Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ Y T Ẽ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ KIM HUỆ
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN KALI CLORID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI THEO cơ CHẾ BƠM THẨM t h â u
( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ KHOÁ 2000 - 2005)
, \
X \
\ ị\ \ ¥ u ' j l i I
LC.Íệậ : /
Người hướng dản
Nơi thực hiện
Thời gian thực hiện
Th,s NGUYỄN THANH HẢI
Th.s NGUYỄN THỊ TRINH LAN
Bộ môn Công Nghiệp Dược
2/2005 - 5/2005
HÀ NỘI, THÁNG 5
> > / ‘3:;)
v
Ị U i
j£M eẵm Oil
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và sự biết Cfn sâu sắc tới:
Th.s Nguyễn Thanh Hải
Th.s Nguyễn Thị Trinh Lan
đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành khoá luận
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thày cô giáo bộ môn Công Nghiệp
Dược, phòng GMP, các bạn và gia đình đã giúp đỡ tôi trong thời gian thực
hiện khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm cfn tới tất cả các thày cô giáo đã
dạy dỗ, chỉ bảo tôi trong suốt 5 năm học tập và rèn luyện tại trường Đại học

Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 26 tháng 05 năm 2005
Sinh viên
Nguyễn Thị Kim Huệ
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
GPKD : Giải phóng kéo dài
D Đ VN III : Dược điển Việt Nam III
BP 1998 : Dược điển Anh 1998
GP : Giải phóng
TB ; Trung bình
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN Đ Ề 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 3
1.1. Vài nét về thuốc GPKD
3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2 ư u nhược điểm của thuốc GPKD
4
1.1.3. Các kỹ thuật sản xuất thuốc GPKD

5
1.1.4. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc uống GPKD

15
1.2. Kali d o rid 16
1.2.1. Sơ lược về Kali clorid 16
1.2.2. Các chế phẩm KCl tác dụng dài đã có trên thị trường

18

PHẦN II: THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 19
2.1. Nguyén liệu và phương pháp 19
2.1.1. Nguyên liệu và thiết b ị 19
2.1.2. Phương pháp thực nghiêm
19
2.1.3. Một số thông số dùng để biện luận 22
2.2. Kết quả và bàn luận 23
2.2.1. Bào chế viên nén KCl 23
2.2.2. Đánh giá một số đặc tính của viên chưa bao 24
2.2.3. Điều chế viên thẩm thấu KCl bằng phương pháp bao màng bán
thấm cellulose acetat 24
2.2.4. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
từ viên 25
PHẦN III; KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHU LUC
ĐẶT VẤN ĐỂ
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, công nghệ bào chế đã có
những bước tiến vượt bậc. Nhiều dạng thuốc mới đã ra đời đáp ứng ngày càng
đầy đủ nhu cầu điều trị của nhân dân. Để điều trị bệnh mãn tính phải dùng
thuốc trong một thời gian dài, do đó nếu dùng các dạng thuốc quy ước (dạng
thuốc khi vào cơ thể giải phóng dược chất nhanh) thì để đạt hiệu quả điều trị
phải dùng lặp đi lặp lại nhiều liều đcfn trong nhiều ngày, nhiều tháng. Việc
dùng đi lặp lặp lại nhiều liều đơn liều đcfn này không chỉ gây khó khăn cho
bệnh nhân trong việc tuân thủ điều trị mà còn làm tăng tác dụng không mong
muốn do sự dao động của nồng độ thuốc trong huyết tưcmg. Nhằm khắc phục
nhược điểm này, vào đầu những năm 50 các nhà bào chế đã nghiên cứu và cho
ra đời một dạng thuốc mới có khả năng giải phóng dược chất từ từ, liên tục.
Dạng thuốc này được gọi là thuốc giải phóng kéo dài.
Kali là một chất điện giải cần thiết của cơ thể, tham gia vào nhiều hoạt động

quan trọng như: hoạt động của cơ vân, cơ tim, thần kinh Nồng độ kali trong
máu bình thường là 3,5- 5,0 mEq/ml. Nếu vì một lý do nào đó dẫn đến thiếu
hụt K’^ trong cơ thể, có thể gây nguy hiểm cho người bệnh. Do đó cần theo dõi
bổ sung kali kịp thời nhất là khi sử dụng thuốc lợi tiểu hạ kali máu (loại
thiazid), corticoid. Muối kali là một muối sẩn có của kali, thường được dùng
để cung cấp bổ sung kali cho cơ thể. Tuy nhiên khi dùng liều lớn KCl theo
đường uống có thể gây kích ứng dạ dày, đi ngoài, mệt mỏi, rối loạn tuần hoàn.
Để giảm bớt tác dụng phụ này, dạng giải phóng kéo đài của KCl là rất cẩn
thiết cho bệnh nhân.
Hiện nay trên thị trường thuốc nước ta có một vài chế phẩm kéo dài của
KCl do các công ty nước ngoài sản xuất, trong nước mới sản xuất được viên
kali clorid giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt kết hợp với màng bao kiểm soát
giải phóng.
Nhằm góp phần nghiên cứu viên giải phóng kéo dài KCl, đặc biệt sử dụng
kỹ thuật kiểm soát giải phóng mới, chúng tôi tiến hành đề tài:
NGHIÊN c ú u BÀO CHẾ VIÊN KCL GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO C ơ CHẾ BƠM THẨM THẤư
với một số mục tiêu chính sau:
1. Nghiên cứu bào chế viên KCl giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm
thẩm thấu.
2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưcfng đến khả năng giải phóng dược
chất từ viên thẩm thấu điều chế đươc.
PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC GPKD.
1.1.1. K hái niệm [4], [5]
❖ Thuốc GPKD là những thuốc có khả năng giải phóng dược chất liên tục
theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong
khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ
của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.
❖ Các thuốc có thể được phân loại như sau:

