Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol và iburofen giải phóng nhanh

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
HỔ THỊ QUỲNH HOA
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN
GIẢI PHÓNG NHANH
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2001-2006
Người hướng dẫn : (ìlgẦiụẪÊt (Văti JẼOềtjg,
a>S^. M fĐìnkQ fiíutg.
Noi thực hiện : Bộ môn bào chế
Trường ĐH Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : 8/2005 - 5/2006
HÀ NỘI, 5-2006
LờieÃareiR
Em xin bày tỏ lòng kỉnh trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
Người thầy đà tận tình hướng dẫn và giúp đd em trong suốt quá
trình học tập và thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn DS. Lê Đình Quang đã chỉ bảo và
động viên khích lệ em hoàn thành đề tài này.
Em xin cảm ơn ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội cùng
toàn thể các thầy cô và các KTV của bộ môn bào chế đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập tại bộ môn.
Em xin cảm ơn gia đình, những người thân và bạn bè đã động
viên khích lệ và tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành đề tài.
HÀ NỘI, ngày 25/05/2005
Sinh viên
HÒ THỊ QỊỊỲNH HOA
CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DC
: Dược chất

DD
; Dung dịch
HL
: Hàm lượng
Ibu
: Ibuprofen
NLĐTĐ
: Nguyên liệu được tác động
NSAIDs
: Non steroidal anti inflammatory drugs
Par
: Paracetamol
PEG 6000
: Polyethylen glycol 6000
PG
: Propylen glycol
PVA
: Alcol polyvinic
PVP
: Polyvinyl pyrolidon
SSG
; Sodium starch glycolate
MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đề 1
Phần 1: Tổng quan 2
1.1. Thuốc viên nén giải phóng dược chất nhanh

2
1.1.1. Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh

2
1.1.2. Phưoỉng pháp bào chế viên nén giải phóng dược chất nhanh

2
1.2. Paracetamol và ibuprofen
8
1.2.1. Paracetamol 8
1.2.2. Ibuprofen 9
1.2.3. ư u điểm chế phẩm phối hợp paracetamol và ibuprofen trong viên
nén giải phóng nhanh 11
1.3. Một số nghiên cứu gần đây về paracetamol và ibuprofen 12
1.3.1. Paracetamol 12
1.3.2. Ibuprofen 13
1.3.3. Hỗn hợp paracetamol và ibuprofen 15
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả
16
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 16
2.1.1. Nguyên vật liệu và thiết b ị 16
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
17
2.2. Kết quả nghiên cứu và nhận xét 22
2.2.1. Khảo sát mối tưcmg quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch 22
2.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới khả năng hoà tan paracetamol
và ibuprofen 24
2.2.3. Kết quả tính hiệu suất 24
2.2.4. Nghiên cứu bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và
ibuprofen giải phóng nhanh 34
Kết luận và đề xuất 41
Tài liệu tham khảo

ĐẬT VẤN ĐỂ
•
Hiện nay, nhóm thuốc giảm đau chống viêm phi Steroid (NSAIDs) có nhu
cầu sử dụng rất lớn. Không chỉ là nhóm thuốc điều trị chúứi trong các bệnh viêm
xưofng khớp mà NSAIDs còn được dùng để giảm các cơn đau nói chung từ nhẹ
đến vừa. Ibuprofen được xem là thuốc có hiệu quả điều trị tốt nhất trong nhóm
thuốc NSAIDs [3]. Tuy nhiên, cũng như các thuốc NSAIDs khác, khi dùng đơn
độc và lâu dài, ibuprofen gây nhiều nguy cơ do tác dụng không mong muốn.
Bên cạnh đó, paracetamol cũng được dùng rộng rãi làm thuốc hạ sốt,
giảm đau bởi tác dụng hạ sốt mạnh (tưcmg đương aspirin) và rất ít gây tác dụng
không mong muốn. Tuy nhiên, tác dụng giảm đau của paracetamol kém hơn
ibuprofen [3].
Việc phối hợp ibuprofen và paracetamol trong một dạng thuốc cho phép
giảm liều mỗi chất, nhờ đó làm giảm tác dụng không mong muốn. Đồng thời, do
tính hiệp đồng tác dụng, vì vậy hiệu quả làm giảm đau, hạ sốt của chế phẩm tăng
lên. Tuy nhiên, do độ tan trong nước của 2 chất kém nên mức độ và tốc độ hoà
tan cũng như tốc độ hấp thu thấp. Hơn nữa, qua khảo sát thực tế chúng tôi nhận
thấy: các chế phẩm chứa ibuprofen và paracetamol đang lưu hành hiện nay ngoài
Alaxan, đa số có độ hoà tan thấp, vì vậy chưa đáp ứng được yêu cầu điều trị.
Từ thực tế đó, chúng tôi đặt vấn đề "Nghiên cứu bào chế viên nén chứa
paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh" với 2 mục tiêu:
ộ Cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu
ộ Bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh
Phần 1
TỔNG QUAM
1.1. THUỐC VIÊN GIẢI PHÓNG Dược CHÂT NHANH
1.1.1. Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh
Dạng thuốc viên phân liều rắn rất được ưu chuộng do có nhiều ưu điểm
trong việc sử dụng cũng như trong sản xuất. Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc
viên thường kém ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình

sản xuất (tạo hạt, dập viên, sự tác động của rất nhiều loại tá dược ) và ảnh hưởng
của các yếu tố sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn ). Việc tạo ra viên giải phóng
nhanh đã giải quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc
biệt là sinh khả dụng tăng lên rất nhiều so với dạng quy ước.
Phương pháp bào chế thuốc viên giải phóng dược chất nhanh được các tác
giả đề cập đến trên 2 khía cạnh: giảm thời gian rã và tăng tốc độ cũng như mức
độ hoà tan dược chất. Khái niệm viên rã nhanh hay hoà tan nhanh được Allen
định nghĩa là “viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây”. Theo tác giả,
viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh nên có thể đồng
nhất 2 cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [28]. Một số tác giả khác,
khi nghiên cứu làm giảm thời gian rã của viên nhưng không hoặc ít tác động đến
độ tan của dược chất thì gọi viên rã nhanh là viên phân tán nhanh [4], khi tác
động để làm tăng tốc độ giải phóng dược chất gọi là viên giải phóng nhanh.
1.1.2. Phương pháp bào chê
l.ĩ.2.1. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh
Mục đích chế tạo viên nén rã nhanh trước hết để đẩy nhanh quá trình giải
phóng của dược chất, từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên việc chế tạo
viên nén rã nhanh còn được ứng dụng làm viên rã nhanh trong miệng. Loại viên
này khi đưa vào miệng sẽ bị rã/hoà tan bởi nước bọt. Sau đó có thể nuốt mà
không cần nước, đáp ứng được nhu cầu của một số đối tượng. Đặc biệt là người
già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi nuốt hay đơn giản là do thị hiếu của
người tiêu dùng.
Đối với viên rã trong miệng việc áp dụng thiết bị thử độ rã truyền thống sẽ
kém chúih xác do không mô phỏng được cấu trúc in vivo của khoang miệng cũng
như các điều kiện khác (thể tích nước bọt, cách thấm nước bọt vào viên ). Một
số nhà nghiên cứu đã xây dựng một mô hình mới về thử độ rã của viên nén rã
trong miệng, cho phép mô phỏng điều kiện in vivo và đã tiến hành thực nghiệm
so sánh kết quả thử độ rã với thiết bị thử độ rã truyền thống và in vivo. Kết quả
cho thấy: phưcíng pháp thử mới có mối tương quan rất gần với điều kiện in vivo.
Trong khi đó phương pháp truyền thống cho kết quả không ổn định so với in

vivo. Với thiết bị mới này đã góp phần vào việc phát triển dạng viên nén rã nhanh
đặc biệt là viên rã trong miệng [17],[39].
Để tạo ra viên rã nhanh có 2 phương pháp được sử dụng phổ biến hiện nay là: sử
dụng các tá dược siêu rã và sử dụng hệ tạo bọt hoặc tá dược sủi bọt trong dạ dày.
> Sử dụng các tá dược siêu rã
Trong bào chế truyền thống, việc thiết lập công thức của viên nén, tinh bột
được xem là một thành phần không thể thiếu trong vai trò là tá dược rã. Tuy
nhiên, đối với thuốc viên giải phóng dược chất nhanh, chỉ sử dụng tinh bột sẽ
không thể đạt được yêu cầu về thời gian rã. Trong những năm gần đây, tá dược
siêu rã đã xuất hiện và đang rất được ưa chuộng. Gọi là tá dược siêu rã vì chúng
được dùng với lượng thấp hofn nhiều so với tinh bột nhưng vẫn đạt được hiệu quả
rã rất tốt. Đồng thời với lượng thấp của nhóm tá dược siêu rã này trong công thức
sẽ không làm ảnh hưởng đến độ trơn chảy cũng như khả năng chịu nén của khối
bột dập viên [25].
Dựa vào cấu trúc hoá học, có thể chia tá dược siêu rã thành 3 nhóm:
- Tinh bột biến tính (Sodium Starch Glycolate-SSG), tên thương mại:
Primojel, Explotab được điều chế bởi sự liên kết chéo và carboxymetyl hoá tinh
bột. Tiểu phân SSG có dạng hình cầu nên có khả năng trơn chảy rất tốt. Đặc biệt
khả nặng trưong nở trong nước của SSG rất mạnh, khoảng 300 lần. SSG được ứng
dụng trong kĩ thuật dập thẳng và xát hạt ướt [7], [25]. Tuy nhiên khi tạo hạt ướt
và dập viên, khả năng hút nước và trương nở của SSG bị giảm đi [36].
- Cellulose biến tính (natri croscarmellose), tên thương mại: Primellose, Ac-
Di-Sol ), là natri carboxymethyl cellulose được liên kết chéo.
Natri croscarmelose có nhiều điểm khác với SSG, đó là khả năng tan tốt trong
nước, cấu trúc dạng sợi xoắn làm cho khả năng trơn chảy kém và cơ chế gây rã là
do khả năng hút nước mạnh và xâm nhập nước rất nhanh xuyên qua cấu trúc sợi
của natri croscarmelose tạo ra rất nhiều vi mao quản, từ đó viên bị rã ra.
Natri croscarmelose được ứng dụng trong kĩ thuật xát hạt ướt và dập thẳng,
khả năng hút nước của natri croscarmelose không bị ảnh hưcmg bởi sự tạo hạt
trong xát hạt ướt cũng như dập viên. Tuy nhiên để cải thiện túih chất trơn chảy,

cần xay nghiền natri croscarmelose ở nhiệt độ thấp để làm ngắn hơn các sợi
polymer [7], [25], [36].
- Cross-linked polyvinyl pyrolidon (crosspovidon), tên thương mại:
Polyplasdone XL, Kollidon CL : là liên kết chéo của các monomer N-vinyl-2-
pyrolidon tạo thành các tiểu phân hình cầu có độ xốp cao chịu nén rất tốt và có
khả năng trương nở mạnh. Tuy nhiên khả năng trương nở của crosspovidon bị
ảnh hưởng bởi kĩ thuật xát hạt. Đối với xát hạt khô, sau khi dập viên, khả năng
hút nước của viên chứa crosspovidon không thay đổi, nếu xát hạt ướt và dập
viên khả năng hút nước bị giảm, dẫn tới giảm số lượng các vi mao quản, khả
năng cải thiện độ rã viên giảm [7], [25], [36].
Ngoài 3 loại tá dược siêu rã trên, acid poly acrylic ở dạng vi tiểu phân thân
nước siêu xốp (supperporous hydrogel microparticles-PSHM) cũng được xem là
một loại tá dược siêu rã. PSHM được tạo thành do liên kết chéo của natri acrylat
với poly ethylene glycol diacrylat.
Shicheng Yang đã nghiên cứu chế tạo và ứng dụng PSHM làm tá dược rã của
viên nén chứa ketoprofen-một loại dược chất kém chịu nén và ít tan. Kết quả cho
thấy: PSHM có cấu trúc rất xốp, trương nở mạnh trong nước (300 lần). Khi đưa
vào công thức viên nén rất dễ tạo hạt, viên có khả năng chịu nén cao,
thời gian rã giảm đáng kể [45].
Một số tác giả chứng minh rằng: khi sử dụng glycin, PEG-6-stearat, dạng vô
định hình của một số đường như erythritol, manitol, xylitol, sucrose làm tá
dược đã cải thiện độ rã rất tốt [16], [19], [33], [34], [49].
> Sử dụng hệ sủi bọt
Trong viên nén, hệ sủi bọt được xem là tá dược rã của viên làm cho viên rã
nhanh trong vòng 5 phút. Tá dược sủi bọt gồm có một thành phần acid (acid,
anhydride, muối acid ) và một muối kiếm (muối natri, kali carbonat và
bicarbonat ). Trong môi trường nước, hai thành phần này tham gia phản ứng hoá
học, giải phóng CO2 phá vỡ cấu trúc viên.
ư u điểm của viên sủi bọt là giải phóng dược chất nhanh, giảm kích ứng đối
với một số dược chất và sinh khả dụng cao. Tuy nhiên, viên sủi bọt gây khó khăn

