Nghiên cứu bào chế viên gentamicin sulfat giải phóng kéo dài

p

™

a
= —
B ộ Y TÊ

m

1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN TOÀN

NGHIÊN cúu BÀO CHẾ VIÊN GENTAMICIN SULFAT
GIẢI PHÚNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c s ĩ KHOÁ 2002-2007)___
✓ Ị *" ^

Ị ị h

‘

^•

\C Cỳ

ỉ* 'n!ư~\ Ịf4s :
\> KL

Người hướng dẫn

:

Nơi thực hiện

: BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP Dược

Thòi gian thực hiện

:

THS. LÊ THỊ THU HÒA

01- 05/ 2007

HÀ NỘI, 06/2007
! —— —

g

—

- ! - ■ ĩli L. u ĩ........ í đ


M ồi eám

tín .

Qívuổa tiên , etti rỉtiit d à n h tò i exíitL ổit sủ it sẨe. tồ i ỉhầiẬ, QlíỊẮiụễti Qĩíuuih 5KỞ/' oà
eề Mè &hi Qfhu 'Jôúà.f lù những, Ệtạưềi đã tậu tình chi hủ&, ạiú ft đõ etti tmnụ. suất

thòi íịiatt họa tậfL r ò thiửí kiên đề tài ễiàụ.
£>tn eủni£ xìềt ehAễt thành eảm ổềt suUqiúfL đ& eủcL eúa thầụ, eồ où eúa hụ, thuảt
men tr&ễtíẬ, tw ễnồii, eỉia eáe. hê ễnên kh óa r ò Ịiiiòtity

JHÍP trưòễiỊi (Đ ại Uũit n^ưỢíi

'JỖÌLQlộl.
(ễUiếi eùỉiíj,ý em sứit ạửi lềi eảiễt đii lới eha mẹý anh etHy lưitỉ hèý những, iiíịưồi
ctã ítêễUỊ, úiến eiti vảt nhiều trũễUỊ, quả ỉrình liũd tâft úù vèn Luụệễt.
ốm xhi ehâễt thành eảền ổễL

Hũa Q lộ i th án g, 0 6 ễiăễễL 2 0 0 7
S ìiiit úỉêtt

QtụẨtụễềL oản, &ỞỈUV


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ.......................................................................................................1
PHẦN 1: TỔNG QUAN..................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về thuốc tác dụng kéo dài......................................................... 2
1.1.1. Khái niệm.................................................................................................... 2
1.1.2. ư u nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à ............................................ i2
1.1.3. Các yếu tố liên quan đến tác dụng kéo dài...............................................3
1.1.4. Các hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá................................... 5
1.2 Thử nghiệm tương tác giữa tá dược với dược chất............... ......................9

1.2.1. Cơ chế tương tác và quy trình thử tương tác dược chất với tá dược...........9
1.2.2. Các phương pháp đánh giá khả năng tương tác của dược chất và tá dược. 10
1.3. Đại cương về Gentamicin sulfat.................................................................12
1.3.1. Nguồn gốc và cấu trúc hoá học...............................................................12
1.3.2. Đặc điểm vật lý và hoá học.....................................................................13
1.3.3. Đặc điểm dược động học........................................................................ 13
1.3.4. Tác dụng dược lý và cơ chế............................................. ......................14
1.3.5. Chỉ định, liều dùng, cách dùng...............................................................14
1.3.6. Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định...........................................15
1.3.7. Tương tác, tương k ỵ ...................................................................................15
1.3.8. Một số nghiên cứu về các dạng bào chế của gentamicin......................... 16
PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ.....................................................17
2.1. Nguyên liệu, phương tiện, nội dung và phương pháp nghiên cứu..........18
2.1.1. Nguyên liệu.............................................................................................18
2.1.2. Phương tiện thực nghiệm....................................................................... 19
2.1.3. Nội dung nghiên cứu...............................................................................19


2.1.4. Phương pháp nghiên cứu........................................................................ 19
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét..........................................................24
2.2.1. Khảo sát sự tương tác giữa dược chất và tá dược...................................24
2.2.2. Xây dựng công thức bào chế cho viên nén gentamicin sulíat giải phóng
kéo dài..............................................................................................................26
2.2.3. Khảo sát độ ổn định của viên gentamicin sulíat giải phóng kéo dài.....38
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT...........................................................................40
1. Kết luận........................... ............................................................................40
2. Đề xuất.........................................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO

CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP2005

Dược điển Anh 2005

CA

Cetyl alcohol

DC

Dược chất

DĐTQ

Dược điển Trung Quốc

DĐVNIII

Dược điển Việt Nam III

EC

Ethyl cellulose

GPKD

Giải phóng kéo dài

MCC

Microcrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể)

