Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid tại bệnh viện bạch mai năm 2015

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. TS. Lê Vân Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Vũ Đình Hòa – Giảng
viên Bộ môn Dược lâm sàng, là người thầy trực tiếp hướng dẫn em trong suốt quá
trình làm khóa luận. Thầy luôn tận tình chỉ bảo về phương pháp luận để giúp em
luôn đi đúng hướng.
Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS. Lê Vân Anh – cán bộ khoa Dược –
Bệnh viện Bạch Mai, người đã người hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt
nhất cho em trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện. Chị cũng là người
luôn động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành nghiên cứu
một cách tốt nhất.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh. Thầy
là người luôn sát sao và định hướng cho em ngay từ khi em bắt đầu làm khóa luận.
Thầy luôn là tấm gương mẫu mực cho chúng em học tập và noi theo.
Em xin chân thành cảm ơn ThS. Trịnh Trung Hiếu, ThS. Đồng Xuân
Phương cùng toàn thể các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng đã hướng dẫn tận
tình và tạo điều kiện cho chúng em trong thời gian làm khóa luận tại bộ môn.
Em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội,
cũng như Ban lãnh đạo bệnh viện, khoa Dược và phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho em được hoàn thành khóa luận này.
Lời cuối cùng, em muốn gửi tới bố mẹ, những người thân trong gia đình và
bạn bè đã luôn khích lệ, động viên, tạo chỗ dựa tinh thần để giúp em có thể hoàn
thành khóa luận một cách tốt nhất.
Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên

Đoàn Thị Phương

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1. Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện .....................................3
1.2. Tổng quan về linezolid ....................................................................................5
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid ..................................6
1.2.2. Đề kháng linezolid ....................................................................................7
1.2.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid .......................10
1.2.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng ...............................................13
1.2.5. Tác dụng không mong muốn của linezolid ............................................15
1.2.6. Tương tác thuốc ......................................................................................16
1.3. Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi
khuẩn Gram (+) .....................................................................................................17
1.4. Sử dụng linezolid trên lâm sàng ....................................................................19
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................22
2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 ..................22
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................22
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................22
2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 ..................23
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................23
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................24
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................28
3.1. Tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015....................28
3.1.1. Mức độ tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 ...............28
3.1.2. Xu hướng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 ............29

3.2. Khảo sát tình hình sử dụng linezolid .............................................................32


3.2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................33
3.2.2. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh của mẫu nghiên cứu.................................34
3.2.3. Đặc điểm sử dụng linezolid ....................................................................36
3.2.4. Tác dụng không mong muốn của linezolid ............................................40
3.2.5. Tương tác thuốc với linezolid.................................................................44
Chương 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................47
4.1. Tình hình tiêu thụ linezolid............................................................................47
4.2. Tình hình sử dụng linezolid ...........................................................................49
Đặc điểm bệnh nhân .........................................................................................49
Đặc điểm vi khuẩn ............................................................................................50
Về chỉ định linezolid ........................................................................................50
Về phác đồ linezolid .........................................................................................53
Về tác dụng không mong muốn trên huyết học................................................54
Về tương tác thuốc............................................................................................56
4.3. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................................57
KẾT LUẬN ..............................................................................................................58
Về tình hình tiêu thụ linezolid trong năm 2015................................................58
Về đặc điểm sử dụng linezolid .........................................................................58
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN
PHỤ LỤC 2: KHÁNG SINH ĐỒ
PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN SỬ DỤNG LINEZOLID


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Area under the curve – Diện tích dưới đường cong

BCTT

Bạch cầu trung tính

C1,2,3G

Cephalosporin thế hệ 1,2,3

Cfr

Chloramphenicol–florfenicol resistance

CLSI

Clinical and Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn thức lâm
sàng và xét nghiệm Hoa Kì

CoNS

Coagulase – negative staphylococci – Tụ cầu không sinh coagulase

CYP 450

Cytochrom 450

DDD

Defined Daily Dose - Liều xác định hàng ngày

eGFR

estimate glomerular filtration rate - Tốc độ lọc cầu thận ước tính

EMA

European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu

EUCAST

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- Ủy
ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh

FDA

Food and Drug Administration - Cơ quan quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ

HGB

Hemoglobin (G/L)

HSTC

Hồi sức tích cực

IDSA

Infectious Diseases Society of America - Hiệp hội nhiễm trùng Hoa
Kỳ

LEADER

Chương trình giám sát sự xuất hiện đề kháng linezolid tại Hoa Kỳ

MAO

Monoamin oxidase

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease – Thay đổi chế độ ăn uống
trong bệnh thận

MIC

Minimal inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA

Methicilin - resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng đề kháng
với methicilin