và tốn kém trong quá trình bào chế và bảo quản do phải đảm bảo độ ẩm rất thấp
trong tất cả các khâu. Để khắc phục điều này, trong những năm gần đây các nhà
nghiên cứu đã tìm ra một giải pháp: bỏ thành phần acid trong công thức viên sủi
bọt. Như thế sau khi viên nén được uống, acid dịch vị sẽ đóng vai trò là thành
phần acid của hệ sủi bọt của viên. Trên thị trường thế giới đã có một số chế phẩm
đầu tiên của dạng bào chế này như Panadol Actiafast, Panadol zapp với dược chất
là paracetamol [6].
1.1.2.2. Phương pháp cải thiện độ tan của dược chất
Quá trình hoà tan dược chất là một bước quan trọng trong quá trình hấp thu
dược chất. Điều này đặc biệt đúng cho các loại dược chất ít tan. Trong các nghiên
cứu gần đây, các tác giả đã đưa ra một số phương pháp mới để cải thiện độ tan
của dược chất. Trong đó hệ phân tán rắn và hệ rắn lỏng được đặc biệt quan tâm.
❖ Hệ phán tán rắn
Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất
được phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về mặt vật lý [1].
Cơ chế làm tăng độ hoà tan của dược chất từ hệ phân tán rắn [5].
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh
sang dạng vô định hình có khả năng hoà tan dược chất tốt hơn.
- Giảm kích thước của tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt chất mang
thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hoà tan.
- Tạo phức dễ tan.
^ Ph ương pháp điều chế hệ phân tán rắn
- Phương pháp đun chảy [13], [50].
- Phương pháp dung môi.
Phương pháp dung môi được áp dụng khi tìm được một dung môi chung cho
dược chất và chất mang. Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng
tối thiểu dung môi, sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược chất
và chất mang. Nghiền và rây lấy các hạt có kích thước nhất định [10], [48].

Với phương pháp này khi sử dụng cyclodextrin làm chất mang đối với một
số dược chất làm cải thiện mức độ và tốc độ hoà tan rất tốt [29].
- Phương pháp nghiền [5].
❖ Tạo hạt rắn lỏng
Khái niệm hạt rắn lỏng được Spừeas mô tả: là dạng bột thuốc được tạo ra
bằng cách trộn dược chất với tá dược lỏng tạo thành dung dịch hoặc hỗn dịch,
thêm tá dược phù hợp để tạo thành khối bột khô không dúih, có khả năng trơn
chảy tốt và chịu nén. Viên nén “ rắn lỏng” là viên được chế từ hạt “rắn lỏng” [43].
Tá dược lỏng thường dùng cho phương pháp tạo hạt rắn lỏng là các dung môi
thân nước như PG, PEG 300 [11],[44].
Hạt rắn lỏng được chế từ hỗn dịch làm tăng độ tan của dựơc chất bằng cách
hoà tan một phần dược chất, phần dược chất không tan còn lại ở trạng thái hỗn
dịch tạo ra các tiểu phân có kích thước rất mịn được bao bọc bởi tá dược lỏng nên
dược chất không còn ở trạng thái kết tụ mà tách rời nhau. Vì vậy, diện tích tiếp
xúc của dược chất với môi trường hoà tan được tăng lên rất nhiều. Đồng thời,
dưới tác động của tá dược lỏng, bề mặt tiểu phân dược chất trở nên thân nước
hơn, do đó dược chất trở nên dễ tan hơn.
Đối với viên nén rắn lỏng được chế từ dung dịch của dược chất với tá dược
lỏng, dược chất đã được hoà tan hoàn toàn trong tá dược lỏng thân nước nên sẽ
được hấp thu ngay sau khi viên rã.
Ngoài ra, một số phương pháp khác như đông khô, đông tụ, thăng hoa cũng
cải thiện được độ hoà tan các dược chất ít tan và được ứng dụng trong kĩ thuật
bào chế các dạng thuốc.
♦> Phương pháp đông khô
Đông khô là kĩ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch
ở nhiệt độ thấp và áp suất giảm. Sản phẩm đông khô thường xốp, thân nước và
rất háo nước nên dễ hoà tan nhanh, đặc biệt khi ứng dụng kĩ thuật này cho các
dược chất ít tan như hydroclorothiazid, ketoprofen vào dạng viên nén đã thu
được viên nén rã nhanh, hoà tan nhanh nhờ đó sinh khả dụng được cải thiện rõ
rệt [41], [40].