• Thuốc quỵ ước: Nồng độ dược chất tăng sau khi uống một liều và sau
đó thì giảm, do đó phải uống liều tiếp theo để duy trì nồng độ dược chất trong
phạm vi điều trị, còn nếu để nồng độ thấp thì không còn tác dụng điều trị nữa.
• Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release) chỉ
chung các hệ điều trị sau khi giải phóng lượng dược chất đủ gây tác dụng
điều trị, có khả năng giải phóng dược chất từ từ liên tục trong khoảng thời
gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.
• Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release) có khả
năng kiểm soát được giải phóng theo một chưcfng trình thời gian định sẵn
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chấưaig máu tìieodiòi gian của cácdạngtìiuấ: GPKD
1. Dạng thuốc quy ước 2. Dạng thuốc giải phóng kéo dài
3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát
MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
• Thuốc giải phóng cổ kiểm soát ịcontroỉ- reỉease) cũng là thuốc GPKD
nhưng ở mức cao hơn, duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi
điều trị và định hưốíng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất
định trong cơ thể.
• Thuốc giải phóng nhắc lại ịrepeat- reỉease) dược chất được giải phóng
ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định. Nồng độ dược chất trong
máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định.
• Thuốc giải phóng tại đích (targeted- release): giải phóng phần lớn
dược chất tại nơi điều trị, tập chung được nồng độ dược chất cao tại đích,
phát huy được tối đa hiệu quả điều trị.
1.1.2 ư u nhược điểm của thuốc GPKD [4], [5]
❖ ưu điểm:
• Giảm số lần dùng thuốc, tránh quên thuốc, bỏ thuốc dễ đảm bảo được chế độ
điều ùỊ, đặc biệt những ngưcd bị bệnh mãn tứứi, kinh niên phải điều ưị lâu ngày,
• Giảm tổng liều điều trị dùng cho cả đợt điều trị:
> Giảm hoặc loại trừ các phản ứng bất lợi.

> Giảm sự tích luỹ thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính.
• Tăng hiệu quả điểu trị:
> Đạt được tác dụng mong muốn và duy trì được tác dụng đó theo ứiời gian.
> Tránh được dao động lớn về nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện
tượng đỉnh đáy) giảm tác dụng không mong muốn, do đó kiểm soát được tình
trạng bệnh tốt hơn.
Tăng sinh khả dụng của một số thuốc dễ bị phá huỷ trong đường tiêu hoá.
> Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để
hcfn. Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều trị,
phát huy được tôi đa tác dụng của thuốc.
> Kinh tế hơn do giảm chi phí cho một đợt điểu trị.
❖ Nhược điểm:
• Lâu đạt nồng độ điều trị trong máu.
• Khó xử lý khi có tác dụng phụ nghiêm trọng.
• Thuốc giải phóng kéo dài là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
Khi uống quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá phụ thuộc vào
nhiều yếu tố. Do đó nếu có những sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những
thay đổi sinh lỷ ỏ cá thể người bệnh đều dẫn đến những thất bại trong đáp
ứng lâm sàng so với ý đồ xây dựng ban đầu.
• Chỉ một số ít dược chất chế được dạng GPKD.
1.1.3. Các kỹ thu ật sản xuất thuốc GPKD [4], [5]
Về mặt bào chế, thuốc GPKD dùng để uống thường được trình bày dưới
dạng viên nén hay viên nang cứng.Tuỵ nhiên, về cấu tạo và cơ chế giải phóng
dược chất thì có nhiều cách phân loại khác nhau. Sau đây là cách phần loại
thưòmg gặp nhất trong các tài liệu chuyên môn:
<♦ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuếch tán, được phát triển
bằng cách ứng dụng một số kỹ thuật sau:
• Hệ màng bao khuếch tán
• Hệ cốt trơ khuếch tán
❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan. Bao gồm:

• Hệ màng bao hoà tan
• Cốt sơ nước và cốt thân nước ãn mòn
❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu
❖ Hệ GPKD kiểm soát giải phóng được chất theo cơ chế trao đổi ion.
Dưới đây hệ GPKD theo cơ chế áp suất thẩm thấu sẽ được trình bày rõ hcm .
I.Ỉ.3 .Ỉ. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu [6]y [13].
❖ Quá trình khuếch tán:
• Khi để chất tan trong một dung môi, chất tan sẽ chuyển động không
ngừng và có xu hướng phân tán vào toàn bộ không gian của dung môi để tạo
ra một dung dịch đồng nhất. Quá trình này gọi là quá trình khuếch tán.
• Nếu cho 2 dung dịch nồng độ khác nhau tiếp xúc với thì sau một thời
gian nhất định nào đó nồng độ của dung môi và chất tan sẽ cân bằng ở mọi
điểm của hệ. Điều này là do các phân tử dung môi của dung dịch loãng hcm sẽ
di chuyển sang dung dịch đậm đặc hơn, ngược lại các phân tử chất tan từ dung
dịch đậm đặc hcfn sẽ khuếch tán sang dung dịch loãng. Quá trình này được gọi
là quá trình khuếch tán hai chiều.
♦í* Quá trình thẩm thấu
• Một ống đựng dung dịch đường đậm đặc được đặt trong một bình nước
và được ngăn cách bởi một màng bán thấm (hình 2). Nước sẽ đi qua màng
bán thấm làm cột mao quản tăng thêm 1 khoảng h (khi đó áp suất do cột chất
lỏng h gây ra cân bằng với áp suất gây ra do sự đi qua màng bán thấm của
nước). Thẩm thấu được định nghĩa là sự đi qua màng bán thấm của dung môi
vào trong dung dịch.
• Hiện tượng thẩm thấu cũng xảy ra khi 2 dung dịch có nồng độ khác
nhau đặt cạnh nhau nhưng bị phân cách bởi một màng bán thấm, dung môi
sẽ thấm từ phía dung dịch loãng qua màng bán thấm sang phía bên dung
dịch đậm đặc hcín đo chênh lệch về nồng độ.
• Quá trình thẩm thấu liên quan đến thế điện hoá của dung môi; Thế điện
hoá của dung môi trong dung dịch nhỏ hcfn thế điện hoá của dung môi
nguyên chất, do vậy khi đặt dung môi nguyên chất cạnh dung dịch nhưng bị

ngăn cách bởi một màng bán thấm dung môi sẽ thẩm thấu qua màng bán thấm
cho đến khi thế điện hoá của dung môi và dung địch cân bằng nhau.
EXing dịch
Durgmôi
Màng bán thám
Hình 2: Quá trình thẩm thấu
❖ Áp suất thẩm thấu và cách tính:
• Thí nghiệm được bố trí theo hình 3:
Hình 3: Sơ đổ thiết bị tính áp suất thẩm thấu
• Cấu tạo: Hai buồng dung dịch và dung iTtôi được đặt cạnh nhau nhưng
ngăn cách bằng màng bán thấm; mỗi buồng có một ống mao quản nhỏ; hai
ống lớn để bổ sung dung dịch và dung môi vào hai buồng máy.
• Như đã trình bày ở trên, do sự chênh lệch áp suất hơi giữa dung môi
nguyên chất và áp suất hơi của dung môi trong dung dịch nên các phân tử
dung môi sẽ di chuyển từ phía dung môi nguyên chất sang chứa dung dịch,
pha loãng dung dịch và làm cho áp suất hơi của dung dịch lăng lên (xu
hướng tạo ra áp suất hơi bằng với áp suất hơi của dung môi nguyên chất).
Điều này làm cho chiều cao ống mao dẫn bên phía dung dịch cao lên và
chiều cao ống mao dẫn bên phía dung môi thấp xuống, sự chênh lệch giữa 2
cột chất lỏng là h, Khi áp suất gây ra bởi cột chất lỏng h đủ lực ngăn cản sự
di chuyển của dung mồi qua màng bán thấm thì trạng thái cân bằng được
thiết lập. Áp suất được hình thành trong điều kiện như vậy được gọi là áp
suất thẩm thấu. Có thể định nghĩa áp suất thẩm thấu là ngoại lực cần thiết để
tác dụng lên bề mặt dung dịch để ngăn cản quá trình dịch chuyển của các
phân tử dung môi qua màng bán thấm.
• Áp suất thẩm thấu được tính theo một số cách sau:
> Tính toán đựa trên chiều cao tăng thêm của ống mao dẵn phía bên
dung dịch so với bên dung môi: Khi trạng thái cân bằng được thiết lập, chiều
cao của ống mao dẫn phía bên dung dịch cao hem so với phía bên dung môi
một đoạn h, h có mối liên hệ với áp suất thẩm thấu qua phưcoig trình sau:

Tĩ - pxhxg (1)
Trong đó Trlà áp suất thẩm thấu (atm)
h: là độ chênh lệch độ cao của ống mao dãn phía dung dịch và dung môi
p : là tỷ trọng của dung dịch
g: là gia tốc trọng trường
> Tính toán áp suất thẩm thấu thông qua độ hạ áp suất hơi: Độ hạ áp suất
hcá gây ra do nồng độ chất tan cân bằng với áp suất thẩm thấu của dung dịch.
> Dựa vào định luật Van’t Hoff : Van’t Hoff cho rằng mối liên hệ giữa áp
suất thẩm thấu, nồng độ và nhiệt độ của dung dịch loãng tuân theo định luật vé
khí lý tưởng, ông nhận ra sự giống nhau giữa dung dịch và chất khí và cho rằng
áp suất thẩm thấu của dung dịch loãng bằng VỔ4 áp suất mà chất tan có thể tạo ra
được nếu nó ở dạng khí và chiếm cùng thể tích. Phương trình Van’t Hoff là:
;rV = nRT (2)
Trong đó ;r: là áp suất thẩm thấu của dung dịch (atm)
V; là thể tích của dung dịch (lít)
n: là số mol của chất tan (mol)
R: Hằng số khí R= 0,082 ỉ at/mol.deg
T: nhiệt độ tuyệt đối của hệ (độ K)
Do nồng độ mol/1 - c = nẠ^ nên phưcíng trình (2) có thể viết thành:
71 = C.RT (3)
7t tỷ lệ với T vì khi nhiệt độ tăng thì làm tăng va chạm của dung môi và màng
trong một đan vị thời gian, n cũng tỷ lệ với c vì khi c lớn dẫn đến sự thúc
đẩy mạnh hơn quá trình pha loãng để tăng entropy cho dung dịch.
Khi nồng độ dung dịch rất loãng, khối lượng riêng của dung dịch sấp xỉ
bằng khối lượng riêng của nước (d^ l kg/1) nên m khi đó phưcỉng trình
Van’t Hoff trở thành:
m. R. T (4)
1,13,2, Hệ thuốc GPKĐ theo cơ ch ế bơm thẩm tháu [15], [11], [10],
[12], [14], [4], [5]
Cấu tạo: Hệ bao gồm:

• Trung tâm thẩm thấu chứa dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu (ví
dụ NaCl, KCl hoặc các dextrose và dẫn chất) được dập thành viên nén
theo công thức khác nhau tuỳ thuộc vào tìmg loại bơm.
• Màng bao: Viên được bao bằng màng bán thấm với các polyme có tính bán
thâín, màng này chỉ cho nước đi qua để hoà tan dược chất, chất tạo áp suất, tạo nên
sự chênh lệch áp suất giữa 2 bên màng đẩy thuốc qua miệng giải phóng với tốc độ
xác định mà không cho các phân tử chất tan đi qua. Trên màng bao được khoan
một lỗ bằng lazer. Cấu tạo của bcfm thẩm thấu cơ bản được mô tả ỏ hình 4,
Do đó bơm thẩm thấu cơ bản là hệ phân phối thuốc mới, nó giải phóng
dược chất qua quá trình thẩm thấu có kiểm soát về tỷ iệ giải phóng.
Miệng giải phóng
Màng bán thấm
Trung tâm thẩm thấu
chứa dược chất
Hình 4: Cấu tạo bơm thẩm thấu.
❖ Quá trinh giải phóng dược chất đi qua 3 hước: (1) nước từ môi trường
hoà tan đi vào trong qua màng; (2) dược chất hoặc chất tạo áp suất được hoà
tan; (3) dược chất được đẩy ra khỏi lỗ giải phóng.
❖ Tỷ lệ giải phóng Sự giải phóng của được chất từ hệ thống bơm thẩm
thấu được kiểm soát bởi lượng chất lỏng thấm qua màng bán thấm hoà tan
được chất sau đó khuếch tán ra ngoài qua lỗ giải phóng. Lượng chất lỏng biến
đổi được xác định theo phưcfng trình:
^ = ^Lp(5An-A/>) (5)
dt h
Trong đó An và a P là độ biến thiên áp suất thẩm thấu và áp suất thuỷ
tĩnh giữa trong và ngoài màng tế bào; Lp là hệ số bán thấm hoá học; A là diện
tích màng; và h là bề dày màng,
Tỷ lộ giải phóng của dung dịch, dm/dt, giải phóng qua lỗ được tính theo
công thức sau:
dm d v

