyết thanh với CA19-9 và các chỉ số hóa sinh khác 64

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
15-PGDH
15- prostaglandin dehydrogenase
APC
Adenomatous polyposis coli
ASR
Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
BRAF
B-Raf proto-oncogene, serine/threonin kinase
CEA
Kháng nguyên ung thư bào thai (Carcino embryonic antigen)
COX-2
Cyclooxygenase – 2
EGFR
Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal
growth factor receptor)
FAP
Bệnh đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polypois)
KRAS
Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog
PI3K
Phosphatidylinositol 3-kinase
ROC
Receiver Operating Characteristis
TGF-β
Transforming Growth Factor – Beta
TM
Chất chỉ điểm khối u (Tumor marker)
TP53
Tumor protein p53

UTĐT
Ung thư đại tràng
UTĐTT
Ung thư đại trực tràng
UTTT
Ung thư trực tràng
VEGF
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth
factor)


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
Bảng
Tên bảng
Trang
1
Bảng1.1
Phân loại giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2002
15
2
Bảng 2.1
Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn của WHO
33
3
Bảng 2.2
Bảng giới hạn bình thường của một số chỉ số hóa sinh
33
4
Bảng 2.3

Đánh giá xét nghiệm chẩn đoán
34
5
Bảng 3.1
Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu
37
6
Bảng 3.2
Phân bố bệnh nhân UTĐTT theo phân loại Dukes
38
7
Bảng 3.3
Phân bố đối tượng theo tiền sử gia đình
38
8
Bảng 3.4
Phân bố đối tượng theo tiền sử bản thân
39
9
Bảng 3.5
Nồng độ CEA ở các nhóm bệnh và nhóm chứng
39
10
Bảng 3.6
Nồng độ CEA theo giới trên bệnh nhân UTĐT
40
11
Bảng 3.7
Nồng độ CEA theo giới trên bệnh nhân UTTT
40

12
Bảng 3.8
Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA trước điều
trị
42
13
Bảng 3.9
Nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật nhóm UTĐT
43
14
Bảng 3.10
Nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật nhóm UTTT
43
15
Bảng 3.11
Nồng độ CEA với tình trạng di căn sau điều trị phẫu
thuật
44
16
Bảng 3.12
Nồng độ CEA với phương pháp phẫu thuật
45
17
Bảng 3.13
Nồng độ CEA trước và sau điều trị theo phân loại Dukes
45
18
Bảng 3.14
Nồng độ CEA với kích thước u, tính chất di động khối u
và di căn trước điều trị

47

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

STT
Hình
Tên hình
Trang
1
Hình 1.1
Sơ đồ con đường tín hiệu EGFR
8
2
Hình 1.2
Cấu trúc hoá học của CEA
21
3
Hình 2.1
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
28
4
Hình 2.2
Nguyên tắc định lượng CEA
30
5
Hình 3.1
Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu
36
6
Hình 3.2

Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới
37
7
Hình 3.3
Nồng độ CEA theo phân bố tuổi trên bệnh nhân
UTĐT
41
8
Hình 3.4
Nồng độ CEA theo phân bố tuổi trên bệnh nhân
UTTT
41
9
Hình 3.5
Tương quan giữa CEA với CA19-9 nhóm UTĐT
48
10
Hình 3.6
Tương quan giữa CEA với CA19-9 nhóm UTTT
49
11
Hình 3.7
Mối tương quan giữa CEA và Enzym AST
nhóm Dukes C,D
50
12
Hình 3.8
Mối tương quan giữa CEA và Enzym ALT
nhóm Dukes C,D
50

13
Hình 3.9
Mối tương quan giữa CEA và Ure nhóm Dukes
C,D
51
14
Hình 3.10
Mối tương quan giữa CEA và Creatinin nhóm
Dukes C,D
52
15
Hình 3.11
So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm
CEA của nhóm UTĐT và nhóm UTTT
53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trong năm 2012, có 1,4 triệu người được chẩn đoán
ung thư đại trực tràng (UTĐTT) trên toàn cầu, chiếm 9,7% tổng số các loại ung thư và
là loại ung thư phổ biến thứ ba trên thế giới sau ung thư phổi (1,8 triệu người mắc
tương ứng 13%) và ung thư vú (1,7 triệu người mắc tương ứng 11,9%) [83]. Hàng năm
có khoảng 572.000 ca mới mắc và gần một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này, đặc
biệt tỷ lệ mắc bệnh đang ngày càng gia tăng [44].
Tại Việt Nam, UTĐTT đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư tiêu hoá sau
ung thư gan và ung thư dạ dày. Ước tính tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của (ASR) UTĐTT
giai đoạn 2001-2004 ở Hà Nội là 7,5/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh là