TDKD

Tác dụng kéo dài

*l/2

Thời gian bán thải

USP24

Dược điển Mỹ 24


ĐẶT VÂN ĐỂ
Để nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của thuốc các nhà bào chế
đã tập trung phát triển nhiều dạng bào chế mới từ các dạng bào chế đã biết.
Thuốc tác dụng kéo dài với những ưu điểm như nâng cao sinh khả dụng, giảm
tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc.. .đã được nghiên cứu và
phát triển từ một vài thập kỉ trước. Đây được coi là thế hệ các dạng thuốc thứ
hai sau các dạng thuốc quy ước và hiện đang là dạng thuốc có rất nhiều triển
vọng.
Gentamicin sulfat là một kháng sinh chống nhiễm khuẩn khá phổ biến,
được biết tới qua các dạng bào chế như: thuốc tiêm, thuốc mỡ, kem, dung dịch
nhỏ mắt...Trên thế giới, các dạng thuốc hiện đại của gentamicin đã được
nghiên cứu và bào chế khá đa dạng (như dạng tác dụng kéo dài, dạng vi
cầu...)- Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam, vẫn chưa có các chế phẩm bào chế

tác dụng kéo dài chứa Gentamicin sulfat. Do tính chất không hấp thu qua
đường tiêu hóa, nên gentamicin được sử dụng theo đường uống để điều trị các
trường hợp nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, chống nhiễm khuẩn trước và sau khi
phẫu thuật đường tiêu hoá. Để tăng hiệu quả điều trị, gentamicin còn được bào
chế dưới dạng viên giải phóng kéo dài, và dạng thuốc này cũng đã được đưa
vào chuyên luận chính thức trong dược điển Trung Quốc.
Để góp phần phát triển một dạng thuốc chống nhiễm khuẩn đường tiêu
hoá tốt, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “nghiên cứu bào chế viên
Gentamicin sulfat giải phóng kéo dài” hướng tới các mục tiêu sau:
• Lựa chọn tá dược thích hợp cho viên Gentamicin sulíat giải phóng kéo
dài hệ cốt.
• Xây dựng công thức bào chế thích hợp cho viên nén Gentamincin sulíat
giải phóng kéo dài.
• Đánh giá các mẫu viên bào chế được.

1


PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.1.

Tổng quan về thuốc tác dụng kéo dài [3], [16], [17]

1.1.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài
thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng
không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.

Theo các tài liệu chính thống, có thể chia thành các loại sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài: Chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải
phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ
dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát: kiểm soát hàm ý duy trì nồng độ dược
chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình: tốc độ giải phóng dược chất được
kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại: là những chế phẩm chứa những liều dược
chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định,
nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không
hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích: giải phóng dược chất tại nơi điều trị, tiết
kiệm dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị...
1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
a. ưu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
dao động nồng độ máu của thuốc, do đó giảm được tác dụng không mong
muốn.
2


- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh,
nâng cao hiệu quả điều trị....
- Nâng cao hiệu quả điều trị do hấp thu đều đặn và triệt để hơn, phát huy. tối
đa tác dụng của thuốc.
- Giảm bớt chi phí cho đợt điều trị do giảm lượng thuốc dùng cho đợt điều trị.
b.Nhược điểm
- Không thể thải trừ thuốc ngay khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc, tác
dụng không mong muốn...

- Số lượng dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài không nhiều.
- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, khá phức tạp.
1.1.3. Các yếu tố liên quan tói tác dụng kéo dài
1.1.3.1. Các yếu tố lý- hoá của dược chất
a. Độ tan
Độ tan ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình hấp thu dược chất và cấu tạo
của dạng thuốc.
Các dược chất có độ tan quá nhỏ, không cần chế dưới dạng kéo dài do tốc
độ hoà tan hạn chế tốc độ hấp thu.
Các dược chất quá dễ tan trong nước, hấp thu nhanh do đó dễ gây vượt quá
nồng độ giới hạn. Do đó cần có biện pháp hạn chế tốc độ hoà tan.
Vì vậy, với những dược chất có độ tan >0,1 mg/ml thường được chế dưới
dạng thuốc kéo dài.
b. Hệ số phân bố dầu/nước (HSPB D/N)
HSPB D/N = c y CN
CD, CNlà nồng độ dược chất trong pha dầu và pha nước.
Các dược chất có HSPB D/N khoảng 1000 thì dễ khuy ếch tán qua màng sinh
học. Nếu quá cao sẽ gây hiện tượng tích luỹ, nếu quá thấp thì không qua được
màng lipid. Do đó đều không thích hợp cho dạng thuốc TDKD.