❖ Phương pháp đông tụ
Nguyên lý chung của phương pháp này là dược chất-có độ tan rất kém-
được hoà tan vào một dung môi thích hợp. Sau đó được phun qua một đầu phun
có kích thước khoảng 100|im-200|am vào một dung môi khác đã được làm lạnh.
Bốc hoi ngay dung dịch này bằng máy đông khô thích hợp thu được bột khô.
Jiahui Hu đã sử dụng phương pháp này để cải thiện độ tan của danazol. Kết quả
cho thấy: sau 2 phút thử hoà tan, nguyên liệu đã được cải thiện bằng phương
pháp đông tụ giải phóng 90% dược chất trong khi bột nguyên liệu không cải
thiện chỉ hoà tan được 30% [20].
❖ Phương pháp thăng hoa
Để chế tạo viên nén xốp, hòa tan nhanh nhưng vẫn đảm bảo các tính chất cơ
lý khác như độ cứng, độ mài mòn người ta đã nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật
thăng hoa. Trong phương pháp này, tá dược thăng hoa được thêm vào công thức
dập viên. Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm viên rã
nhanh [1], [10].
1.2. PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN
1.2.1. Paracetamol
■ Công thức hoá học
NHCOCH 3
ỎH
Tên khoa học: N-acetyl p-aminophenol
Tên khác: Acetaminophen [30].
■ Tính chất vật lý
Paracetamol là bột kết tinh màu trắng, không màu, vị hơi đắng, nóng chảy ở
167° c đến 172° c. Dung dịch bão hoà của paracetamol có pH trong khoảng 5,3
và 6,8 [47].
Paracetamol được xếp vào nhóm ni trong hệ phân loại sinh dược học, có
túứi thấm kém nhưng độ tan tốt [31]. Một gam paracetamol có thể tan trong 70 ml
nước lạnh, 20 ml nước nóng, 7 ml ethanol, 13 ml aceton, 40 ml glycerin và 9 ml
propylen glycol. Paracetamol cũng tan được trong methanol, dimethylformamid,

ethyl acetat và dung dịch kiềm nhưng rất ít tan trong ether và cloroform [47].
Paracetamol kết tinh ở nhiều dạng nhưng chủ yếu là dạng lăng trụ và bản
mỏng [30]. Các dạng kết tinh khác nhau có đặc túih cơ lý khác nhau. Trong đó,
dạng bản mỏng có độ biến dạng đàn hồi cao hcfn so với dạng lăng trụ, vì vậy sẽ ít
chịu nén hcfn trong quá trình dập viên và dễ vỡ thành mảnh hơn [6].
■ Tính chất hoá học và độ ổn định
Paracetamol thể hiện túih chất hoá học chủ yếu qua nhóm hydroxyd phenol
(tứih acid yếu: tác dụng vói hydroxyd kim loại kiềm tạo muối phenolat, phản ứng
với Fe^^). Ngoài ra, paracetamol còn thể hiện tích chất đặc trưng của nhóm chức
amid là phản ứng thuỷ phân. Vì vậy, paracetamol bền trong môi trường trung túih
nhưng dễ bị thuỷ phân bởi cả hai xúc tác acid và base, tạo sản phẩm 4-
aminophenol có màu hồng. Chất này dễ bị oxy hoá tạo thành p-
benzoquinoneimin màu nâu [21].
Độ ổn định của paracemol chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ phân xảy ra
với tác nhân acid hoặc kiềm. Tốc độ thuỷ phân paracetamol phụ thuộc vào pH,
trong khoảng từ 5-7 phản ứng này xảy ra thấp nhất. Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ
cao (>45*^) và các các chất oxy hoá cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân
của paracetamol [
21].
■ Cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn
Paracetamol có tác dụng giảm đau, hạ sốt, không có tác dụng chống viêm.
Cơ chế giảm đau, hạ sốt là do ức chế tổng hợp các prostaglandin trên hệ thần
kinh trung ương. Thời gian bán thải của paracetamol là 1-3 h.
Paracetamol có ít tác dụng không mong muốn. Khi dùng ở liều cao-trên
10 g đối với người lớn, paracetamol có thể gây hoại tử gan và ống thận [3].
■ Dạng bào chế
Paracetamol có nhiều dạng bào chế: viên nén, viên sủi bọt, viên đặt trực
tràng, cốm pha dung dịch hay hỗn dịch, elixir
1.2.2. Ibuprofen
■ Công thức cấu tạo

H CH3
\ X"
'COOH
H3C'
Tên khoa học: 2- (4-Isobutylphenyl) propyonic acid.
Hoặc : a-methyl-4 (2-methylpropyl) benzen acetic [30].
■ Tính chất vật lý
Ibuprofen là bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu, nóng chảy ở
75^^-78° c. pKa của ibuprofen trong nước là 5,3, trong ethanol 60% là 5,2.
Ibuprofen được xếp vào nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học, độ
tan kém nhưng tính thấm cao [31]. Ibuprofen thực tế không tan trong nước,
nhưng rất dễ tan trong các dung môi hữu cơ. Một gam ibuprofen có thể tan trong
1,5 ml ethanol, 2 ml ether, 1 ml cloroform, 1,5 ml aceton và 2,5 ml propylen
glycol. Ibuprofen có thể tan tự do trong dicloromethan. Ngoài ra, do bản chất là
một acid yếu, ibuprofen có thể tan trong dung dịch hydroxyd kiềm và carbonat
kiềm [47].
Cũng như paracetamol, ibuprofen cũng có nhiều dạng kết tinh. Theo một
nghiên cứu về ảnh hưởng của điều kiện kết tinh lên độ tan của ibuprofen cho thấy
ibuprofen tạo ra bằng cách kết tinh lại trong ethanol có độ tan cao hơn hẳn so với
trong cloroform và các tinh thể thu được bằng cách đun chảy sau đó để kết tinh ở
nhiệt độ phòng [35].
■ Tính chất hoá học
Tính chất hoá học chủ yếu của ibuprofen là tính acid yếu (pKa=5,3): phản
ứng với dung dịch kiềm tạo muối dễ tan. Trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 phản
ứng này tăng khi pH tăng. Độ tan của ibuprofen cao nhất ở pH=7,4, nhưng tính
thấm của ibuprofen tốt nhất ở pH=6,8 [23].
■ Độ ổn định
Farmer đã tiến hành thử nghiệm lão hoá cấp tốc một số chế phẩm thuốc chứa
ibuprofen kết quả cho thấy: trong hầu hết các trường hợp, ibuprofen đều bị phân
huỷ dưới ảnh hưởng của các tác nhân: acid, base, oxy hoá, nhiệt độ, ánh sáng