9,0/100.000 và tỷ lệ này đang ngày càng tăng lên [12].
Tuy nhiên bệnh nhân ung thư có thể được chữa khỏi hoàn toàn nếu được phát hiện
sớm, sống thêm 5-10 năm nữa hay dài hơn nếu điều trị tốt và theo dõi tái phát kịp thời. Thời
gian sống thêm này có thể dài hơn thời gian sống thêm của bệnh nhân bị các bệnh mãn tính
khác như suy thận, suy tim…[15].
Để điều trị UTĐTT, người ta phải dựa vào các yếu tố tiên lượng. Bên cạnh các
yếu tố kinh điển như kích thước u, giai đoạn bệnh, loại mô học, ngày nay các nhà khoa
học còn nghiên cứu ở mức độ bệnh học phân tử và gen để tìm ra những mối liên quan
của những biến đổi này với kết quả lâm sàng [18]. Chất chỉ điểm khối u CEA được
nhận định có giá trị đánh giá đáp ứng điều trị, tiên lượng cũng như theo dõi tái phát và
di căn của UTĐTT [8].
Tại Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu về UTĐTT nhưng chủ yếu tập trung
vào các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị. Các nghiên
cứu về chất chỉ điểm khối u CEA còn rất ít, như nghiên cứu về nồng độ chất chỉ điểm
khối u CEA trong máu người bình thường theo phương pháp IRMA do Trần Xuân
Trường và cộng sự (2001) [34], hay nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm CEA
2

và sự bộc lộ P53, Her- 2/NEU của ung thư trực tràng điều trị phẫu thuật tại bệnh viện
K (Nguyễn Công Hoàng, 2008) [17]… Tuy nhiên nghiên cứu riêng về CEA trên bệnh
nhân UTĐTT còn chưa nhiều, đặc biệt là bệnh viện Hữu Nghị trong 10 năm gần đây.
Vì vậy có rất nhiều khó khăn trong việc theo dõi kết quả điều trị cũng như tiên lượng
bệnh tại bệnh viện Hữu Nghị. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành đề tài “ Khảo sát
nồng độ carcino embryonic antigen và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung
thƣ đại trực tràng tại bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu sau:
1/ Phân tích nồng độ carcino embryonic antigen (CEA) trong huyết thanh bệnh nhân
UTĐTT tại bệnh viện Hữu Nghị.
2/ Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết thanh với một số chỉ số hóa sinh,
lâm sàng, cận lâm sàng khác trên bệnh nhân UTĐTT tại bệnh viện Hữu Nghị.
3

CHƢƠNG I. TỔNG QUAN

1.1. Dịch tễ học ung thƣ đại trực tràng
1.1.1. Trên thế giới
Ung thư đại trực tràng là bệnh thuờng gặp ở các nước phát triển. Bệnh được xếp
hàng thứ hai tính riêng theo giới, sau ung thư phổi ở nam và sau ung thư vú ở nữ [19],
[23], [30]. Tỷ lệ mắc cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu, Đông Âu. Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ
người mang chủng tộc châu Âu mắc bệnh của năm 2001 là 48,3/100.000 dân; người
mang chủng tộc Châu Á, Châu Phi tương ứng là 35,5/100.000 dân [40]. Tỷ lệ mắc thấp
ở các nước Châu Phi, Châu Mỹ La Tinh, Châu Á. Tuy nhiên bệnh đang có chiều hướng
gia tăng tại các châu lục này [9], [15], [41], [49].
Ước tính hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 780.000 ca mới mắc và hơn
440.000 ca tử vong vì bệnh này. Nếu chỉ tính riêng ung thư đại tràng (UTĐT), tại Hoa
Kỳ hàng năm có hơn 130.000 ca mắc, đứng thứ hai hàng năm về số ca tử vong, sau ung
thư phổi [6].
1.1.2. Tại Việt nam
Theo ghi nhận của Hội Ung thư Hà Nội, UTĐTT đứng hàng thứ tư ở nam, thứ
ba ở nữ với tỷ lệ nam/nữ là 1,4/1. ASR của UTĐTT năm 1991 là 4,3/100.000 dân
nhưng đến năm 1999 đã tăng lên 13,3/100.000 dân [1], [2], [3], [4]. Theo báo cáo của
Nguyễn Bá Đức và cộng sự tại Hội thảo phòng chống ung thư Quốc gia lần thứ XIII
(tháng 6/2006) về tình hình ung thư ở Việt Nam giai đoạn 2001-2004 ASR của
UTĐTT tại Hà Nội là: 13,9/100.000 dân, tại Cần Thơ là:15,5/100.000 dân [12].
1.2. Sinh bệnh học ung thƣ đại trực tràng và phòng ngừa
1.2.1. Cơ sở phân tử của ung thƣ đại trực tràng
UTĐTT thường bắt đầu từ một polyp u tuyến lành tính, phát triển thành một u
tuyến tiến triển với mức độ loạn sản cao và sau đó tiến triển thành ung thư xâm lấn.
4