3


c. Độ ổn định
Dạng thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế
sự giảm tác dụng trong đường tiêu hoá. Tuy nhiên với dược chất không bền
trong pH dịch ruột thì dạng kéo dài cũng không mang lại nhiều lợi ích.
d. Liên kết protein
Những dược chất có mức độ liên kết với protein cao thường đựơc giữ lại
lâu trong hệ mạch và giải phóng từ từ phát huy tác dụng. Do đó không cần bào

chế dạng kéo dài.
1.1.32. Các yếu tố sinh học
a. Hấp thu
Với thuốc TDKD hằng số tốc độ giải phóng phải nhỏ hơn rất nhiều so
với hằng số tốc độ hấp thu. Các dược chất hấp thu chậm không nên chế dưới
dạng TDKD.
b. Phân bố
Thể tích phân bố là một trong những thông số dược động học quan
trọng cần được xem xét khi thiết kế liều cho dạng thuốc kéo dài, điều chỉnh
liều khi dùng thuốc.
c. Chuyển hoá
Cần chú ý tới một số dược chất bị chuyển hoá bởi hệ enzym ở thành
ruột, hoặc bị chuyển hoá qua gan lần đầu. Khi chế dưới dạng thuốc kéo dài,
sinh khả dụng của các thuốc này bị giảm nhiều do dược chất được giải phóng
từ từ. Để tránh hiện tượng này, tốt nhất nên chế dưới dạng tiền thuốc.
d. Thải trừ và thời gian bán thải
Thời gian bán thải là thông số đặc trưng cho tốc độ thải trừ của thuốc
khỏi cơ thể. Với những thuốc có t1/2 ngắn, muốn duy trì nồng độ trong máu thì
phải dùng nhiều liều liên tục, do đó nên chế dạng TDKD. Nếu t1/2 < 2 giờ, liều
dùng sẽ quá lớn, tốc độ giải phóng phải nhanh, khó áp dụng trong thực tế
(như: ampicilin, cephalecin, levodopa...)- Nếu t1/2 > 8 giờ thì không cần chế

4


dưới dạng TDKD. Những dược chất có t1/2 từ 4 - 6 giờ là thích hợp nhất để chế
dưới dạng TDKD.
1.1.4. Các hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá
a.Hệ TDKD dạng cốt:
Về cơ bản, hệ cốt TDKD là dạng thuốc sử dụng kỹ thuật bào chế đơn

giản như tạo hạt, dập thẳng...có thể áp dụng cho các chất có phân tử lượng
lớn. Tuy nhiên dạng thuốc này khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc
0. Sau đây là một số hệ cốt TDKD:
* Hệ cốt khuếch tán:
- Nguyên tắc: Phân tán dược chất vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường
tiêu hoá. Dược chất giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch
tiêu hoá.

Hình 1: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán
- Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước n h ư : ethyl
cellulose, polyme methyl methacrylat, polyvinylclorid,... và một số tá dược vô
cơ như dicalci phosphat, calci sulíat...
- Phương pháp bào chế : xát hạt ướt, dập thẳng
- Động học quá trình giải phóng thuốc:
Cốt thấm môi trường --------^ hoà tan DC ở bề mặt --------► môi

trường

thấm sâu qua hệ vi mao quản --------► dung dịch DC khuếch tán khỏi cốt
------►cốt giải phóng hết và đào thải ra ngoài.
Lượng DC giải phóng trên một đơn vị diện tích cốt (hình trụ) theo Higuchi
được mô tả theo phương trình:
Q = [D,Cs(2 W -C s)t]l/2

5


Q : lượng thuốc giải phóng tại thời điểm t trên một đơn vị diện tích.
Dt : hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt.
Cs: lượng thuốc trong một đơn vị thể tích của cốt.

w : nồng độ bão hoà của dược chất.
Các giá trị Dt, c s, w không thay đổi nên phương trình trên có thể viết gọn là :
Q = k.t1/2. Như vậy sự giải phóng DC không hằng định.
- Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng DC :
+ Bản chất DC và tá dược.
+ Tỷ lệ phối hợp DC và tá dược.
+ Dung môi tạo hạt.
+ Phương pháp bào chế.
+ Công thức dập viên.
+ Hình dạng, khối lượng cốt.
- Một số dược chất đã được bào chế theo mô hình này: sắt sulíat, procainamid
hydroclorid, theophyllin....
*Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
- Nguyên tắc: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc sáp hay chất
béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ được ăn mòn
từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất. Các điều kiện
ngoại môi như pH, hệ Enzym đường tiêu hoá có ảnh hưởng khá nhiều tới dạng
cốt này. Một số dược chất đã được chế dưới dạng cốt hoà tan và ăn mòn như:
theophyllin, quinin sulíat...
DC phân tán trong
Cốt polyme
t=0
Hình 2: Mô hình hệ cốt hoà tan/ ăn mòn

6


❖

Cốt thân nước:

- Nguyên liệu tạo cốt: là các chất có phân tử lượng lớn như: gôm xanthan,
CMC, HPMC....
- Phương pháp bào chế: Cốt được bào chế bằng cách trộn dược chất với tá
dược và dập thành viên nén.
- Động học giải phóng: Trong đường tiêu hoá, polyme thấm nước trương
nở tạo thành hàng rào kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Sự giải phóng
dược chất phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel và
bản chất của polyme. Sự khuếch tán được mô tả theo phương trình NoyesWhitney:
-