^ =
(6)
dt dt
Trong đó c là nồng độ của chất được phân phối trong một đcfn vị thể
tích dung dịch
Khi lỗ phân phối tăng, áp suất thuỷ tĩnh trong hệ thống là nhỏ khi đó
A n » A P . Khi áp suất thẩm thấu của công thức ( n ) lớn hơn so với áp suất
thẩm thấu của môi trường thì n có thể thay thế cho A n, khi đó phưcíng trình
có thể đcỉn giản thành:
= (7)
dt h
• Tỷ lệ giải phóng dược chất của hệ được tính qua 2 giai đoạn:
> Khi nồng độ bên trong trung tâm còn đạt trạng thái bão hoà, tỷ lệ giải
phóng dược chất tuân theo động học bậc không từ t = 0 đến t = Xỵ khi mà
lượng dược chất trong hạt nhân đã được hoà tan hết, lúc đó tỷ lệ hoà tan căc
chất trong hệ thống là lớn hơn rất nhiều so với tỷ lệ chất được bơm do vậy khả
năng hoà tan, s, có thể thay cho nồng độ c. Tỷ lệ giải phóng được diễn tả
bằng công thức sau:
dm
~dt
y = j k n ,s
(8)
5^ Khi nồng độ trong trung tâm không đạt trạng thái bão hoà nữa, tỷ lệ
giải phóng không tuân theo động học bậc khồng mà là một hàm của thời gian,
đồ thị có dạng hình parabol. Tỷ lệ giải phóng được diễn tả theo phương trình:
dm Fs.S
dt
(9)
Trong đó Fs là độ thay đổi thể tích của dung dịch qua lỗ ở trạng thái bão hoà:
A

h
( 10)
1.13.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [14], [4], [5]
♦ĩ* Tốc độ giải phóng dược chất của hệ bơm í hẩm í hếu phụ thuộc vào các
yếu tố chủ yếu sau đây:
• Lưu lượng nước qua màng bao: Các yếu tố ảnh hưởng đến lun lượng
nước đi vào viên là tính thấm của màng bao do bản chất chất bao và các chất
phụ gia (chất làm đẻo, chất tăng độ thấm, chất tạo m àu ) quyết định.
> Các chất tạo màng bao: Bất cứ polyme nào có khả năng cho nước đi
qua mà không cho chất tan đi qua đều có thể được dùng làm nguyên liệu để
bao viên kiểm soát giải phóng theo cơ chế thẩm thấu. Ví dụ như các ester của
cellulose như cellulose acetat, cellulose diacetat, cellulose triacetat, cellulose
propionat, cellulose acetat butyrat trong đó cellulose acetat được sử dụng rộng
rãi hcfn cả vì khả năng bán thấm là tưcỉng đối cao, và nó có thể được điều chế
dễ dàng. Ngoài ra người ta còn dùng ethyl cellulose và eudragits làm nguyên
liệu bao màng, Tuy nhiên khả năng thấm nước của màng ethỵl cellulose
nguyên chất rất thấp chỉ bằng 1/10 màng bao bằng cellulose acetat do vậy
người ta ít dùng ethyl cellulose cho dạng bơm thẩm thấu.
> Các chất phụ gia là các chất hoá dẻo có tác dụng làm tăng khả năng
bán thấm của màng như PEG. Hệ cần một khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng
1 giờ) để nước thấm qua màng và bcfm dược chất ra ngoài với lượng đủ gây tác
dụng điều trị.
• Đô tan của dược chất: Từ công Uiức (7) cho thây tỉ lệ giải phóng dược chất từ
hệ bơm ứiẩm thấu phụ ứiuộc lớn vào độ tan của dược chất ở trạng thái bão hoà. Nếu
độ tan quá lớn ửìì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn
định. Nếu dược chất ít tan (độ tan <100 mg/lml) không tạo ra được áp suất ứiẩm thấu
đủ mạnh để giải phóng dược chất đạt đến nồng điều tiỊ. Kết quả thực nghiệm cho tiiấỵ
dược chất tan từ 100- 300 mg/ml nước là thích hợp nhất cho hệ; Khi dược chất
dùng ở liều thấp hay khả năng hoà tan trong nước thấp, không tạo ra được áp suất
thẩm thấu đủ mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất

có khả năng tạo áp suất thẩm ữiấu để đẩy dược chất ra khỏi ưũệng giải phóng.
• Kích thước miệng giải phóng dược chất: Đường kính miệng giải phóng
phải thoả mãn 2 điều kiện sau: phải nhỏ hơn kích thước tối đa để tối thiểu
hoá sự khuếch tán dược chất qua lỗ phân phối; phải có diện tích lớn hơn
kích thước tối thiểu để giảm thiểu áp suất thuỷ tĩnh bên trong hệ thống “
loại áp suất mà có thể ảnh hưởng đến giải phóng dược chất theo động học bậc
không. Hai điều kiện này được diễn tả theo phưcỉng trình Ao<Aj^y^, trong
đó được tính toán theo những phưcmg trình xác định.
Nếu đường kính miệng quá bé thì khó giải phóng đủ lượng dược chất để
gây tác dụng điều trị. Nhưng đường kính miệng giải phóng quá lcfn thì sự giải
phóng không hằng định. Thông thường đường kính của miệng từ 200- 500
^ là thích hợp cho nhiều loại dược chất.
Bảng 1: Một số chất hay được sử dụng để tăng áp suất thẩm thấu
Chất tạo áp suất thẩm thấu
Mức áp suất đạt được (atm)
Lactose- Fructose
500
Dextrose- Fructose
450
Sucrose- Fructose
430
Manitol- Fructose
415
Natri clorid
356
Fructose
335
Lactose- Sucrose
250
Kali Clorid