Ung thư xâm lấn còn giới hạn ở thành đại tràng (các giai đoạn I và II) có thể chữa

được, nhưng nếu không được điều trị, khối u sẽ lan đến các hạch bạch huyết lân cận
(giai đoạn III) và sau đó di căn đến các vị trí xa hơn (giai đoạn IV). Các khối u ở giai
đoạn I và II có thể chữa được bằng phẫu thuật cắt bỏ và có đến 73% các trường hợp
giai đoạn III cũng có thể chữa khỏi bằng phẫu thuật kết hợp với hóa trị liệu. Những tiến
bộ gần đây về hóa trị liệu đã cải thiện thời gian sống, tuy nhiên, khi bệnh ở giai đoạn
IV thì thường không có khả năng chữa khỏi. Có nhiều yếu tố liên quan đến sự hình
thành khối u trong UTĐTT, đó là:
1.2.1.1 Sự mất ổn định của bộ gen
Sự mất ổn định của bộ gen có thể dẫn đến sự phát triển của UTĐTT thông qua
các đột biến liên quan đến khối u. Trong UTĐTT, sự bất ổn định của bộ gen có nhiều
dạng, mỗi dạng có những nguyên nhân khác nhau:
* Sự mất ổn định nhiễm sắc thể.
Loại phổ biến nhất của sự bất ổn định của bộ gen trong UTĐTT là sự mất ổn
định của nhiễm sắc thể, gây ra sự thay đổi về số lượng bản sao và cấu trúc của nhiễm
sắc thể. Sự mất ổn định nhiễm sắc thể là một cơ chế hiệu quả gây ra sự biến đổi vật
chất của một số bản sao tự nhiên của các gen ức chế khối u như các gen APC
(adenomatous polyposis coli), P53 và thành viên thứ 4 của gia đình SMAD (SMAD4),
vốn có các hoạt động bình thường chống lại phenotype ác tính. Trong UTĐTT, có rất
nhiều đột biến gây bất hoạt các gen vốn có chức năng bình thường để duy trì sự ổn
định của nhiễm sắc thể trong quá trình nhân bản và trong tổng hợp. Trái với một số ung
thư khác, UTĐTT ít liên quan đến khuếch đại số lượng bản sao gen hoặc sắp xếp lại
gen.
* Những sai sót về sửa chữa ghép cặp ADN.
Ở bệnh nhân UTĐTT có sự bất hoạt các gen cần thiết để sửa chữa sai lệch ghép
cặp base-base của ADN, gọi chung là các gen sai sót sửa chữa ghép cặp. Sự bất hoạt
này có thể do di truyền, gặp trong UTĐT không đa polyp thể di truyền hoặc do mắc
5

phải, như ở các khối u có sự bất hoạt liên quan đến sự methyl hóa của một gen mã hóa
một protein sửa chữa sự ghép cặp ADN.