nhân tạo và ánh sáng mặt trời trong 12 tháng và 36 tháng. Riêng với tác nhân là
acid, ibuprofen dạng thuốc bột không bị phân huỷ. Ánh sáng mặt trời làm tăng
tốc độ phân huỷ dược chất nhiều nhất [42].
Ngoài ra trong điều kiện không có oxy, ibuprofen có thể bền vững ở 105°-
110” trong ít nhất 4 ngày [47].
■ Cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn
Ibuprofen có tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt tốt. Cơ chế giảm đau, hạ
sốt tương tự paracetamol.
So với các thuốc trong nhóm NSAIDs, ibuprofen được xem là thuốc có tính
an toàn cao. Tác dụng không mong muốn của ibuprofen thường gặp là mẫn cảm,
kích ứng dạ dày và tăng thòi gian chảy máu [3].
■ Dạng bào chế
Dạng bào chế phổ biến của ibuprofen là viên nén, bên cạnh đó còn có thuốc
tiêm, viên sủi. Gần đây, viên nén phối hợp với paracetamol đang rất phát triển với
nhiều biệt dược Alaxan, Dibulaxan, Lopenca
1.2.3. ưu điểm chế phẩm phối hợp paracetamol và ibuprofen trong viên nén
giải phóng nhanh
^ Vê hiệu quả điều trị
Với cơ chế làm giảm đau hạ sốt giống nhau, sự phối hợp của paracetamol và
ibuprofen cho kết quả tác động cùng chiều, nhờ đó thuốc có tác dụng giảm đau
hạ sốt nhanh. Mặt khác, ibuprofen là một chất chống viêm mạnh, vì vậy sự kết
hợp sẽ có kết quả điều trị hạ sốt, giảm đau và chống viêm tốt hơn dùng riêng 1
dược chất [8].
Khi sử dụng đơn lẻ, ibuprofen chỉ có chỉ định làm giảm đau nhẹ và vừa trong
các bệnh: thống kinh, nhức đầu, đau răng. Nhưng khi phối hợp với paracetamol,
chế phẩm này có chỉ định rất rộng: giảm đau chống viêm trong các trường hợp
cơ khớp đau do chấn thương, thấp khớp, viêm thần kinh như: đau lưng, vẹo cổ,
bong gân, căng cơ quá mức, gẫy xương, trật khớp, đau sau phẫu thuật điều trị
cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bong kinh, đau nhức cơ quan vận động [8].
^ Về liều dùng

Liều thông thường cho người lớn của paracetamol là 500 mg và ibuprofen là
400 mg [3]. Tuy nhiên, do có cơ chế và tác dụng cùng chiều nên khi dùng phối
hợp, chỉ cần liều tối thiểu gây được tác dụng dược lý của mỗi dược chất: 325 mg
đối với paracetamol và 200 mg với ibuprofen.
Về tác dụng không mong muốn
Tác dụng phụ của paracetamol và ibuprofen đều phụ thuộc vào liều. Việc
dùng liều tối thiểu của cả 2 dược chất này đã làm cho chế phẩm gồm 2 thành
phần có mức độ và tẩn suất gặp các tác dụng không mong muốn rất thấp [59].
Trong 2 giờ đầu sau khi dùng thuốc, lượng ibuprofen trong huyết tương tăng,
hiệu quả giảm đau tăng. Tuy nhiên, ibuprofen thực tế không tan trong nước,
dạng muối natri tan nhưng dễ phân huỷ và đắt. Bên cạnh đó, paracetamol cũng ít
tan trong nước. Vì vậy, để đáp ứng được yêu cầu điều trị, cần phải tạo ra chế
phẩm giải phóng nhanh chứa 2 dược chất paracetamol và ibuprofen [1].
1.3. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u GẨN đây VỂ
PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN
1.3.1. Paracetamol
Paracetamol rất xốp, rất nhẹ và kém chịu nén. Vì vậy, khi bào chế viên nén,
cần cải thiện khả năng chịu nén của nguyên liệu hoặc chọn công thức dập viên
phù hợp.
Kunle Dare đã nghiên cứu ảnh hưởng của tinh bột lấy từ hạt của cây đậu
chiều (Cajanus cajan M. Fabaceae) và tinh bột lấy từ quả xanh của cây chuối
(Musa paradisiacal L. Musaceae) đối với khả năng chịu nén, rã của viên nén
paracetamol. Kết quả cho thấy, tinh bột đậu có khả năng bào chế được viên nén
với độ cứng cao và độ giòn thấp, thích hợp cho chế phẩm viên nén cần độ cứng
nhưng kích thước mỏng. Trong khi đó, tinh bột chuối thích hợp với loại viên nén
cần rã nhanh, do loại tinh bột này có thể làm giảm thời gian rã đáng kể [24].
Để tạo ra viên nén paracetamol đạt độ cứng nhưng vẫn rã nhanh và hoà tan
nhanh, Takao Mizumoto sử dụng 2 loại đường saccharid, trong đó một loại có
khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm như maltose, sorbitol Tá dược này được
sử dụng dưới dạng dung dịch chứa mầm tinh thể để làm tá dược dính. Loại thứ

hai làm cho viên rã nhanh nhiĩng chịu nén kém như glucose, manitol Với biện
pháp sử dụng kết hợp 2 loại tá như trên, tác giả đã bào chế được viên nén
paracetamol có khả năng rã nhanh, hút ẩm rất ít và độ cứng không thay đổi trong
quá trình bảo quản [46].
Paracetamol là một dược chất ít tan trong nước (1/70), vì thế đã có nhiều
nghiên cứu cải thiện độ tan nhằm làm tăng sinh khả dụng. Hong Wen trong một
nghiên cứu, nhận thấy: giữa paracetamol và polyvinyl pyrolydon (PVP) có tương
tác với nhau. PVP làm thay đổi bề mặt tinh thể paracetamol và làm cho dược chất
trở nên thân nước hơn. Vì vậy, độ tan của paracetamol tăng lên đáng kể khi phân
tán trong PVP [18].
Một nghiên cứu khác, sử dụng dung dịch PEG-6-stearat làm tá dược dính
cho viên nén paracetmol cũng cho kết quả rất tốt. Với độ cứng của viên 48 N,
thời gian rã đạt 40 giây và dược chất được giải phóng ngay sau khi rã [16].
1.3.2. Ibuprofen
Ibuprofen là một đại diện của nhóm thuốc giảm đau chống viêm phi Steroid
được dùng rộng rãi chủ yếu là do độc tmh thấp và hiệu quả điều trị cao. Tuy
nhiên, để bào chế được ibuprofen-đáp ứng được yêu cầu điều trị, đang gặp nhiều
khó khăn do độ tan của dược chất thấp. Chúih vì thế, nghiên cứu về ibuprofen
chủ yếu tập trung nhằm cải thiện độ tan và sinh khả dụng.
> Chuyển dạng kết tinh
M. Gavrilin đã tiến hành so sánh độ tan của nguyên liệu ibuprofen dược
dụng với 2 mẫu ibuprofen kết tinh lại từ dung môi cloroform và ethanol và 1 mẫu
ibuprofen kết tinh ở nhiệt độ phòng sau khi làm nóng chảy. Kết quả cho thấy độ
tan giảm dần theo thứ tự: mẫu kết tinh lại từ ethanol, mẫu kết tinh lại từ
cloroform, mẫu nguyên liệu và cuối cùng là mẫu kết tinh sau khi làm nóng chảy.
Qua phân tích nhiệt vi sai cho thấy: đặc túih lý hoá của hệ trong các mẫu khác
nhau rõ rệt. Ngoài ra, có thể thấy hình dạng và kích thước tinh thể ibuprofen
trong hộ phân tán rất khác nhau. Kết quả này cho phép kết luận: điều kiện kết
tinh có ảnh hưỏỉng đáng kể tới độ tan cũng như đặc tmh lý hoá của ibuprofen. Độ
tan của ibuprofen tăng lên đáng kể khi kết tinh lại trong ethanol [35].