= A ( C s -C ) —

D: hệ số khuếch tán của DC.
h: bề dầy khuếch tán.
A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ cốt với môi trường.
Cs: nồng độ bão hoà DC.
C: Nồng độ DC trong môi trường hoà tan.
Như vậy sự giải phóng DC không tuân theo động học bậc 0.
♦♦♦ Cốt ăn mòn:
- Nguyên liệu tạo cốt: là các tá dược sơ nước, chủ yếu làcác sáp và tá
dược béo (alcol béo, acid béo...), các polyme ăn mòn theo pH ( Eudragit,
CAP. ..)•
- Phương pháp bào chế: Cốt được bào chế bằng cách phối hợp dược chất
với tá dược đã đun chảy, xát hạt rồi dập viên. Hoặc tạo hạt bằng phương pháp
phun đông tụ.
- Động học giải phóng: Sau khi uống, cốt sẽ bị thuỷ phân và ăn mòn dần
trong đường tiêu hoá. Qúa trình giải phóng DC cũng tỷ lệ thuận với t1/2, do đó
không tuân theo động học bậc 0.

7


b. Hệ TDKD dạng màng bao
* Hệ màng bao khuếch tán
- Nguyên tắc: Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch
tiêu hóa, màng này kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Tốc độ giải phóng
dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào bản chất dược chất và bản chất của màng.
- Nguyên liệu tạo màng: polyme (ethyl cellulose, Eudragit, polyvinyl
acetat...), chất hoá dẻo (PEG6000, dibutyl phtalat, diethyl phtalat...), tá dược
độn, chống dính, chất màu, chất tăng độ ổn định, chất tạo kênh khuếch tán.
- Phương pháp bào chế: có thể bao từ các tiểu phân, hạt, pellet, viên nén. Sử
dụng kỹ thuật bao phim hoặc kỹ thụât vi nang hoá.
* Hệ màng bao hoà tan
- Nguyên tắc: Dược chất được bao bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn
dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng
dược chất ra khỏi dạng thuốc.
Do đó, độ dầy màng bao là yếu tố quyết định tốc độ giải phóng dược chất.
Ngoài ra tốc độ giải phóng còn phụ thuộc vào bản chất nguyên liệu bao và các
chất cho thêm vào màng, đồng thời còn phụ thuộc vào phương pháp bao, khả
năng khuyếch tán của dược chất.
- Nguyên liệu: là các polyme thân nước HPMC, CMC, NaCMC, gôm...
- Phương pháp bào chế: tương tự như hệ màng bao khuyếch tán.
- Một số dược chất đã được chế dưới dạng này như: Indomethacin,
clopromazin hydroclorid...
c. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion
- Nguyên tắc: dược chất ion hoá được gắn với nhựa trao đổi. Dược chất giải
phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.
Nhựa(+)-Thuốc( ) + X'

Nhựa(+)- X' + Thuốc(') Hoặc

Nhựa(')-Thuốc(+) + x +

Nhựa(-}- X + + Thuốc0

8


- ư u điểm của dạng thuốc này là: tăng độ ổn định của các dược chất dễ bị
thuỷ phân hoặc phân huỷ bởi enzym, che dấu mùi vị khó chịu của thuốc.
- Sự giải phóng thuốc phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như: nồng độ
ion, pH, nồng độ chất điện giải...
- Một số dược chất đã được chế dưới dạng này: amphetamin, ephedrin....
d.

Hệ giải phổng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

- Nguyên tắc: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao
ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất.
Sau khi uống, nước đi qua màng hoà tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm
thấu cao hơn áp suất bên ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng
ra môi trường bên ngoài.
- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào các yếu tố như:
+ Lưu lượng nước qua màng.
+ Độ tan của dược chất.
+ Kích thước miệng giải phóng.
-Ư u điểm của dạng thuốc: dễ đạt được tốc độ giải phóng hằng định, sự giải
phóng ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi và có thể áp dụng cho các dược
chất dùng liều lớn.

1.2. Thử nghiệm tương tác giữa tá dược vói dược chất [3], [13]
1.2.1. Cơ chế tương tác và quy trình thử tương tác dược chất vói tá dược
Sự tương tác giữa dược chất và tá dược cũng có thể xảy ra tương tự sự
tương tác giữa các tá dược. Sự tương tác này có thể xẩy ra theo nhiều cách
khác nhau. Kết quả là làm giảm hoạt lực, độ ổn định, giảm tác dụng điều trị
của thuốc.
Vì vậy, đối với một chế phẩm bào chế, để tránh những tương tác có thể
xảy ra giữa DC và tá dược điều cần thiết là phải tiến hành nghiên cứu sự tương
tác giữa DC và tá dược.
* Cơ chế tương tác có thể xảy ra theo một số cách như sau:

9


- Phân hủy qua trung tâm pha khí
- Phân huỷ từ bề mặt, lan dần vào trung tâm.
- Phân huỷ tức thì bởi hơi ẩm trên bề mặt hoặc bởi lớp màng ơtecti
- Oxy hoá
- Quang hoá.
*

Tiến hành thử nghiệm khả năng tương tác DC và tá dược theo quy trình

như sau:
- Bước 1: Cân DC và tá dược cần thử (tỷ lệ DC và tá dược sao cho gần bằng tỷ
lệ trong công thức), trộn đều, đóng vào ống nghiệm thuỷ tinh trung tính, đậy
kín, hàn miệng ống bằng paraíin.
- Bước 2: Bảo quản trong điều kiện cao hơn về nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm.
- Bước 3: Sau khi đủ thời gian thử nghiệm yêu cầu, các mẫu nghiên cứu được
đem ra phân tích, đánh giá kết quả theo nhiều phương pháp.