* Sự methyl hóa ADN bất thường.
Sự bất hoạt của các gen, chủ yếu là qua trung gian bất thường methyl hóa ADN,
là một cơ chế bất hoạt gen ở bệnh nhân UTĐTT. Ở bộ gen bình thường, sự methyl hóa
cytosine xảy ra ở khu vực các trình tự ADN lặp đi lặp lại bên ngoài của exon. Tuy
nhiên, ở bộ gen của UTĐTT có sự giảm vừa phải sự methyl hóa cytosine nhưng dẫn
đến sự methyl hóa bất thường đáng kể ở những đảo CpG liên quan đến promoter. Sự
methyl hóa bất thường liên quan đến promoter có thể làm cho sự thể hiện gen không
hoạt động.
1.2.1.2. Sự bất hoạt do đột biến của các gen ức chế khối u
* APC (adenomatous polyposis coli)
Trong UTĐTT có nhiều thay đổi về gen, đặc biệt là ở các con đường tín hiệu
nhất định, là những yếu tố quan trọng trong sự hình thành khối u. Một trong những
thay đổi này là kích hoạt con đường tín hiệu Wnt, được coi là sự mở đầu các sự kiện
gây UTĐTT. Tín hiệu Wnt xuất hiện khi protein gây ung thư β-catenin liên kết với các
đối tác của nhân tế bào (các thành viên của gia đình yếu tố tăng cường tế bào lympho
của yếu tố tế bào T) tạo nên một yếu tố sao chép để kiểm soát các gen có liên quan đến
sự hoạt hoá tế bào. Phức hợp β-catenin kiểm soát mức độ protein β-catenin bằng cách
phân giải protein. Một thành phần của phức hợp này là APC có vai trò không chỉ giáng
hóa β-catenin mà còn ức chế ức chế sự định vị trong nhân tế bào của β-catenin.
Các đột biến trong UTĐTT làm bất hoạt gen mã hóa cho protein APC. Trong
trường hợp không có chức năng của APC- phanh hãm của β-catenin - con đường tín
hiệu Wnt không được kích hoạt một cách thích hợp và liên tục. Các đột biến dòng mầm
của APC làm phát sinh bệnh đa polyp tuyến gia đình, một hội chứng ung thư có
khuynh hướng di truyền trong đó có hơn 100 khối u polyp tuyến có thể phát triển; ở
những người mang gen đột biến, nguy cơ UTĐTT ở tuổi 40 là gần 100%. Các đột biến
6

và những xóa gen thể sôm làm bất hoạt các bản sao của APC có mặt trong hầu hết các
u tuyến và các UTĐTT ngẫu nhiên. Ở một phân nhóm nhỏ các khối u có APC typ tự
nhiên, các đột biến của β-catenin làm cho protein kháng phức hợp giáng hóa β-catenin

kích hoạt con đường tín hiệu Wnt [71].
* TP53(Tumor protein p53)
Sự bất hoạt con đường p53 do đột biến của gen TP53 là bước di truyền then
chốt thứ hai trong UTĐTT. Trong hầu hết các khối u, hai allel TP53 bị bất hoạt, thường
là do sự kết hợp của một đột biến vô nghĩa làm bất hoạt hoạt động sao chép của gen
p53 và một xóa chromosom 17b có tác dụng loại trừ allel TP53 thứ hai. Type p53 tự
nhiên bình thường đóng vai trò làm trung gian cho sự điều hòa chu kỳ tế bào và kiểm
soát sự chết của tế bào, có thể được kích hoạt bởi các stress tế bào đa dạng. Sự bất hoạt
TP53 thường đi kèm với sự chuyển dạng của u tuyến lớn thành các ung thư xâm lấn
[71].
* Con đường ức chế khối u TGF-β (Transforming Growth Factor – Beta)
Sự bất hoạt do đột biến của tín hiệu TGF-β là bước thứ ba trong cơ chê tiến triển
UTĐTT. Ở khoảng một phần ba số UTĐTT, các đột biến thể sôm làm bất hoạt
TGFBR2. Ở các khối u có các khuyết tật sửa chữa ghép cặp, TGFBR2 bị bất hoạt bởi
các đột biến dịch khung ở vùng lặp lại của polyadenine trong vùng mã hóa TGFBR2. Ở
ít nhất một nửa các trường hợp UTĐTT có sự sai sót sửa chữa ghép cặp type hoang dã,
con đường tín hiệu TGF-β bị loại bỏ bởi các đột biến vô nghĩa gây bất hoạt ảnh hưởng
đến vùng kinase của TGFBR2 hoặc thường gặp hơn là các đột biến và sự xóa làm bất
hoạt các thành phần phía sau SMAD4 của con đường tín hiệu TGF-β hoặc các yếu tố
sao chép của nó là SMAD2 và SMAD3. Các đột biến làm bất hoạt con đường TGF-β
cũng có tác dụng chuyển đổi từ u tuyến thành sự loạn sản mức độ cao hoặc thành ung
thư [71].
7

1.2.1.3. Sự hoạt hóa các con đường sinh ung thư
* Các gen KRAS và BRAF (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog và B-Raf
proto-oncogene, serine/threonin kinase)
Một số gen gây ung thư đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy
UTĐTT. Các đột biến ở RAS và BRAF kích hoạt con đường tín hiệu của protein
kinase được kích hoạt bởi phân bào, xảy ra tương ứng ở 37% và 13% số UTĐTT. Các