> Sử dụng các chất diện hoạt
Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng: chất diện hoạt làm tăng
độ tan và tính thấm, do đó tăng sinh khả dụng của các dược chất ít tan. Một tác
giả đã nghiên cứu ảnh hưỏng của 3 loại chất diện hoạt anion, cation và không ion
hoá tương ứng là dodecyltrimethylamoni bromid, natri dodecyl sulphat, n-
dodecyl octa (ethylen oxid) tới độ tan của ibuprofen. Kết quả cho thấy, 3 loại
chất diện hoạt trên đều làm tăng độ tan của ibuprofen, khả năng làm tăng độ tan
cao nhất là chất diện hoạt cation và thấp nhất là chất diện hoạt anion. Điều này
được giải thích là do các chất diện hoạt tạo thành các mixen kéo các phân tử hoặc
tiêu phân dược chất vào môi trương hoà tan, từ đó làm tăng độ hoà tan của
ibuprofen. Ngoài ra, chất diện hoạt cation còn tạo được lực hút tĩnh điện với
ibuprofen, nhưng chất diện hoạt anion tưofng tác với ibuprofen bằng lực đẩy tĩnh
điện [14].
y Tạo thành hỗn hợp ơtecti
Chui Soon Yong đã chế tạo các hỗn hợp ơtecti của ibuprofen với poloxamer
188 và menthol, sau đó thử in vitro và in vivo trên chuột bằng đưòfng uống. Kết
quả cho thấy: khả năng hoà tan ibuprofen từ hỗn hợp ơtecti tăng lên rõ rệt. Trên
in vivo nồng độ thuốc trong huyết tương, C i n a x và AUC của ibuprofen cũng cao
hơn hẳn so với nguyên liệu. Điều này cho thấy sinh khả dụng của ibuprofen trong
hỗn hợp với poloxamer 188 và menthol giải phóng theo đường uống được cải
thiện rõ rệt [15].
> Tạo hệ phân tán rắn
Hiện nay hệ phân tán rắn đang rất được quan tâm. Với ibuprofen đã có nhiều
công trình nghiên cứu về hệ phân tán rắn và cho kết quả tốt. Gần đây, một số nhà
nghiên cứu đã tiến hành sử dụng cellulose vi tinh thể và crospovidon-2 tá dược rã
rất tốt, ít tan trong nước, làm chất mang cho ibuprofen trong hệ phân tán rắn. Khi
thử độ hoà tan ibuprofen trong hệ phân tán rắn tạo được bằng phương pháp dung
môi, đun chảy, hỗn hợp vật lý và nguyên liệu, kết quả cho thấy: mức độ và tốc độ
hoà tan ibuprofen trong hệ phân tán rắn cao hcfn hẳn so với hỗn hợp vật lý và
nguyên liệu. So với kĩ thuật đun chảy kĩ thuật dung môi cho kết quả tốt hofn. Với

chất mang là crospovidon, tốc độ hoà tan của ibuprofen nhanh hơn khi dùng
cellulose vi tinh thể, tuy nhiên mức độ hoà tan dược chất tương tự như nhau [9].
Y. Shibata đã chế tạo hệ phân tán rắn của ibuprofen với crospovidon. Kết
quả cho thấy: so với hỗn hợp vật lý, dược chất trong hệ phân tán rắn có nhiệt độ
nóng chảy thấp hofn, khả năng trơn chảy tốt hơn rất nhiều, mức độ và tốc độ hoà
tan dược chất cũng được tăng lên đáng kể. Tác giả đã ứng dụng hệ phân tán rắn
vào dạng viên nén bằng kĩ thuật dập thẳng. Kết quả cho thấy: có thể dập viên
đạt độ cứng, đồng đều về khối lượng và có khả năng giải phóng dược chất
nhanh [51].
> Tạo hỗn dịch siêu mịn
Trong một nghiên cứu gần đây, Korbek đã sử dụng một phương pháp mới để
cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan của ibuprofen. Sau khi phân tán ibuprofen vào
nước bằng chất gây thấm thân nước để tạo hỗn dịch, nâng nhiệt độ hỗn dịch này
đến nhiệt độ chảy của ibuprofen đồng thời khuấy trộn mạnh để tạo thành nhũ
tương. Hạ nhiệt độ từ từ đến nhiệt độ phòng, thu được hỗn dịch siêu mịn. Tiếp tục
sử dụng hỗn dịch này để chế tạo bột đông khô với poloxamer 188 và tạo hạt với
lactose và cellulose vi tinh thể. Kết quả cho thấy: dạng thù hình tạo được từ 2 chế
phẩm này là vô định hình và tốc độ cũng như mức độ hoà tan tăng lên vượt trội.
Sau 10 phút, ibuprofen từ bột đông khô giải phóng 70%, từ hạt đạt trên 80%,
trong khi từ hỗn hợp bột ibuprofen siêu mịn với poloxamer chỉ được 15% và hệ
phân tán rắn của ibuprofen với poloxamer được gần 60% [ 38].
1.3.3. Paracetamol và ibuprofen
Pawar đã sử dụng phương pháp kết tụ đồng thời paracetamol và ibuprofen
cùng với một số tá dược bằng phưong pháp dung môi để thu được hệ phân tán
rắn. Kết quả thử độ hoà tan cho thấy: với hệ tốt nhất, sau 5 phút paracetamol giải
phóng gần 90% và ibuprofen giải phóng được 80%. Như vậy, phương pháp này
rất có triển vọng để cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan đồng thời paracetamol và
ibuprofen [12].
Nghiên cứu in vitro ảnh hưởng của pH tới khả năng khuếch tán của
ibuprofen và paracetamol trong màng nhầy dạ dày, Lance Shaw đã chỉ ra rằng:

màng nhầy dạ dày ngăn cản đáng kể mức độ khuếch tán của parcetamol và
ibuprofen. Thay đổi pH không ảnh hưởng đến khả năng khuếch tán
paracetamol nhưng ảnh hưởng đáng kể tới ibuprofen. Cụ thể, khi pH dạ dày
tăng, mức độ khuếch tán của ibuprofen tăng. Kết quả này đã khẳng định rằng:
sử dụng các tá dược có tính kiềm đề bào chế thuốc đường uống cho ibuprofen
là có cơ sở [26], [27].
Phần 2
THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu và thiết bị
2.1.1.1. Hoá chất và dung môi
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Paracetamol
Trung Quốc BP98
Ibuprofen
Trung Quốc BP98
Talc
Trung Quốc DĐVN m
Magnesi stearat
Trung Quốc
DĐVN m
PVP
Trung Quốc
BP98
PVA
Trung Quốc
BP98
PEG 6000

Trung Quốc
BP98
PG
Trung Quốc
BP98
Glucose
Trung Quốc
DĐVNin
Natri lauryl sulphat
Trung Quốc
BP98
Tinh bột mì
Pháp
NF 16
Aerosil Pháp
NF16
Sorbitol Pháp
BP98
Manitol Pháp
BP98
Avicel PH 101
Hãng Roquett BP98
Primelose
Hãng Roquett
NF16
SSG
Hãng Roquett
NF16
Tinh bột sắn
Tây Ninh

DĐVN m
Ethanol
Việt nam
DĐVN m
Acetonitril
Merck
Dùng cho HPLC
Acid acetic băng
Merck
Dùng cho HPLC
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
2.I.I.2. Thiết bị
• Hệ thống sắc kí lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan.
• Máy thử độ hoà tan Vankel.
• Máy đo quang phổ UV-VIS HEHOS GAMMA.
• Máy thửđộrãERWEKAGmbH.
• Máy thử độ cứng và đường kính viên ERWEKA TBH 200.
• Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius MA 30.
• Máy dập viên tâm sai Trung Quốc.
• Cân phân tích BP-121 s Satorius.
• Cân kĩ thuật, tủ sấy.
• Máy siêu âm LC 60H.
• Máy khuấy T-Line model 101- Talboys.
• Máy đo độ mài mòn-độ bở PTF E 20 Pharmatest.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1. Tác động khả năng hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu
Để cải thiện độ tan của ibuprofen và paracetamol, chúng tôi tiến hành điều
chế các mẫu nguyên liệu được tác động (NLĐTĐ) bằng 2 phương pháp: phân tán
d
ược chất trong propylen glycol (PG) [11] và kết tinh lại dược chất với một số tá
dược [12].
Mỗi mẫu làm tương ứng với 100 viên nén trong đó mỗi viên chứa 325 mg
paracetamol và 200 mg ibuprofen.
Các mẫu NLĐTD cải thiện tốt độ hoà tan dược chất được sử dụng để bào chế
viên nén chứa 2 thành phần paracetamol và ibuprofen.
a) Phân tán dược chất trong propylen glycol
Dược chất - paracetamol hoặc ibuprofen được phân tán đều trong PG theo các
tỷ lệ khác nhau sau đó sấy ở 45°c đến hàm ẩm khoảng 5-7 %.
b) Kết tinh lại
Tiến hành theo mô tả của Pawar [12]
♦♦♦ Với paracetamol
- Dung dịch A: Hoà tan 0,5 g PVA vào 28 ml dung dịch đệm
phosphat pH 5 ở 65°c. Để nguội đến 40°c, hoà tan 2 g sorbitol và 5 g PEG
6000 trong hỗn hợp trên.
- Dung dịch B: Cho 32,5 g paracetamol vào 160 ml ethanol 96 %.
Khuấy với tốc độ 800 vòng/phút ở nhiệt độ 40°c cho tan hết rồi đổ từ từ
dung dịch A vào. Tiếp tục khuấy và bốc hơi dung môi đến khi thể tích dung
dịch còn 100 ml, làm lạnh ở 5°c đến kết tinh hết. Lọc qua phễu lọc Büchner,
thu lấy phần rắn, để khồ ở nhiệt độ phòng trong 24 h.
❖ Với ibuprofen
- Dung dịch A: Tiến hành như dung dịch A đối với paracetamol
- Dung dịch B: Cho 20 g ibuprofen vào 24 ml ethanol 96%. Khuấy
với tốc độ khoảng 800 vòng/phút ở nhiệt độ 45”c cho tan hết rồi đổ từ từ
dung dịch A vào. Tiếp tục khuấy và bốc hơi dung môi đến khi thể tích dung
dịch còn 30 ml, làm lạnh ở 5° c trong khoảng 2h đến kết tinh hết. Lọc qua