245
Lactose- Dextrose
225
Manitol- Dextrose
225
Dextrose- Sucrose
190
M anitol" Sucrose
170
Sucrose
150
Manitol- Lactose
130
Dextrose
82
Kali Sulfat 39
Manitol
38
Natri triphosphat.l2 H ,0
36
Natri diphosphat. 7HọO
31
Natri diphosphat.l2 H^o
31
Natri diphosphat khan
29
Natri monophosphat. H^,0
28
• Áp suất thẩm thấu: Để giải phóng dược chất theo động học bậc không,
áp suất thẩm thấu “ 7T phải đạt được giá trị hằng định. Cách đơn giản nhất để

thu được áp suất thẩm thấu hằng định là duy trì nồng độ bão hoà của chất
thẩm thấu trong viên. Nếu dung dịch bão hoà của dược chất không tạo ra
được áp suất thẩm thấu đủ mạnh ta phải thêm vào công thức các chất tạo áp
suất thẩm thấu. Một số chất hay được sử dụng đé tăng áp suất thẩm thấu
được nêu trong bảng 1.
❖ Các yếu tố không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất [10]^ [14]
• pH của môi trường hoà tan:Vì đặc tính bán thấm của màng nên các ion
không được trao đổi qua màng bán thấm. Với các dược chất mà khả năng
hoà tan phụ thuộc nhiều vào pH, ta có thể giữ cho pH cửa viên độc lập với
pH của môi trường bên ngoài bằng cách tạo dạng muối bền vững của dược
chất đó. Trong quá trình hoạt động, công thức bên trong của hệ thống bơm
thẩm thấu giữ pH đã được tạo ra bằng chính dạng muối này. Tỷ lệ giải phóng
từ hệ thống được điều chỉnh bằng áp suất thẩm thấu của công thức và khả
năng thấm nước của màng và vì vậy nó độc lập với pH môi trường.
• Rung lắc bên ngoài: Tỷ lệ giải phóng của hệ được khuấy trộn và hệ
khồng được khuấy trộn được chứng minh là như nhau trên thực nghiêm.
1.13,4, ư u nhược điểm [4h [14], [8]
• ưu điém: Hệ GPKD kiểm soát theo cơ chế áp suất thẩm thấu dễ đạt tốc
độ giải phóng hằng định do sự giải phóng dược chất ít bị ảnh hưởng bởi các
yếu tố ngoại môi, có thể áp dụng cho các dược chất dùng ở liều lớn.
• Nhược điểm: là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
• Một số dược chất dưới dạng viên nén thẩm ihấu: Nifedipin,
acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem
• Ngoài hệ GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu cơ bản, hiện nay người ta
còn có hệ áp suất thẩm thấu 2 ngăn: một ngăn chứa dược chất, một ngăn
chứa chất tạo áp suất thẩm thấu được ngăn cách bởi ngãn động. Phần chứa
dược chất chiếm từ 60 - 80 %, phẩn chứa tá dược tạo áp suất thẩm thấu chiếm
20 - 40 %. Viên được bao bởi màng bao bán thấm. Ngăn chứa chất tạo áp suất
sẽ hút nước từ đường tiêu hoá tạo ra áp lực đẩy vách ngăn di chuyển lên trên
làm giảm thể tích của ngăn chứa thuốc, đẩy thuốc ra khỏi lỗ khoan lazer, hệ

này còn được gọi là hệ đẩy ~ kéo, được mô tả như theo hình 5:
Vách ngàn động
Lỗ khoan bầng tia Lazer
Ngăn chứa
thuốc
Ngăn chứa tá
dược tạo áp suất
thẩm thấu
Lớp bao bằng màng bán thấm
Hình 5 : Hệ thẩm thấu 2 ngăn
1.1.4. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc uống GPKD [16], [4]
1.1,4.1. Sinh khả dụng in vitro:
Việc đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên nén GPKD có thể
được tiến hành thông qua đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro, tức
là chọn một môi trường giải phóng và một số các điều kiện tưcmg đối giống cơ
thể để thử nghiệm.
Để đánh giá in vitro người ta hay thực hiện trắc nghiệm hoà tan (Dissolution
Test). Phương pháp này được trình bày trong dược điển của nhiều nước, sử
dụng máy hoà tan kiểu rỏ quay, cánh khuấy hay những thiết bị cải tiến để tiến
hành đo độ hoà tan của viên thuốc trong một lượng môi trường pH thích hợp.
Việc đánh giá sự giải phóng dược chất sẽ đáng tin cậy hơn nếu chế phẩm thử
được so sánh với một sản phẩm có uy tín trên thị trường. Trường hợp chưa có
sản phẩm trên thị trường để đối chiếu, có thể dùng tiêu chuẩn chung của thuốc
GPKD để đánh giá.
1.1.4.2. Đánh giá sinh khả dụng in Vỉ vơ;
Việc đánh giá sinh khả dụng in vi vo của thuốc GPKD có thể thực hiện trên
động vật thí nghiệm hoặc trên người tình nguyện.
1.2. K AL IC L O RID .
1.2,1, Sơ lược về Kali clorid [2], [7]
♦t* Công thức:

Công thức phân tử: KCl
Khối lượng phân tử; 74,56
Tên khoa học: Potassium chloride
❖ Tính chất ỉý hoá
Muối Kali clorid là tinh thể trắng, không màu hoặc bột kết tinh trắng,
không mùi; khối lượng riêng d =1,98; nhiệt độ nóng chảy: 113PC
Độ tan: Ig KCl tan trong 2,8 ml nước ở 25°c, 2 ml nước sôi, 14 ml
glycerin, 250 ml ethanol, không tan trong ether và aceton.
❖ Kaỉi - Vai trò sinh lý và sự giảm Kaỉi huyết.
Kali là chất điện giải cần thiết của cơ thể, có chủ yếu trong tế bào (dưới
dạng ion ) với vai trò:
• Đảm bảo hiệu điện thế màng, tính chịu kích thích của thần kinh cơ.
• Trên cơ tim, làm giảm lực co bóp, giảm tính chịu và giảm dẫn
truyền. Tác dụng đối kháng với Ca^’^ và glycosid tim.
• Tham gia vào điều hoà aciđ-base.
• Trên phương diện sinh lý, kali máu giảm dưới 3,6 mmol/1 cho biết rằng
cơ thể đang thiếu kali; việc thiếu kali cố thể có nguồn gốc:
> Do tiêu hóa: tiêu chảy, nôn ói, dùng thuốc nhuận tràng kích thích.
> Do thận : do tăng bài tiết qua thận, trong trường hợp có bệnh lý cf ống
thận, bẩm sinh hoặc khi điều trị bằng thuốc lợi niệu, corticoid hay
amphotericin B, do dùng quá liều các chất kiềm hay các cam thảo.
nhân).
• Việc thiếu kali, về mặt triệu chứng, có thể gây: mỏi mệt ở các cơ, giả
liệt, thay đổi điện tâm đồ, rối loạn khử cực.
♦t* Dược động học:
• Hấp thu: Kali clorid được hấp thu tốt từ ống tiêu hoá.
• Phân bố: Sau khi được hấp thu kaỉi đi vào dịch ngoại bào và được vận
chuyển tích cực vào trong tế bào. Lượng kali ở trong tế bào lớn hơn 40 lần so
với ngoài tế bào.
• Thải trừ: Kali được thải trừ chủ yếu ở ống thận. Cation K’^ được lọc ở

cầu tíiận, tái hấp thu ở ống lượn gần, và được bài tiết ở ống lượn xa. Một
lượng nhỏ kali được thải trừ qua da và qua đường ruột.
• Chỉ định: Phòng và điều trị việc thiếu hụt kali (hạ kali máu), đặc biệt
như khi dùng một số thuốc: thuốc lợi tiểu hạ kali máu, các dẫn chất cortison,
một số thuốc nhuận tràng.
Chống chỉ định:
• Tăng kali máu hay tất cả các tình huống có thể gây tăng kali máu, đặc
biệt là suy thận, hội chứng addison
• Khi điều trị bằng thuốc lợi niệu loại tăng kali.
•ĩ* Thận trọng khi sử dụng:
Kiểm tra kali máu trước và trong thời gian điều trị.
Thận trọng khi sử dụng cho người già và người bị bệnh tim.
• Tác dụng không mong muốn:
• Tàng kali máu: để tránh điều này, nên kiểm tra kali huyết thường xuyên.
• Đường tiêu hoá: buồn nôn, ỉa chảy, nặng có thể gây ỉoét dạ dày tá tràng
(dùng dưới dạng GPKD thì tác dụng phụ này giảm hẳn).
• Liều ỉượng và cách dùng: ị
Liều lượng được điều chỉnh theo giá trị kali máu định lượng trong thời gian
điều trị.
• Phòng ngừa giảm huyết: 20mEq/ngày, chia làm 2-3 lần.
• Điều trị giảm K^: 40-100 niEq/ngày, chia làm 2-3 lần.
• Nên uống thuốc sau bữa ăn, uống với một cốc nước khoảng 200 mỉ để
giảm bớt kích ứng tiêu hoá.
1.2,2. Các chế phẩm KCl tác dụng dài đã có trên thị trường.
* Kaỉeorid LP 600 mg (LEO- Pharmaceuticaỉ Products- Denmark)
Dạng trÌỊih bày: viên nén bao, hình thuôn, giải phóng thuốc chậm
Kaldyum 600 mg (Egis Pharmaceuticaỉs LDT- Hungary)
Dạng trình bày: viên nang giải phóng chậm
K- Tab (Abbott ỉaboratories- USA)
Viên nén bao, chứa 750 mg KCl, giải phóng dược chất kéo dài