đột biến RAS, chủ yếu ở loại KRAS, kích hoạt các GTPase là các tín hiệu trực tiếp
đến RAF. Các đột biến BRAF truyền tín hiệu cho hoạt động của BRAF kinase serine-
threonine, từ đó điều khiển hơn nữa dòng tín hiệu của MAPK. Các đột biến của BRAF
có thể được phát hiện ngay cả ở các khối u nhỏ và so với các đột biến của RAS là phổ
biến hơn gặp ở các polyp tăng sản, các u tuyến và UTĐT. Bệnh nhân có tổn thương
tăng sản nhiều và lớn được gọi là hội chứng đa polyp tăng sản, có nguy cơ UTĐTT
tăng.
*Phosphatidylinositol-3-kinase
Một phần ba số ung thư đại trực tràng xuất hiện là do sự kích hoạt của các đột
biến thể sôm ở PI3KCA, gen mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác của phosphatidylinositol
3-kinase (PI3K). Sự thay đổi di truyền ít gặp hơn có thể thay thế cho các đột biến
PI3KCA bao gồm sự mất PTEN, một chất ức chế của tín hiệu PI3K, cũng như sự
khuếch đại cơ chất 2 của thụ thể insulin, chất hoạt hóa phía trên của tín hiệu PI3K và
sự đồng khuếch đại của AKT và PAK4, là các chất trung gian phía dưới của tín hiệu
PI3K.
1.2.1.4. Các con đường của yếu tố tăng trưởng
* Sự điều hòa bất thường của tín hiệu prostaglandin
Sự kích hoạt của con đường yếu tố tăng trưởng gặp phổ biến ở UTĐTT (Hình
1.1). Bước đầu quan trọng trong sự phát triển của một u tuyến là sự kích hoạt tín hiệu
prostaglandin. Phản ứng bất thường này có thể do viêm hoặc yếu tố phân bào liên quan
đến sự điều chỉnh của COX-2 (Cyclooxygenase – 2), một enzyme cảm ứng trung gian
8

của sự tổng hợp prostaglandin E2, một yếu tố liên quan chặt chẽ với UTĐTT. Hoạt
động của prostaglandin E2 cũng có thể tăng lên do sự mất của 15- prostaglandin
dehydrogenase (15 PGDH), một enzym xúc tác cho sự giáng hóa của prostaglandin. Sự
tăng mức độ của COX-2 được thấy ở khoảng hai phần ba số UTĐTT và có mất 15-
PGDH ở 80% các u tuyến và ung thư đại trực tràng. Các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra
rằng sự ức chế COX-2 thuốc chống viêm không steroid có tác dụng ngăn cản sự phát
triển mới của các u tuyến và làm trung gian cho sự thoái lui của các u tuyến đã được

hình thành.
* Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR (epidermal growth factor receptor)
Yếu tố tăng trưởng biểu bì là một protein hòa tan có tác dụng dinh dưỡng trên
các tế bào ruột (Hình 1.1). EGFR làm trung gian truyền tín hiệu bằng cách kích hoạt
các dòng thác tín hiệu MAPK và PI3K. Các số liệu lâm sàng gần đây đã chỉ ra rằng
ung thư đại trực tràng tiến triển có các đột biến thúc đẩy khối u của các con đường này
- bao gồm đột biến kích hoạt ở các gen KRAS, BRAF và ở tiểu đơn vị P110 của PI3K -
không đáp ứng với điều trị đích chống EGFR.

Hình 1.1. Sơ đồ con đƣờng tín hiệu EGFR [17]
9

* Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF (vascular endothelial growth factor)
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor:
VEGF) được sản xuất khi chấn thương hoặc trong quá trình phát triển của các mô bình
thường, có vai trò điều khiển sự sản xuất các mạch máu mới (angiogenesis). Các
nghiên cứu lâm sàng gần đây đã gợi ý về vai trò của con đường tạo mạch trong sự phát
triển và khả năng gây tử vong của UTĐTT. Việc điều trị đích với kháng thể đơn dòng
kháng VEGF bevacizumab đã làm tăng thời gian sống thêm trung bình là 4,7 tháng ở
bệnh nhân UTĐTT tiến triển (so với với hóa trị liệu). Việc xác định sự khác biệt về
phân tử giữa ở những ung thư được điều trị đích và những người không được điều trị
này vẫn còn là một thách thức [71].
1.2.1.5. Các con đường của tế bào gốc
Các tế bào gốc UTĐTT được cho là có khả năng tự đổi mới. Các tế bào gốc
UTĐTT có khả năng biến đổi để tạo ra một ung thư di căn. Hiện nay, người ta chưa thể
cô lập các tế bào gốc UTĐTT của bệnh nhân, mặc dù một số protein bề mặt tế bào nhất
định (ví dụ, CD133, CD44, CD166, và aldehyde dehydrogenase-1) là dấu hiệu đầy hứa
hẹn. Tế bào gốc bình thường cư trú ở đại tràng dựa trên chất kết dính và tương tác
đệm-biểu mô hòa tan để duy trì sự phân chia và biệt hóa. Mức độ thay đổi các cơ chế
điều hòa này ở tế bào gốc UTĐTT là một lĩnh vực đầy hứa hẹn để nghiên cứu, bởi vì