phễu lọc Büchner, thu lấy phẫn rắn, để khô ở nhiệt độ phòng trong 24 h.
c) Tính hiệu suất
Hiệu suất 2 quá trình phân tán trong PG và kết tinh lại được tứih theo công
thức sau:
H= X 100
m2
Trong đó: H là hiệu suất.
nii là khối lượng đầu vào.
m2 là khối lượng đầu ra.
Ghi chú:
- Với phưcỉng pháp phân tán trong PG, đầu vào và đầu ra tương ứng là dược
chất ban đâu và sản phẩm cuối cùng của quá trình phân tán.
- Với phương pháp kết tinh lại, đầu vào là dược chất và các tá dược dùng trong
kết tinh lại, đầu ra là sản phẩm cuối cùng của quá trình kết tinh lại.
2.1.2.2. Định lượng paracetamol và ibuprof en trong nguyên lỉệu đã tác động
Tiến hành theo dược điển Việt Nam III: xác định hàm lượng của dược chất
từ NLĐTĐ bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng cực đại 242 nm
với paracetamol và 222 nm với ibuprofen trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8
và so sánh mật độ quang với mật độ quang của dung dịch chuẩn tương ứng .
2.1.2.3. Thử độ hoà tan paracetamol và ibuprofen từ nguyên liệu đã tác động
a) Điều kiện thử:
Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch đệm pH 6,8 ở 37,5°c
Thời điểm lấy mẫu : 3, 6, 9, 12, 15 và 18 phút
Thời gian thử : 18 phút
Tốc độ khuấy : 100 vòng/phút
b) Tiến hành
Cân chúih xác một lượng mẫu NLĐTO tương ứng với khoảng 325 mg
paracetamol hoặc 200 mg ibuprofen. Mỗi mẫu được cho vào một cốc của thiết bị
thử hoà tan Vankel.
Xác định lượng dược chất hoà tan bằng cách so sánh mật độ quang vói mật

độ quang của dung dịch chuẩn tại các bước sóng cực đại tương ứng (mục 2.1.2.2).
2.1.2.4. Nghiên cứu bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải
phóng nhanh
a) Khảo sát ảnh hưởng của một số loại tá dược tới tính chất viên
■ Bào chế viên nén
Thay loại tá dược và tỉ lệ dùng trong thành phần viên nén. Dập viên bằng
phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 100 viên: xát hạt qua rây 1 mm, sấy se hạt ở
45°c trong 15 phút, sửa lại hạt qua rây 0,8 mm và sấy tiếp đến độ ẩm hạt đạt
từ 2-3%. Trộn với tá dược rã ngoài, tá dược trơn. Dập viên với chày
đưcmg kmh (ị) =13 mm.
■ Đánh giá khả năng chịu nén của viên
Khả năng chịu nén của viên được đánh giá theo ba mức sau:
K : Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng)
Kém : Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập)
Tốt : Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng)
Viên đạt độ cứng là viên có lực gây vỡ viên 8-10 kg lực, tiến hành trên máy
đo độ cứng ERWEKA.
■ Đánh giá độ bở-độ mài mòn của viên
Theo dược điển Mỹ 26: sàng viên, cân một lượng viên khoảng 6,5 g, tiến
hành xác định độ bở và độ mài mòn của viên nén trên máy PTF E 20 Pharmatest
với tốc độ quay 25 vòng/phút.
Viên đạt độ bở-độ mài mòn là viên có tỷ lệ (%) khối lượng giảm < 1 %.
■ Đánh giá độ rã của viên
Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA. Môi trường thử; 900 ml nước cất,
nhiệt độ 37± 0,5°c. Thời gian rã của viên được xác định khi 6 viên được rã hoàn
toàn.
b) Định lượng paracetamol và ibuprof en trong viên nén giải phóng nhanh
Paracetamol và ibuprofen trong viên nén cùng hấp thụ tử ngoại vì vậy nếu sử
dụng phương pháp đo quang để định lượng sẽ có hiện tượng cộng phổ. Do đó, để
định lượng paracetamol và ibuprofen trong viên nén chúng tôi sử dụng phương

pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao.
♦♦♦ Điều kiện sắc kí
: C8, kích thước 150 X 4,6 mm
: Acetonitril: Dung dịch acid acetic 0,25 M (50 : 50)
: 10 ịi\
: 1,5 ml/phút
: u v , X - 242 nm (với paracetamol) và 222 nm
(với ibuprofen)
: 7 phút
Cột
Pha động
Thể tích bơm
Tốc độ dòng
Detector
Thời gian chạy
❖ Dung môi
- Hỗn hợp dung môi acetonitril; dung dịch acid acetic 0,25 M (50:50).
❖ Du ng dịch chuẩn
Cân chính xác khoảng 360 mg paracetamol chuẩn và 220 mg ibuprofen
chuẩn, cho vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 45 ml dung môi. Lắc đến
tan. Pha loãng với dung môi vừa đủ 100 ml, lắc đều. Lấy chúih xác 5 ml dung
dịch này, cho vào bình định mức dung tích 50 ml. Pha loãng với dung môi vừa đủ
thể tích, lắc đều (dung dịch 1).
Lấy 1 ml dung dịch 1 cho vào bình định mức dung tích 10 ml, bổ sung dung
môi đến vạch, lắc đều (dung dịch 2).
♦> Du ng dịch thử
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình 1 viên. Nghiền mịn và trộn đều.
Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 1 viên. Cho vào bình định mức
dung tích 100 ml, thêm 20 ml dung môi, ly tâm 30 phút. Pha loãng với dung môi
vừa đủioo ml, lắc đều. Lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy chmh xác 5 ml dịch

lọc cho vào bình định mức dung tích 50 ml. Pha loãng với dung môi vừa đủ thể
tích, lắc đều (dung dịch ! ’)•
Lấy 1 ml dung dịch r cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung dung môi đến
vừa đủ thể tích (dung dịch 2’).
Lọc dung dịch Tvà 2’qua màng lọc cellulose acetate 0,45 [am.
❖ Tính kết quả
So sánh diện tích pic của dung dịch 2’ với dung dịch 2 (dung dịch chuẩn) để
xác định hàm lượng của paracetamol và diện tích pic của dung dịch 1 ’ với dung
dịch 1 (dung dịch chuẩn) để xác định hàm lượng của ibuprofen trong viên nén
chứa paracetamol và ibuprofen.
c) Thử độ hoà tan paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng
nhanh
❖ Điều kiện thử hoà tan
Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 ở 37,5‘*c
Thời gian thử : 18 phút
Tốc độ khuấy : 100 vòng/phút
❖ Tiến hành
Cho mỗi mẫu viên vào 1 cốc của thiết bị thử hoà tan.
Lấy dịch hoà tan ở các phút thứ 3, 6, 9, 12, 15 và 18. Xác định lượng dược
chất hoà tan bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (mục b).