* Kỉotrix (Apothecon-Engỉand)
Viên nén bao, chứa 750 mg KCL, giải phóng được chất kéo dài
* K-Norm (FISON pharmaceutỉcals-USA)
Viên nang, chứa 750 mg KCL, giải phóng dược chất kéo dài
* Kiirid LP óOOmg (Traphaco)
Dạng trình bày: viên nén giải phóng chậm
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị
* Nguyên vật liệu
STT Tên Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Kali clorid
TQ DĐVN III
Cellulose acetat
TQ DĐVN III
Methanol
TQ
Tinh khiết hoá học
4 Methylen clorid
TQ
Tinh khiết hoá học
Dung dịch chuẩn AgNOj
VN
DĐVN III
Dung dịch K2 Cr0 4 5%
VN
DĐVN III
7 Magnesi stearat
VN

DĐVN III
Triethyl citrat
Đức
Dược dụng
* Thiết bị
+ Máy đo độ hoà tan Erweka DT60;
+ Máy dập viên đo ỉực nén Pye unicam;
+ Máy đo độ cứng của viên nén Erweka TBH20;
+ Cân phân tích;
+ Tủ sấy;
+ Thước đo Palmer.
2.1.2. Phương pháp thực nghiêm
2.1.2,1. Phương pháp đập viên [3]
KCl được nghiền mịn, rây qua rây cỡ 250, magnesi stearat rây qua rây
125, trộn đều KCl với 1% magnesi stearat (khối lượng/ khối lượng) sau đó
được đem dập viên bằng máy Pye unicam với chày cối có đường kính o =12
mm. Viên được dập với các lực dập khác nhau: 0,5 tấn; 1 tấn; 1,5 tấn, thòi
gian tác động lực nén là 30 giây.
2.1.2.2.Phương pháp bao phim [3]
❖ Dịch bao được chuẩn bị theo công thức.
Cellulose acetat 2,5 g
Triethyl citrat 0,075g
Dicloro methan, methanol (1:1) vừa đủ lOOml
Cách bao: Theo các bước sau:
- Cân chính xác khối lượng viên.
- Gắn kim có đường kính xác định vào tâm của viên vuông góc với đường
kính viên.
- Cân chính xác khối lượng viên và kim.
- Nhúng viên vào dịch bao, nhấc viên lên, để khô tự nhiên. Sau đó tiếp tục
bao cho đến khối ỉượng màng nhất định theo yêu cầu.

- Rút kim ra.
❖ Thực hiện bao với nhiều cỡ kim có đưcfng kính khác nhau.
2.1.23. Phương pháp tính bề dày màng bao:
Diện tích bề mặt của viên nén được tính gần đúng theo công thức sau:
s = (d.h+ l/2.d“).;r
Trong đó s : Là diện tích bề mặt viên (cm^)
d: đường kính viên (cm)
h : bề dày viên (cm)
Bề dày màng được tính gần đúng theo công thức:
s
Trong đó iTii: là khối lượng viên và kim trước khi bao (mg)
m2 : khối lượng viên và kim sau khi bao (mg)
W: độ dày màng bao (mg/cm^)
2.1.2.4. Phương pháp đo độ cứng của viên [3]
+ Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén ERWEKA TBH20
+ Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác động một lực qua
đường kính viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ, lấy giá trị trung bình
của 3 viên.
2.L2.5. Phương pháp khảo sát khả năng gỉảỉ phóng kali clorid từ viên
nén [16], [9], [Ị].
+ Sử dụng trắc nghiệm hòa tan để đánh giá lượng dược chất đã được hoà
tan sau những khoang thời gian nhất định.
+ Sử đụng máy ERWEKA DT60 (Máy 6 cốc, cánh khuấy), đặt trong bể
nước cất và duy trì nhiệt độ
Nhiệt độ 37+ 0,5°c
Tốc độ khuấy 50 vòng/ phút
Môi trường hoà tan: Nước cất 1000 ml.
+ Các bước tiến hành :
Mẫu thử; viên nén KCl chưa bao và viên đã bao phim
Sau những khoảng thời gian nhất định ( 3, 6, 9, 12, 15 phút đối với viên

chưa bao) (1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 giờ đối với viên đã bao), hút chính xác 5 ml môi
trường hoà tan
I + Quy định của BP 1998 về % giải phóng được chất bằng phưcỉng pháp
loà tan của viên KCl giải phóng kéo dài [9^
Vj
Thời gian (giờ)
% giải phóng (D)
1
D < 50%
2
25%< D < 75%
6 D >75%