các thuốc kiểm soát sự tăng trưởng của các tế bào gốc UTĐTT về lý thuyết có thể được
sử dụng để phòng chống và điều trị ung thư.
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ
Người ta thấy rằng có mối liên quan giữa bệnh ung thư đại trực tràng với một
số yếu tố nguy cơ
* Chế độ ăn
Chế độ ăn quyết định thành phần sinh hoá của phân, làm thay đổi môi trường
và nhịp độ hoạt động của niêm mạc ruột, do vậy đây là một trong những yếu tố bệnh
sinh quan trọng trong UTĐTT [81]. Chế độ ăn nhiều mỡ động vật, đạm, thịt hun khói
10

có liên quan đến nguy cơ mắc UTĐTT. Những thực phẩm lên men, mốc có nhiều chất
nitrosamin và aflatoxin làm tăng tỷ lệ mắc các bệnh ung thư.
Chế độ ăn ít xơ làm giảm khối lượng phân từ đó kéo dài thời gian phân lưu
lại trong ruột, tạo điều kiện cho sự sản xuất các chất sinh ung thư nội sinh, dẫn đến làm
tăng thời gian tiếp xúc của niêm mạc ruột với các chất gây ung thư [46], [78]. Một số
nghiên cứu gần đây cho thấy nhưng người sống ở vùng có nguy cơ thấp khi di cư đến
vùng có nguy cơ cao để sinh sống thì tỷ lệ mắc UTĐTT cũng cao [39].
Một số chất khác như các vitamin A, D, E và Calcium, có tác dụng làm giảm
nguy cơ mắc UTĐTT. Việc dùng kháng sinh đường ruột kéo dài, không đúng chỉ định
làm loạn khuẩn đường ruột là tác nhân làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT. Rượu và thuốc
lá đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong gây ung thư đại trực tràng [36],
[43].
* Các tổn thương tiền ung thư
Các u tuyến lành tính (polyp): UTĐTT phần lớn là ung thư biểu mô tuyến,
phát triển từ sự chuyển dạng ác tính của polyp tuyến. Các polyp có đường kính lớn hơn
2 cm có nguy cơ chuyển dạng ác tính cao. Trong các polyp tuyến thì loại polyp nhung
mao có nguy cơ ung thư hoá cao nhất, từ 25- 40%. Theo nghiên cứu của Lockhard-
Mummery J. P theo dõi 203 bệnh nhân bị polyp đại tràng thấy 157 người bị ung thư và
cho rằng nếu sau 20 năm mà không được điều trị thì polyp sẽ bị ung thư hoá [38].

Viêm loét đại trực tràng chảy máu: bệnh có nguy cơ ung thư hoá cao chiếm
khoảng 20 – 25% sau thời gian mắc bệnh 10 năm và tăng cao sau 20 năm. Thể thường
gặp là UTĐT ở nhiều vị trí [15].
Bệnh Crohn đại tràng: bệnh Crohn có nguy cơ ung thư hoá nhưng thấp hơn
nhiều so với viêm loét chảy máu đại trực tràng. Bệnh này ít gặp tại Việt Nam [15].
* Các yếu tố di truyền
Di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học ung thư đại trực tràng.
Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng bao gồm:
11