1.2.2. Các phương pháp đánh giá tương tác của dược chất và tá dược
12.2.1. Cảm quan
Đánh giá sự tương tác dựa trên những thay đổi về cảm quan như sau:
- Khối bột bị đóng bánh.
- Chảy lỏng.
- Biến màu.
- Có mùi hợăc sinh khí.
1.2.2.2. Phương pháp phân tích nhiệt
Trong phương pháp này, những chất đa hình được nhận dạng thông qua
các đặc tính nhiệt độ của chúng. Sự thay đổi năng lượng của các chất khi phải
chịu sự biến đổi do đốt nóng được ghi lại bằng một giản đồ nhiệt. Giản đồ
nhiệt bao gồm nhiều đặc tính của píc. Đỉnh píc hướng xuống phía dưới thể
hiện sự thu nhiệt như hóa lỏng, thăng hoa... Các dạng thù hình khác nhau của
một chất sẽ thể hiện ra bằng các giản đồ nhiệt khác nhau.

10


Một phương pháp tương đối đơn giản để nghiên cứu sự tương tác có thể
xẩy ra giữa DC và tá dược có thể được tiến hành sử dụng phép phân tích sự
chênh lệch nhiệt lượng. Các mẫu: chỉ có DC, chỉ có tá dược và hỗn hợp DC tá dược được phân tích hình ảnh riêng biệt ở một tỷ lệ chuẩn trên một phạm vi
nhiệt độ bao hàm tất cả những nét đặc trưng về nhiệt độ của DC và tá dược.
Mỗi hỗn hợp chứa 50% DC và tá dược, tách rời hoặc lần lượt theo thứ tự đến
nồng độ cao nhất để có thể xẩy ra sự tương tác. Sự tương tác được suy luận từ
những sự thay đổi ở những điểm nhiệt độ đặc trưng, như sự thay đổi diện tích
píc hoặc sự xuất hiện píc mới trong giản đồ nhiệt của hỗn hợp.
Ưu điểm của phép phân tích sự chênh lệch nhiệt lượng là tốc độ xác định của
nó.
Nhược điểm là không áp dụng được nếu chất thử biểu hiện những đặc tính
khiến việc phân tích, xử lý số liệu trở nên khó khăn như hình thành hỗn hợp

ơtecti, trùng lặp điểm chảy, có sự phân huỷ một trong những thành phần ở
nhiệt độ chảy của chất khác. Do đó, với những trường hợp này, chỉ một mình
phép thử này sẽ không đủ khả năng tin cậy để xác định sự tương tác.
1.2.2.3. Phương pháp sắc ký
Phương pháp sắc ký được ứng dụng để tách riêng và nhận dạng các
chất, nó cũng được sử dụng để phát hiện sự tương tác có thể có giữa các chất.
Cả sắc ký lớp mỏng và sắc ký lỏng đều được sử dụng phổ biến trong nghiên
cứu này.
* Sắc ký lớp mỏng:
Dung dịch DC, tá dược, hỗn hợp DC - tá dược được pha chế và chấm lên trên
cùng một đường thẳng ở cuối bản sắc ký. Khi dung môi di chuyển lên phía
trên sẽ kéo theo các chất, những chất có ái lực lớn hơn với pha tĩnh sẽ di
chuyển chậm hơn, và được nhận dạng thông qua giá trị Rf. Nếu không có sự
tương tác giữa DC và tá dược, hỗn hợp DC - tá dược sẽ có hai điểm có giá trị
Rf đồng nhất với các điểm của các mẫu chỉ có DC hay tá dược. Ngược lại, nếu

11


có tương tác sẽ cho các vết mói trên sắc đồ với Rf không đồng nhất.
* Sắc ký lỏng:
Các chất được nhận dạng thông qua thời gian tách khỏi cột. Dung dịch của
DC, tá dược, hỗn hợp DC - tá dược được pha chế và tiêm vào cột. Các chất sẽ
tách khỏi cột với tốc độ khác nhau, phụ thuộc vào ái lực của chúng đối với cột
sắc ký. Nồng độ các chất tách khỏi cột được phát hiện và vẽ đồ thị để được
một sắc đồ theo thời gian. Nếu có sự tương tác giữa DC và tá dược, phức hợp
tạo thành sẽ biểu thị ra thời gian tách khác với thời gian tách của các mẫu chỉ
có DC hay tá dược.
1.3. Đại cương về Gentamicin suỉíat
1.3.1. Nguồn gốc và cấu trúc hoá học [1], [6], [11], [21]

a. Cấu trúc hoá học

Gentamicin
Cj
Cỵ
c la
c

R

Ri
Me
Me
H
H

R
1V3
H
H
Me

12


b.