MSSA

Methicilin - sensitive Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng nhạy cảm

methicilin
NEU

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ L)

PAE

Post Antibiotic Effect - Tác dụng hậu kháng sinh

PLT

Số lượng tiểu cầu (× 109 tế bào/ L)

SSRI

Selective serotonin re-uptake inhibitor – chất ức chế tái thu hồi chọn
lọc serotonin

SNRI

Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor- chất ức chế tái thu
hồi không chọn lọc serotonin

YHHN

Y học hạt nhân

TTT

Tương tác thuốc

VRSA

Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng kháng
vancomycin

WHO

World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới

ZAAPS

Zyvox® Annual Appraisal of potency and Spectrum- chương trình
giám sát đề kháng với linezolid ở Châu Âu.


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn 12
Bảng 1.2. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em .......................... 15
Bảng 3.1. Mức độ tiêu thụ linezolid trong năm 2015 tại Bệnh viện Bạch Mai ....... 28
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................................ 33
Bảng 3.3. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu .................................................. 34
Bảng 3.4. Đặc điểm sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu ................................. 37
Bảng 3.5. Đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid trong nghiên cứu ........................... 39
Bảng 3.6. Đặc điểm thiếu máu trên bệnh nhân sử dụng linezolid ........................... 40
Bảng 3.7. Đặc điểm giảm bạch cầu trung tính trên bệnh nhân sử dụng linezolid ... 42
Bảng 3.8. Đặc điểm giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid...................... 43
Bảng 3.9. Tương tác thuốc với linezolid .................................................................. 45
Bảng 4.1. Chỉ định chưa được phê duyệt trong một số nghiên cứu ......................... 51

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid ................ 6
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid .................................................................... 7
Hình 1.3. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn .................................................... 9
Hình 1.4. Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ khác
nhau theo thời gian ................................................................................................... 13
Hình 3.1. Số liều DDD/1000 giường-ngày của linezolid sử dụng ở toàn bệnh viện
theo từng tháng trong năm 2015 .............................................................................. 30
Hình 3.2. Số liều DDD/1000 giường- ngày của linezolid sử dụng ở từng khoa ..... 31
Hình 3.3. Sơ đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu ......................................................... 32
Hình 3.4. Độ nhạy cảm của các chủng S. aureus phân lập được trong nghiên cứu. 36
Hình 3.5. Thời gian sử dụng linezolid trong nghiên cứu ......................................... 38


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng
tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và gánh nặng tài chính với cả các nước phát triển cũng như
những nước kém phát triển [99]. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng, các vi khuẩn
Gram (+) gồm Staphylococcus aureus, coagulase- negative staphylococci (tụ cầu
không sinh coagulase - CoNS) và Enterococcus ngày càng có vai trò tăng lên trong
những tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện [48], [54]. Việc sử dụng kháng sinh
rộng rãi và chưa hợp lý đang làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện đặc
biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn đa kháng thuốc trong đó S. aureus
kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn
Gram (+) đáng chú ý nhất. Các nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi vi khuẩn kháng
thuốc thường là các nhiễm khuẩn nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng và tử vong
cao đang là thách thức đối với các nhà lâm sàng [54]. Hiện nay, vancomycin đang là

thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do Staphylococcus
aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng ampicilin. Tuy nhiên,
việc sử dụng rộng rãi vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn
Gram (+) đang làm gia tăng tỷ lệ Enterococcus cũng như MRSA đề kháng với
kháng sinh này [17], [48], [71].
Ngoài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng
Gram (+) đa kháng thuốc được sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là
oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid. Linezolid là một chất ức chế tổng
hợp protein vi khuẩn, có hoạt tính tốt trên các vi khuẩn Gram (+) bao gồm cả các
chủng kháng thuốc [23]. Những ưu điểm về hoạt phổ kháng khuẩn cũng như những
đặc tính dược lý quan trọng khiến cho việc sử dụng linezolid trên lâm sàng đang có
xu hướng gia tăng [43], [67]. Đáng chú ý là tỷ lệ sử dụng với những chỉ định chưa
được phê duyệt trong thực hành lâm sàng tương đối cao vào khoảng 30-50% tùy
theo một số nghiên cứu [15], [32], [44]. Các nghiên cứu trên thế giới gợi ý rằng sự
gia tăng mức tiêu thụ linezolid có liên quan đến việc sử dụng không hợp lý và đồng
thời làm gia tăng tỷ lệ đề kháng với linezolid [83]. Nghiên cứu của Walker (2006)