Bệnh đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polypois – FAP): Năm
1951 Gardner E. J đã đề cập đến tính di truyền của tình trạng dày đặc polyp trong lòng
đại trực tràng, kết hợp với u thần kinh đệm, nhiễm sắc tố da [40]. Chẩn đoán tình trạng
FAP chỉ dựa vào đặc tính quan sát có hàng trăm đến hàng nghìn polyp dày đặc ở tất cả
các phần của đại trực tràng [58]. Bussey H. J. R đề nghị số lượng polyp từ 100 trở lên
được xác định là FAP, để phân biệt với tình trạng đa u tuyến. Trong một nghiên cứu
được tiến hành ở trên 300 gia đình Bussey H. J. R khẳng định tình trạng FAP nếu
không được điều trị bằng cắt toàn bộ đại trực tràng thì các polyp sẽ tiến triển thành ung
thư ở trước tuổi 40 [31], [75], [76], [79].
Hội chứng Peutz-Jegher: di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh
nhân có rất nhiều polyp ở ống tiêu hoá, kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng.
Hội chứng Garder: gồm đa polyp kèm u thần kinh đệm.
Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không đa polyp: do anh em nhà
Lynch mô tả tiền sử trong gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT, có thể phối hợp với
các ung thư khác như ung thư dạ dày, ung thư buồng trứng và ung thư thận. Trong đó,
có hai hội chứng: Lynch I (hội chứng ung thư đại trực tràng gia đình) và Lynch II (hội
chứng ung thư biểu mô tuyến gia đình) [70]. Theo tiêu chuẩn Amsterdam, nghĩ đến hội
chứng Lynch khi có ít nhất 3 người thân bị UTĐTT trong đó có 2 người thân thuộc phả
hệ 1, có ít nhất 2 thế hệ liên tiếp nhau bị ung thư và có ít nhất một người bị ung thư
được chẩn đoán trước 50 tuổi [23], [27], [76].

* Gen sinh ung thư:
Các gen liên quan đến quá trình sinh UTĐTT, được chia làm hai nhóm là gen
ung thư và gen kháng u. Sự thay đổi gen dẫn đến ung thư bao gồm: sự thay đổi gen
sinh ung thư nguyên thuỷ, mất chức năng gen kháng u, đột biến gen liên quan đến sửa
chữa ADN tổn thương [61], [70].
Gen ung thư: là những gen điều khiển sự phát triển bình thường của tế bào,
kiểm soát quá trình sinh sản của tế bào, sự biệt hoá của tế bào và chết theo chương
12

trình. Khi các gen này bị đột biến sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào một cách bất thường, gây
ung thư. Đến nay đã xác định đựơc khoảng hơn 50 gen ung thư nhưng chỉ có 20 gen
thường bị biến đổi trong ung thư của người và vài gen trong ung thư đại trực tràng
[59], [62]. Ví dụ: Gen K ras nằm trên nhiễm sắc thể 12 p, Gen C myc nằm trên nhiễm
sắc thể 8q24.
Gen kháng u: các gen kháng u đã được biết đến với các chức năng kiểm soát
phân bào, ức chế tăng sinh tế bào. Tham gia sửa chữa ADN bằng cách ngừng chu kỳ tế
bào ở G
1
/S và G
2
/M, làm cho tế bào không đi vào pha S và M, đủ thời gian sửa chữa
các ADN tổn thương, giúp tế bào sống sót và không tiến triển thành ung thư. Nếu tế
bào có quá nhiều ADN bị tổn thương, gen này sẽ cảm ứng cho tế bào chết theo chương
trình. Khi các gen kháng u bị tổn thương, chu kỳ tế bào bị rối loạn, các ADN tổn
thương không được sửa chữa làm cho tế bào tăng sinh , không kiểm soát được gây ung
thư [66], [69], [73], [84]. Ví dụ: Gen DCC (Deleted in Colorectum Cancer) nằm trên
nhiễm sắc thể 18, Gen APC nằm trên nhiễm sắc thể 5q21, Gen MCC (Mutated in
Colon Cancer) nằm trên nhiễm sắc thể 5q21, Gen P 53 nằm trên nhiễm sắc thể 17p53,
Gen NM23 nằm trên nhiễm sắc thể 17q22.
1.2.3. Phòng bệnh

Phòng ngừa và ngăn chặn bệnh ung thư tiên phát là một trong những biện
phát hiệu quả nhất phòng chống ung thư nói chung và ung thư đại trực tràng nói riêng.
Chính vì vậy, cần phải tuyên truyền và giáo dục để nâng cao hiểu biết cho người dân
biết cách phòng tránh các yếu tố nguy cơ có thể gây ra bệnh ung thư.
Tổ chức Y tế Thế giới đã khuyến cáo:
- Giảm tỷ lệ calo chất béo xuống 25-30%.
- Đưa hoa quả và ngũ cốc vào bữa ăn hàng ngày.
- Hạn chế sử dụng thức ăn muối, lên men, hong khói.
- Hạn chế sử dụng các gia vị như phẩm nhuộm dầu thơm.
- Hạn chế sử dụng các loại bia, rượu.
13