Nguồn gốc
Gentamicin sulíat là hỗn hợp các muối sulíat của các chất kháng khuẩn

có cấu trúc tương tự nhau được điều chế từ Micromonospora puepurea. Họat
lực không được dưới 590IU/1 mg (tính theo chế phẩm khan).
1.3.2. Đặc điểm vật lý và hoá học [1], [6], [11], [12], [21]
- Tính chất: Gentamicin sulfat là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng.
- Độ tan: gentamicin sulíat tan rất tốt trong nước, tan trong polyethylen glycol,
formamid. Thực tế không tan trong ethanol, cloroíom, ether, aceton, benzen.
- Nhiệt độ nóng chảy của Gentamicin = 102 - 108°c, nhiệt độ nóng chảy của
Gentamicin sulíat = 218 - 237°c.
- Dung dịch 4% (w/v) gentamicin sulfat có pH = 3,5-5,5.
- Góc quay cực riêng (dung dịch 10%): +107° -ỉ- +121°.
- Hoá tính: Gentamicin có tính base do có nhiều nhóm amin bậc I và II, tạo
muối dễ tan với acid, bền trong pH acid, thân nước do các đường.
1.3.3. Đặc điểm dược động học [2], [5]
Một số đặc điểm về dược động học của gentamicin có thể được tóm tắt
như sau:
13.3.1. Hấp thu
Gentamicin không hấp thu qua đường tiêu hoá, nên chủ yếu được dùng
qua đường tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch.
Đối với người bệnh có chức năng thận bình thường, sau khi tiêmbắp khoảng
30- 60 phút với liều 1 mg/kg thể trọng, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 4
|ig/ml, giống nồng độ sau khi tiêm truyền tĩnh mạch và duy trì tác dụng
khoảng 6 -1 2 giờ.
1.3.3.2. Phân bố
Gentamicin ít gắn với protein huyết tương, khuyếch tán chủ yếu vào các
dịch ngoại bào và khuyếch tán dễ dàng vào ngoại dịch tai trong. Thuốc qua
được nhau thai và sữa mẹ, ít qua dịch não tuỷ kể cả khi màng não bị viêm.

13

1.3.3.3. Chuyển hoá và thải trừ
Nửa đời huyết tương của gentamicin từ 2 đến 3 giờ, nhưng có thể kéo
dài ở trẻ sơ sinh và người bị suy thận.
Gentamicin không bị chuyển hoá trong cơ thể nên được thải trừ (gần như
không đổi) ra nước tiểu qua lọc ở cầu thận: có 65% lượng thuốc tiêm được thải
trừ qua nước tiểu trong 6 giờ đầu và 80% liều dùng được bài xuất ra nước tiểu
trong 24 giờ. Tuy nhiên, gentamicin tích luỹ ở mô, đặc biệt là mô thận nên ở
những bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần phải hiệu chỉnh liều.
1.3.4. Tác dụng dược lý và cơ chế
1.3.4.1. Cơ chế tác dụng
Gentamicin sulfat là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác
dụng diệt khuẩn do gắn vào tiểu phân 30S của ribosom làm ức chế quá trình
sinh tổng hợp protein của vi khuẩn [2], [9].
1.3.42. Phổ tác dụng
Phổ diệt khuẩn bao gồm các vi khuẩn hiếu khí Gram âm và các tụ cầu
khuẩn, kể cả chủng sinh penicillinase và kháng methicillin. Gentamicin ít có
tác dụng với các khuẩn lậu cầu, liên cầu, phế cầu, não mô cầu, Citrobacter,
Providencia, Enterococci. Các khuẩn kị khí bắt buộc như Bacteroides,
Clostridia đều kháng gentamicin.
Ở Việt Nam hiện nay, một số chủng: E. aerogens, Klebsiella
pneumonia, trực khuẩn mủ xanh đều đã kháng gentamicin.
Tuy nhiên gentamicin vẫn còn tác dụng với H. influenzea, Shigella ílexneri, tụ
cầu vàng, s. epidermidis, và đặc biệt Staphylococcus saprophyticus,
Salmonella typhi và E. coli [2], [6], [8].
1.3.5. Chỉ định, liều dùng, cách dùng
13.5.1. Chỉ định
Gentamicin thường đựơc phối hợp với các kháng sinh khác như Ị3lactam trong điều trị nhiễm khuẩn nặng toàn thân gây ra bởi trực khuẩn Gram
âm và các vi khuẩn nhạy cảm khác bao gồm: nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm
Brucella, viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn ngoài da,