2

cho thấy tỷ lệ sử dụng linezolid chưa hợp lý lên đến 46% [93]. Tương tự như vậy,
Ramíez (2013) cũng ghi nhận tỷ lệ kê đơn linezolid không hợp lý là 48,2% đồng
thời nhấn mạnh việc giảm mức độ tiêu thụ sẽ góp phần cải thiện tỷ lệ sử dụng
linezolid hợp lý [83].
Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong hơn một thập kỷ
qua nhưng linezolid mới chỉ được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm
2015. Với mục đích cung cấp một bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng linezolid,
tạo điều kiện cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này và góp phần
nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh và hạn chế xuất hiện đề kháng với
linezolid, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid

tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015” với các mục tiêu chính như sau:
1. Khảo sát tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015.
2. Khảo sát tình hình sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai trong 3 quý đầu
năm 2015.


3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện
Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng
tỷ lệ mắc bệnh, tử vong cũng như gánh nặng tài chính với cả các nước phát triển
cũng như nước kém phát triển [99]. Trung bình cứ 10 bệnh nhân nhập viện thì có 1
người mắc nhiễm khuẩn bệnh viện và hàng năm có đến 5000 ca tử vong do nhiễm
khuẩn bệnh viện, tiêu tốn rất nhiều ngân sách nhà nước cho lĩnh vực y tế [48]. Việc
sử dụng quá mức và lạm dụng các kháng sinh đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng ở
các cơ cở y tế hiện nay đang ngày càng làm gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện
[21], [54].
Nhiễm trùng bệnh viện có thể gây ra bởi nhiều tác nhân vi sinh khác nhau
trong đó vi khuẩn chiếm khoảng 90% [21], [54]. Sự phân bố của các vi khuẩn gây
bệnh trong nhiễm khuẩn bệnh viện có xu hướng thay đổi theo thời gian. Nếu như từ
những năm 1980 trở về trước các vi khuẩn Gram (-) như Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và Klebsiella spp. là các tác nhân chủ
yếu [41], thì trong những năm gần đây, các cầu khuẩn Gram (+) gồm
Staphylococcus aureus, CoNS, Enterococcus và Streptococcus spp. đang ngày càng
trở thành tác nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh viện và thậm chí ở một số nơi
còn phổ biến hơn vi khuẩn Gram (-) [48], [54], [98]. Riêng nhiễm khuẩn huyết ở
bệnh viện, tụ cầu (gồm S. aureus và CoNS) và Enterococcus chiếm đến 50% [50].
Các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện nói chung và các chủng Gram (+) nói
riêng phần lớn là các vi khuẩn đa kháng thuốc và trong các vi khuẩn Gram (+), S.

aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những tác
nhân chủ yếu gây ra nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng
và tử vong cao [42], [54].
Trong nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram (+), S. aureus là nguyên
nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới và nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu
thuật. Đồng thời, đây cũng là nguyên nhân hàng thứ hai gây nhiễm khuẩn huyết,
viêm phổi và nhiễm khuẩn tim mạch ở bệnh viện [21]. Tỷ lệ đề kháng của S. aureus


4

có xu hướng ngày càng gia tăng và đặc biệt ở các khoa hồi sức tích cực (HSTC) với
tỷ lệ phân lập MRSA chiếm tới hơn 60% [48]. Các ca nhiễm khuẩn bệnh viện do
MRSA thường là các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, có nguy cơ biến chứng và tử
vong cao [42]. Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do MRSA của Hiệp hội nhiễm
trùng Hoa Kỳ (IDSA), vancomycin là lựa chọn ban đầu trong phác đồ kinh nghiệm
với đa số trường hợp nhiễm MRSA (gồm viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và viêm
nội tâm mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng, nhiễm
khuẩn xương khớp, áp xe não) [59]. Tuy nhiên, các chủng S. aureus đề kháng với
vancomycin cũng bắt đầu được ghi nhận trên thế giới từ những thập kỷ trước. Năm
1996, chủng S. aureus kháng vancomycin (VRSA) đầu tiên được phân lập từ các
bệnh phẩm ở Nhật Bản [47]. Trong khi đó ở Mỹ, các chủng VRSA đầu tiên cũng
bắt đầu được ghi nhận từ năm 2002. Tính đến năm 2010, trên thế giới đã phân lập
được 11 chủng VRSA gồm 9 chủng được phân lập từ Mỹ, 2 chủng còn lại từ Ấn Độ
và Iran [71]. Tại Việt Nam, theo kết quả khảo sát MIC của S. aureus với
vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai năm 2013, chưa ghi nhận được chủng S. aureus
nào kháng vancomycin hoặc nhạy cảm trung gian với vancomycin [1].
Enterococcus là vi khuẩn Gram (+) phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn bệnh
viện trên toàn thế giới và là nguyên nhân dẫn đầu tại Mỹ chiếm tỷ lệ 20-30% các
trường hợp nhiễm khuẩn. Các nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp do Enterococcus

là nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn vết thương cũng như các
nhiễm khuẩn liên quan phẫu thuật, tuy nhiên ít gặp trong nhiễm khuẩn đường hô
hấp [21], [54]. Trong nhiễm khuẩn huyết liên quan đến các chăm sóc y tế,
Enterococcus là nguyên nhân thường gặp đứng hàng thứ ba [97]. Vancomycin hiện
là lựa chọn đầu tay cho các trường hợp nhiễm khuẩn huyết do Enterococcus kháng
ampicilin. Tuy nhiên, tỷ lệ Enterococcus kháng vancomycin hiện nay chiếm khoảng
1/3 số nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế ở Mỹ và khoảng trên 20% ở các
nước Châu Âu [17]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự từ năm 20072009 tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy 5% số chủng Enterococcus feacalis phân lập
được có đề kháng với vancomycin [7].


5

Sự gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc liên quan đến các bệnh nhiễm
trùng nặng hiên nay đang là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Bên cạnh
những chính sách nhằm hạn chế tình trạng kháng thuốc, các nhà nghiên cứu cũng
không ngừng nỗ lực tìm kiếm kháng sinh mới có hiệu quả tốt hơn. Cho đến nay,
nhóm kháng sinh mới nhất được sử dụng trên lâm sàng là oxazolidinon với đại diện
đầu tiên là linezolid. Linezolid có phổ tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) kể cả
các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc và do đó linezolid đang được xem là lựa chọn
thay thế cho vancomycin trong các chỉ định điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn
Gram (+) gây ra [36], [59].
1.2. Tổng quan về linezolid
Linezolid được tìm ra bởi các nhà nghiên cứu của công ty Upjohn ở
Kalamazoo, Michigan và là kết quả của một chương trình nghiên cứu kéo dài hơn
12 năm [24]. Năm 1987, hãng dược phẩm DuPont cung cấp một số thông tin giá trị
gợi ý về hoạt tính kháng khuẩn của nhóm các hợp chất mới có khung oxazolidinon
[56]. Một số hợp chất oxazolidinon cho thấy khả năng ức chế các vi khuẩn Gram
(+), bao gồm cả MRSA, và quan trọng hơn là hoạt tính này không bị ảnh hưởng bởi
bất kỳ cơ chế đề kháng nào đã có trước đây [88]. Mặc dù những kết quả ban đầu rất

khả quan với đặc tính dược động học tốt và sinh khả dụng đường uống cao nhưng
chương trình nghiên cứu của DuPont vẫn phải dừng lại do phát hiện các độc tính
trên động vật đối với các hợp chất này [56]. Đến đến đầu những năm 1990, nhóm
kháng sinh này tiếp tục được nghiên cứu và đưa ra được hai hoạt chất có hoạt tính
kháng sinh tốt và độc tính thấp là linezolid và eperezolid. Mặc dù cả 2 chất đều có
tác dụng in vitro rất tốt trên vi khuẩn Gram (+), nhưng chỉ có linezolid được lựa
chọn để tiếp tục nghiên cứu phát triển xa hơn trong pha I do sinh khả dụng vượt
trội, cải thiện nồng độ thuốc trong huyết tương và chỉ yêu cầu chế độ liều 2 lần/ngày
[60], [89].
Tháng 4 năm 2000, linezolid với các chế phẩm đường tiêm truyền, viên nén
và hỗn dịch uống được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra
bởi các vi khuẩn Gram (+) ở người lớn và trẻ em (2005) [25], [89]. Như vậy,


6

linezolid là thuốc đầu tiên trong nhóm kháng sinh oxazolidinon mới được chỉ định
cho nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn da, mô mềm có hoặc không có biến
chứng gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng kháng penicilin,
cephalosporin, vancomycin và các chủng đa kháng thuốc khác [24], [25], [39].
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid
Trước khi oxazolidinon ra đời, phần lớn các kháng sinh có nguồn gốc tự
nhiên hoặc là các dẫn xuất biến đổi hóa học. Các hợp chất này thường có cấu trúc
phức tạp nên rất khó khăn trong việc nghiên cứu tổng hợp hoặc cải thiện các đặc
tính cơ bản. Tuy nhiên, linezolid có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, cấu trúc đơn
giản hơn và trọng lượng phân tử tương đối thấp với một trung tâm lập thể (Hình
1.1) [56].
Cơ chế tác dụng được biết đến của linezolid là ức chế tổng hợp protein của vi
khuẩn bằng cách bằng cách gắn vào vùng V trên gen rARN thuộc tiểu phần 23S của
tiểu đơn vị 50S trên ribosom vi khuẩn [25], [61]. Cấu trúc không gian của linezolid