- Không sử dụng các sản phẩm gây đột biến gen.
1.3. Đặc điểm bệnh học của ung thƣ đại trực tràng
1.3.1. Lâm sàng
1.3.1.1. Triệu chứng cơ năng
* Những triệu chứng thay đổi về bày tiết phân:
- Hội chứng lị: Mót rặn, đau quặn bụng, ỉa phân nhầy mũi, hay gặp ở ung thư đại
tràng sigma, trực tràng và ống hậu môn.
- Hội chứng ỉa lỏng nhầy mũi: Bán tắc ruột kiếu Koenig (chướng bụng đau quặn,
khi bài tiết được thì hết) hay gặp khối u ở đại tràng phải.
- Hội chứng táo bón bán tắc ruộc, tắc ruột thường gặp ở ung thư đại tràng trái.
* Bệnh nhân có thể tự sờ thấy khối u qua thành bụng hoặc ở hậu môn.
1.3.1.2. Triệu chứng thực thể
- Thăm khám trực tràng phát hiện khối u trực tràng, ống hậu môn.
- Thăm khám khối u qua thành bụng.
1.3.2. Cận lâm sàng
- Chụp baryte khung đại tràng: Khi u còn nhỏ khó phát hiện nhất là vùng manh
tràng, hoặc do túi thừa che lấp, hoặc do mật độ lớn baryte ở trực tràng. Chụp đại tràng
đối quang kép mang lại hiệu quả cao.

- Nội soi: nội soi ống cứng phát hiện tổn thương trực tràng và đại tràng sigma
được sử dụng từ 1940 đến nay. Nội soi ống mềm được sử dụng rộng rãi để xác định
các tổn thương đại tràng, sinh thiết chẩn đoán bệnh sớm để điều trị kịp thời.
- Siêu âm nội trực tràng: Là phương pháp mới xác định mức độ xâm lấn u vào
trong thành trực tràng. Ngoài ra, có thể phát hiện các ổ hạch di căn quanh trực tràng.
- Siêu âm ổ bụng: Phát hiện các tổn thương di căn các tạng trong ổ bụng và các
ổ di căn hạch.
14

- Chụp cắt lớp vi tinh (CT-scan) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI): Rất có ý
nghĩa để đánh giá sự xâm lấn u vào tổ chức xung quanh và hạch, đồng thời phát hiện di
căn tạng trong ổ bụng.
- Chụp PET: Là kĩ thuật mới để phát hiện tổn thương và mức độ xâm lấn ra tổ
chức xung quanh, các tổn thương di căn hạch và di căn xa.
- Xét nghiệm CEA (Carcinoma Embryonic Antigen): Đây là kháng nguyên ung
thư biểu mô phôi, là một trong những chất chỉ điểm chính của UTĐTT. Trong UTĐTT
có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh. CEA có giá trị đánh giá hiệu quả
điều trị bệnh, điều trị bệnh có kết quả CEA trở về bình thường sau 6 tuần. Ứng dụng lớn
nhất của CEA là để theo dõi kết quả điều trị, theo dõi tái phát, di căn sau điều trị, tỷ lệ
CEA tăng cao biểu hiện bệnh tái phát hoặc di căn [11], [16], [31].
1.3.3. Phân chia giai đoạn
1.3.3.1. Phân chia giai đoạn theo Dukes (1932), cải tiến bởi Dukes và Bussey (1958)
- Dukes A: u xâm lấn lớp niêm mạc, dưới niêm, tới lớp cơ giới hạn ở thành
đại trực tràng, chưa xâm lấn thanh mạc, chưa di căn hạch.
- Dukes B: u xâm lấn thanh mạc đến mô xung quanh, chưa di căn hạch.
- Dukes C: u đã di căn hạch, chưa di căn các tạng.
- Dukes D: u đã di căn vào các phủ tạng.
[15], [22], [29], [36]:
1.3.3.2. Phân chia giai đoạn theo Asler và Coller (1954)
- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc.

- Giai đoạn B
1
: u xâm lấn đến lớp cơ, chưa qua lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B
2
: u xâm lấn qua lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C
1
: u chưa xâm lấn hết thành ruột, có di căn hạch.
- Giai đoạn D : u di căn xa.
[22], [29], [30]
1.3.3.3. Phân loại TNM của AJCC (2010)