14


nhiễm khuẩn xương khớp, tiết niệu, phòng nhiễm khuẩn khi mổ... [2].
1.3.5.2. Liều dùng và cách dùng [2]
- Thường dùng đường tiêm bắp, không dùng đường tiêm dưới da do nguy cơ
gây hoại tử da. Nếu không tiêm bắp được thì tiêm tĩnh mạch không liên tục.
- Liều dùng:
Đối với dạng thuốc tiêm:
* Bệnh nhân có chức năng thận bình thường:
Người lớn: 3 mg/kg/ngày chia 2 - 3 lần tiêm bắp
Trẻ em: 3 mg/kg/ngày chia 3 lần (1 mg/kg, 8 giờ một lần)
* Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:
Cần điều chỉnh liều, theo dõi chức năng thận, chức năng tiền đình và ốc
tai, kiểm tra nồng độ trong huyết thanh nếu có điều kiện.
1.3.6. Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định
13.6.1. Tác dụng không mong muốn [2], [5]
- Thường gặp: nhiễm độc tai không hồi phục, ảnh hưởng cả đến ốc tai (điếc)
và tiền đình (hoa mắt, chóng mặt).
- ít gặp: nhiễm độc thận có hồi phục, ức chế dẫn truyền thần kinh cơ, tiêm
dưới kết mạc gây đau, xung huyết, phù nề.
- Hiếm gặp: phản ứng phản vệ, rối loạn chức năng gan.
1.3.6.2. Chống chỉ định
Người bị dị ứng với gentamicin và các aminoglycosid khác [2].
1.3.7. Tương tác, tương kỵ
13.7.1. Tương tác
- Khi dùng gentamicin cùng với các thuốc gây độc cho thận bao gồm các
aminoglycosid khác, vancomycin và một số thuốc họ cephalosporin, hoặc với
một số thuốc tương đối độc với cơ quan thính giác như acid methacrylic và có
thể íurosemid sẽ làm tăng nguy cơ gây độc [2], [8], [18].

- Khi phối hợp với các thuốc giảm đau, chống viêm phi steroid sẽ làm tăng tác
dụng của Gentamicin [18].

15


- Với miconazol, sucralfat khi phối hợp sẽ làm giảm tác dụng của gentamicin [18].
1.3.7.2. Tương kỵ
- Aminosid nói chung và gentamicin nói riêng bị bất hoạt invitro bởi các
penicillin và cephalosporin do phản ứng với vòng p-lactam [2].
- Gentamicin tươmg kỵ với furosemid, heparin, natri bicarbonat [2].
1.3.8. Một số nghiên cứu về các dạng bào chế của gentamicin
13.8.1. Các dạng bào chế thường gặp
- Dung dịch thuốc tiêm: 2 mg/ml, 10 mg/ml, 40 mg/ml, 80 mg/2 ml, 160 mg/2 m l.
- Dung dịch thuốc nhỏ mắt, thuốc mỡ tra mắt: 0,3%
- Dạng thuốc dùng ngoài: kem, mỡ
1.3.8.2. Các dạng bào chế mới
* Để khắc phục nhược điểm không hấp thu qua đường tiêu hoá, hiện
nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về các dạng bào chế khác của
gentamicin như: thuốc đặt, cấy dưới da, cấy trong mắt, trong xương.....
+ Vi cầu gồm Cephazolin và gentamicin phân bố trong cốt polyme
poly(lactid) (PLA)/ poly(D, L-lactid-co-glycolid) (PLGA), chỉ định trong điều
trị viêm tuỷ xương và nhiễm khuẩn vùng ngực, bụng, xương chậu... [15].
+ Hệ giải phóng poly (oleic/linoleic acid dimer : sebacic acid)- gentamicin
được sử dụng để điều trị viêm tuỷ xương mạn tính [24].
+ Hệ giải phóng gồm gentamicin sulfat, natri fusidat, diethanolamin fusidat
trong cốt xi măng bó xương [20].
+ Hệ điều trị viêm tuỷ xương mạn tính sử dụng gentamicin và hợp chất phục
hồi cấu trúc xương [22].
+ Dạng viên cấy vào xương gồm gentamicin, calci phosphat, polyme PLA

được bào chế bằng phương pháp tạo hạt, dập thẳng [19].
* Dựa vào đặc tính không hấp thu qua đường tiêu hoá, gentamicin được
bào chế ở dạng uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, chống nhiễm
khuẩn trước và sau khi phẫu thuật đường tiêu hoá:

16


+ Viên nén gentamicin sulíat [12].
+ Viên nang gentamicin sulfat [12].
+ Hệ nổi kéo dài chứa gentamicin sử dụng tá dược là nhựa acrylat [23].

/ P

É

.