cho thấy khi gắn vào vị trí A của tiểu đơn vị 50S, linezolid làm thay đổi hình dạng
và làm rối loạn vị trí gắn của tARN [57]. Vì vậy, thuốc ngăn cản việc hình thành
phức hợp ribosom khởi đầu 70S hoàn chỉnh mà đây lại là thành phần không thể
thiếu trong quá trình dịch mã (Hình 1.2) [101]. Cơ chế này khác với các kháng sinh
cũng ức chế tổng hợp protein trước đó như chloramphenicol, các macrolid,
lincosamid và các tetracyclin - vẫn xảy ra quá trình đọc mã trên mARN nhưng ngăn
cản việc kéo dài chuỗi peptid [60].

Hình 1.1. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid [89]


7

Sự khác biệt về cơ chế tác dụng này có 2 ý nghĩa quan trọng: Thứ nhất,
linezolid có tác dụng đặc biệt trong việc ngăn cản hình thành các độc tố của tụ cầu
và liên cầu khuẩn như: coagulase, haemolysins và protein A. Thứ hai, đích tác dụng
của linezolid khác với các thuốc khác bởi vậy nó không bị kháng chéo hay ảnh
hưởng đến liên kết của ribosom vi khuẩn với các kháng sinh nhóm macrolid hay
clindamycin [57], [60].

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [60]
Do cơ chế tác động là duy nhất nên không ngạc nhiên khi linezolid vẫn duy
trì được tác dụng trên cả những chủng đã kháng với các thuốc khác bao gồm
Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin A,
vancomycin B, hoặc vancomycin C và Streptococcus pneumoniae kháng penicilin
và/hoặc macrolid [60].
1.2.2. Đề kháng linezolid
Linezolid có một số đặc tính giúp giảm phát sinh tính đề kháng của vi khuẩn:
Thứ nhất, linezolid là thuốc tổng hợp toàn phần nên cơ chế đề kháng tự nhiên hoặc
đã có trước đó chỉ xảy ra với khả năng thấp. Thứ hai, mặc dù cơ chế chính xác chưa

được xác định rõ ràng nhưng với cơ chế tác động đã biết hiện nay của linezolid là
cơ chế duy nhất và khác với cơ chế của các kháng sinh trước đó nên tránh được
nguy cơ kháng chéo. Thứ ba, vị trí tác động của linezolid là vùng V trên 23S rARN


8

của tiểu đơn vị 50S được mã hóa bởi nhiều gen biểu hiện trong nhiều bản sao với
các chủng trên lâm sàng nên việc xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khó khăn
hơn [63], [89]. Tuy nhiên, gần đây đã bắt đầu ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram
(+) đề kháng với linezolid [57], [65].
Cơ chế đề kháng kháng sinh linezolid
Vi khuẩn có thể sử dụng nhiều phương thức khác nhau để kháng lại sự tác
động của các kháng sinh. Bên cạnh cơ chế bơm tống thuốc nội sinh của các vi
khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên với linezolid [89], cơ chế kháng thuốc mắc phải
duy nhất với linezolid được ghi nhận cho đến nay của các vi khuẩn Gram (+) là đột
biến tại đích tác dụng trên rARN của tiểu đơn vị lớn của ribosom (Hình 1.3) [89].
Cơ chế này thường là sự đột biến tự phát sinh [89].
Với các vi khuẩn Gram (+), cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến
G2576T (vị trí G2576 trên RNA thuộc ribosom của 23S bị thay thế bởi thymin) [64]
và từ đó làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S [75]. Ngoài đột
biến ở ARN của tiểu đơn vị 23S, các cơ chế đề kháng khác cũng được xác định
gồm: xóa 6 cặp nucleotid trên protein L4, đột biến ở protein L3 của ribosom, đột
biến ARN methyltransferase (mã hóa bởi gen cfr - chloramphenicol–florfenicol
resistance) là chất methyl hóa G2445 trên rRNA của 23S, và các đột biến làm tăng
biểu hiện của các gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) [57]. Các Enterococcus
spp. (E. faecium và E. faecalis) kháng linezolid cũng được ghi nhận với cơ chế
chính cũng là đột biến G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S [83], [87].

9

Hình 1.3. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn [11]
Những phát hiện gần đây về cơ chế đề kháng linezolid dựa trên việc nhận
gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc có thể di chuyển mà gây nên biến đổi
nucleotid đặc biệt của rARN ở vị trí tác dụng của linezolid, điều này có thể làm thay
đổi bức tranh về độ nhạy cảm của linezolid trong tương lai. Gen này liên quan đến
yếu tố di truyền động làm tăng khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi khuẩn
này sang chủng vi khuẩn khác [89]. Các chủng vi khuẩn Gram (+) đã ghi nhận đề
kháng với linezolid do sự phát tán các gen kháng thuốc là staphylococci (trong đó
có MRSA và đặc biệt là CoNS) và enterococci [18], [25]. Cơ chế đề kháng linezolid
của các chủng Staphylococcus spp. phổ biến nhất là nhận plasmid mang gen cfr
hoặc đột biến G2576T của rARN của 23S [16], [53]. MRSA kháng linezolid do
nhận gen cfr được ghi nhận lần đầu tiên năm 2008 ở một trung tâm hồi sức tích cực
tại Madrid [25]. Các chủng CoNS kháng linezolid cũng được ghi nhận có gen cfr
dương tính, đột biến rRNA của 23S tại vị trí G2576T hoặc đột biến riboprotein L3
hoặc L4 [16].


10

1.2.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid
Linezolid trong các chế phẩm trên thị trường là dạng đồng phân linezolid (S)
có hoạt tính [101].
1.2.3.1. Đặc tính dược động học của linezolid
Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả
dụng đường uống khoảng 100% [96], [101]. Do đó linezolid có thể được dùng
đường uống hoặc đường tĩnh mạch mà không cần điều chỉnh liều tương ứng [36].
Thức ăn có thể kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương nhưng không
làm giảm sinh khả dụng của linezolid [49], [96] và dạng bào chế khác nhau cũng

không làm ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của thuốc, sinh khả dụng dạng hỗn dịch
uống tương tự như viên nén bao phim [62], [86], [101].
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của linezolid khoảng 31% và thể tích
phân bố khoảng 40-50 lít ở người lớn khỏe mạnh, xấp xỉ với tổng lượng nước trong
cơ thể, cho thấy linezolid có khả năng thấm vào phần lớn các mô và các loại tế
bào[86], [101]. Linezolid thấm tốt vào dịch dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xương,
mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [62]. Tỷ lệ nồng độ linezolid trong dịch lót biểu
mô phế nang so với trong huyết tương tương ứng là 4,5: 1,0 (đo tại thời điểm Cmax
trong huyết tương ở trạng thái ổn định sau liều linezolid lặp lại) [101]. Tỷ lệ thấm
linezolid vào tổ chức da và mô mềm khoảng 104% so với trong huyết tương, cao
hơn so với các kháng sinh khác thường sử dụng trong nhiễm khuẩn da và mô mềm
do tính thân nước và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp [18].
Linezolid bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đường oxy hóa vòng morphin tạo
hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid
aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586) [101]. Hệ
enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng này [86], đồng
thời linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở người
[62]. Cả hai chất chuyển hóa đều thải trừ qua thận cùng với thuốc mẹ [86], [101].


11

Thời gian bán thải trung bình của linezolid khoảng 5-7 giờ nên linezolid thường
được chỉ định dùng chế độ liều 2 lần hằng ngày [86], [101].
Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sau khi dùng liều đơn 600mg,
nồng độ trong huyết tương của 2 chất chuyển hóa chính của linezolid tăng gấp 7-8
lần trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/ phút). Tuy nhiên,
diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc không tăng [86], [101]. Trong một
nghiên cứu trên 24 bệnh nhân suy thận nặng, 21 trong số đó được thẩm phân phúc
mạc thường xuyên cho thấy nồng độ đỉnh của linezolid trong huyết tương không bị

ảnh hưởng [101]. Ở bệnh nhân lọc máu, nồng độ trong huyết tương của linezolid có
thể bị giảm tuy nhiên các chất chuyển hóa chính của linezolid chỉ bị loại bỏ một
phần do lọc máu và tổng độ thanh thải của linezolid trên bệnh nhân suy thận cấp có
lọc máu không thay đổi đáng kể. Do đó liều trên bệnh nhân suy thận có lọc máu
không cần hiệu chỉnh so với người cho chức năng thận bình thường [86].
1.2.3.2. Đặc tính dược lực học của linezolid
Đặc tính dược lực học của linezolid gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), mô
hình diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) được quan
tâm nghiên cứu.
Linezolid có hoạt tính in vitro rất tốt chống lại các vi khuẩn Gram (+) gây
bệnh phổ biến ở người như Staphylococcus aureus, tụ cầu không sinh coagulase
(CoNS), Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae [89], [101]. Điểm gãy nhạy
cảm của linezolid với một số vi khuẩn cụ thể được thiết lập bởi Ủy ban Châu Âu về
thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (EUCAST-2016) [33], CLSI (2014) [27] và
FDA (2015) [36] được thể hiện trong Bảng 1.1.