[■*TstƯ-VíỆN *l
17

v ,ia js ? r


PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1. Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1 : Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
Số thứ tự

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Gentamicin sulíat

Trung Quốc

BP2005

2

Ethyl cellulose

Trung Quốc

BP2005

3

Cetyl alcohol

Đài Loan

BP2005

4

Cellulose vi tinh thể (MCC)

Đài Loan

BP2005

5

Maltodextrin

Việt Nam

BP2005

6

Dicalci phosphat dihydrat

Pháp

USP24

7

Magnesi stearat

Trung Quốc

DĐVNIII

8

Talc

Trung Quốc

DĐVNIII

9

Aerosil

Trung Quốc

USP24

10

Ethanol 96°

Việt Nam

DĐVNIII

11

Dung dịch HC1 0.1M

Việt Nam

DĐVNIII

12

Acid boric

Trung Quốc

DĐVNIII

13

Dung dịch acid phosphoric

Trung Quốc

DĐVNIII

14

Dung dịch íormalin 36%

Trung Quốc

DĐVNIII

15

Dung dịch acid acetic băng

Việt Nam

DĐVNIII

16

Dung dịch acetyl aceton

Trung Quốc

DĐVNIII

17

NaOH tinh khiết

Trung Quốc

DĐVNIII

18

Nước cất

Việt Nam

DĐVNIII

19

Dung dịch amoniac 13.5M

Trung Quốc

DĐVNIII

20

Dung dịch cloroíorm

Trung Quốc

DĐVNIII

21

Dung dịch methanol

Trung Quốc

DĐVNIII

18


2.1.2. Phương tiện thực nghiệm
- Máy dập viên Pye Unicam.

- Máy xác định độ hoà tan ERWEKA.
- Máy quang phổ UV-VIS HeẰios (Mỹ).
- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức).
- Máy đo pH.
- Cân phân tích, cân kỹ thuật.
- Các máy móc và thiết bị khác.
2.1.3. Nội dung nghiên cứu
- Nghiên cứu sự tương hợp (hoặc tương kỵ) giữa DC và tá dược, từ đó lựa chọn
tá dược thích hợp cho công thức bào chế viên gentamicin sulíat TDKD.
- Nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố tới độ ổn định của cốt và sự giải
phóng của DC khỏi cốt:
+ Tỷ lệ tá dược - dược chất.
+ Phương pháp bào chế: dập thẳng, xát hạt ướt.
- Nghiên cứu định lượng gentamicin sulíat trong chế phẩm bằng phương pháp
đo quang.
2.1.4. Phương pháp nghiên cứu
2.1.4.1. Phương pháp khảo sát sự tương hợp (tương kỵ) giữa dược chất và tá
dược
Quy trình thử gồm các bước như sau:
- Bước 1: Cân đồng lượng DC và tá dược, trộn đều, cho vào ống nghiệm, nút
kín.
- Bước 2: Bảo quản các mẫu trong điều kiện nhiệt độ 35°c,thời gian 5tuần.
- Bước 3: Phân tích, đánh giá kết quả.
Để đánh giá kết quả, chúng tôi đánh
phương pháp sắc ký lớp mỏng [1], [11].
Phương pháp sắc ký lớp mỏng như sau:

19

giá bằngcảm quanvà sử dụng

•

Điều kiện tiến hành:

-

Pha tĩnh: bản mỏng silicagel tráng sẩn.

-

Pha động: amonihydroxyd 13.5M - cloroíorm - methanol, lắc đều,để
tách lớp, lấy lớp dưới.

-

Lượng chấm: 20 jLil dung dịch thử và dung dịch chuẩn.

Dung dịch chuẩn: cân 25 mg gentamicin sulíat nguyên liệu, hoà tan trong 5
ml nước.
Dung dịch thử: cân 50 mg hỗn hợp gentamicin sulíat và tá dược đã khảo sát
trong ống nghiệm, hoà tan trong 5 ml nước, lọc lấy dịch lọc.
-

Thuốc thử hiện màu: hơi iod, dung dịch ninhydrin.

-

Quan sát sắc đồ dưới ánh sáng thường.

Yêu cầu: mẫu thử phải hiện đủ ba vết có hình dạng, vị trí, kích thước giống
mẫu chuẩn.
2.1.4.2.

Phương pháp bào chế
Dập thẳng

Xát hạt ướt

Rây và cân nguyên liệu.

Rây và cân nguyên liệu.

Hỗn hợp tá dược được nhào

Hỗn hợp dược chất và tá dược

trộn thành khối ẩm.

được tạo thành khối ẩm bằng

Xát hạt qua rây 0,5 mm.

dung môi thích hợp.

Sấy hạt ở nhiệt độ 50° - 60°c.

Xát hạt qua rây 1 mm.

Sửa hạt qua lưới 1 mm.

Sấy hạt ở nhiệt độ 50° - 60°c.

Sấy đến độ ẩm 2 - 3%.

Sửa hạt khô qua lưới 1 mm.

Cân dược chất, trộn đều với tá

Sấy đến độ ẩm 2-3% .

dược.

Trộn với tá dược trơn.

Trộn với tá dược trơn.

Dập viên với các thông số

Dập viên với các thông số:

tương tự.

đường kính 9 mm, khối lượng
viên 280 mg, lực dập 2000 kg.

20