12

Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn
Vi khuẩn

Staphylococcus spp. Enterococcus spp.

Tiêu chuẩn

S

EUCAST (2016)
CLSI (2014),

FDA (2015)

I

R

S

≤4

>4

≤4

≤4

≥8

≤2

I

4

Streptococcus spp.

R

S

>4

≤2

≥8

≤2

I

R
>4

Chú thích: S: nhạy cảm, I: nhạy cảm trung gian, R: đề kháng; Đơn vị: μg/ml
Ngoài ra, linezolid cũng được chứng minh là có hoạt tính in vitro trên một số
vi khuẩn khác như Neisseria gonorrhoeae và Neisseria meningitides hay một số vi
khuẩn không điển hình gồm Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và
Chlamydia pneumoniae cũng như nhiều vi khuẩn Gram (+) kị khí khác [89]. Thậm
chí linezolid cũng thể hiện tác dụng trên Mycobacterium tuberculosis và vài chủng
mycobacteria phát triển nhanh không chỉ trên in vitro mà cũng được công bố trong
một số thử nghiệm lâm sàng [89].
Tuy nhiên, các vi khuẩn Gram (-) có khả năng đề kháng tự nhiên với các
oxazolidinon nhờ cơ chế bơm tống thuốc nội sinh đẩy thuốc khỏi tế bào vi khuẩn
[57], ngoại trừ Escherichia coli có ribosom nhạy cảm với linezolid như các vi khuẩn
Gram (+) [60], [89], [101].
Tương tự như các kháng sinh nhóm β- lactam, linezolid là kháng sinh phụ
thuộc thời gian, tức là tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian vi
khuẩn tiếp xúc với kháng sinh mà ít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu (Hình
1.4) [3], [38], [86]. Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC
khoảng 4 lần, khi tăng nồng độ hơn nữa, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không

đáng kể [3]. Trên lâm sàng, thông số đặc trưng cho hiệu quả của linezolid là tỷ lệ
diện tích dưới đường cong 24h chia cho MIC (AUC 24h/ MIC) và thời gian có nồng
độ thuốc trong máu ở trên giá trị MIC (T> MIC) [31], [86]. Nghiên cứu trong các
mô hình trên động vật cho thấy, T>MIC trên 40% được dự đoán là có tác dụng trên
cả tụ cầu và phế cầu [62]. Các nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tỷ lệ điều trị thành


13

công với linezolid cao hơn khi giá trị AUC0-24/MIC trong khoảng 80-120 (trung
bình là 100) và giá trị T>MIC trên 85% [62].

Hình 1.4. Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ khác
nhau theo thời gian [9]
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) in vitro của linezolid với các chủng
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium và Streptococcus pneumoniae tương ứng là 2,2 giờ, 1,8 giờ,
2,8 giờ, 2,0 giờ và 3,0 giờ [70]. Trên mô hình động vật, PAE in vivo tương ứng với
Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumoniae là 3,6 giờ và 3,9 giờ [62],
[101]. Kết quả nghiên cứu về PAE ủng hộ chế độ liều linezolid dùng 2 lần hàng
ngày [70].
1.2.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng
Với phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+), kể cả các chủng đa kháng
thuốc, linezolid được chỉ định trong các trường hợp sau [5], [6], [36]:
-

Viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng

methicilin) hoặc Streptococcus pneumoniae, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do
Streptococcus pneumoniae gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời

hoặc do Staphylococcus aureus (chỉ chủng nhạy cảm với methicilin).
-

Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, bao gồm nhiễm trùng bàn chân

do đái tháo đường nhưng không kèm tình trạng viêm tủy xương gây ra bởi


14

Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng methicilin), Streptococcus pyogenes
hoặc Streptococcus agalactiae.
-

Các tình trạng nhiễm trùng do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao

gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời.
Do đặc tính dược động học phụ thuộc thời gian nên hiệu quả điều trị tối ưu
của linezolid sẽ thu được khi thời gian có nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn
MIC (T>MIC) trên 85% (với MIC= 1 hoặc 2 mg/L) và giá trị AUC/ MIC lớn hơn
100 (với MIC = 2mg/L), các thông số này phần lớn đạt được với liều 600mg×2 lần
mỗi ngày [8], [77]. Linezolid không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy
thận, người cao tuổi [36], [101] nên liều dùng linezolid tương đối cố định. Thời gian
sử dụng linezolid khác nhau tùy thuộc vào mỗi loại chỉ định nhưng thường được
dùng từ 7-14 ngày và không quá 28 ngày [36], [101]. Liều và thời gian dùng tương
ứng với mỗi chỉ định ở người lớn [36], [101] và trẻ em [36] được cho trong Bảng
1.2.


15

Bảng 1.2. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em
Liều dùng

Chỉ định

NL

TE

Thời gian

Cách dùng

điều trị
NL

TE

NL

TE

VPBV

Tiêm

truyền

VPCĐ

tĩnh

mạch

hoặc

uống*

10-14 ngày

Biến chứng
NT da và mô
mềm
Nhiễm

600mg
mỗi 12

trùng

giờ

Enterococcus
faecium kháng

10

(viên nén /
hỗn

mg/kg

dịch truyền tĩnh

uống)

mỗi 8

Truyền

giờ

Tiêm

mạch (30tĩnh

mạch (30-120

120 phút/
lần)

14-28 ngày phút/ lần)

vancomycin
[36]
Chú thích: *: chuyển dùng đường uống sau khi dùng đường tĩnh mạch khi đã cải
thiện tình trạng nhiễm trùng;
NL: người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi, TE: trẻ em < 12 tuổi; VPBV: Viêm phổi bệnh
viện; VPCĐ: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng; NT: Nhiễm trùng

1.2.5. Tác dụng không mong muốn của linezolid
Linezolid có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân sử dụng, các tác
dụng phụ được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu là đau đầu, tiêu
chảy, buồn nôn, nôn, mất ngủ, táo bón, ban da [12], [101]. Bên cạnh đó, một số tác
dụng phụ nghiêm trọng khác của linezolid cũng được báo cáo trong giai đoạn hậu
marketing gồm suy tủy xương, nhiễm toan lactic, rối loạn thần kinh thị giác và
ngoại biên [72], [91].
Tác dụng không mong muốn trên huyết học gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu,
giảm bạch cầu, thậm chí là giảm toàn bộ huyết cầu [36], [66]. Các nghiên cứu độc


16

tính trên động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng chứng minh rằng suy tủy xương do
linezolid là độc tính phụ thuộc vào thời gian và liều dùng, đồng thời là độc tính có
hồi phục [92]. Do đó, khi bệnh nhân có tình trạng suy tủy nặng hơn thì nên cân nhắc
dừng linezolid [36]. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy, tỷ lệ bệnh
nhân xuất hiện ít nhất một giá trị bất thường trong thời gian điều trị với LNZ là
7,1%, 3,0% và 1,1% tương ứng với giảm hemoglobin, giảm tiểu cầu và giảm bạch
cầu trung tính; các tỷ lệ này không có sự khác biệt đáng kể với nhóm so sánh [36].
Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu xác định được giảm tiểu cầu là tác dụng không
mong muốn thường gặp nhất trong suy tủy xương do linezolid, tỷ lệ xuất hiện giảm
tiểu cầu cao hơn so với các thử nghiệm lâm sàng (khoảng 19% [76] đến 32% [13],
[22]), và thường xuất hiện ở những bệnh nhân điều trị linezolid kéo dài (trên 14
ngày) hoặc bệnh nhân suy giảm chức năng thận [22], [29]. Vì vậy, công thức máu
nên được theo dõi hàng tuần đặc biệt với những bệnh nhân dùng linezolid trên 2
tuần, dùng cùng các thuốc gây suy tủy xương, giảm mật độ xương hoặc có nhiễm
trùng mạn tính đã được điều trị bằng kháng sinh trước đó [36].
Hội chứng serotonin cũng được báo cáo trong một số trường hợp sử dụng
đồng thời linezolid với các thuốc có liên quan đến serotonin như thuốc chống trầm

cảm (ức chế tái thu hồi serotonin – SSRI). Cơ chế gây ra tác dụng không mong
muốn này là do tương tác thuốc giữa linezolid - chất ức chế không chọn lọc, có hồi
phục monoamin oxidase (MAO) với các thuốc ức chế MAO hay thức ăn giàu
tyramin [66].
1.2.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc đáng chú ý của linezolid là tương tác gây hội chứng
serotonin và tương tác làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học. Ở Mỹ, FDA chống
chỉ định dùng đồng thời linezolid với các thuốc ức chế MAO do có thể gây hội
chứng serotonin [36], trong khi ở Châu Âu chỉ khuyến cáo tránh phối hợp [101].
Năm 2011, FDA yêu cầu nhà sản xuất cập nhật thông tin an toàn trên nhãn sản
phẩm. Theo đó, linezolid không nên sử dụng trên những bệnh nhân đang dùng các
thuốc ức chế MAO A, MAO B (như phenelzin, isocarboxazid, vv) hoặc đã sử dụng