Khảo sát sử dụng thuốc trong điều trị điếc đột ngột tại bệnh viện tai mũi họng trung ương

Khảo sát sử dụng thuốc trong đỉều trị
điếc đôt ngôt tai Bênh viên Tai Mũi
Họng Trung ương
•

V

•

•

•

•

Đoàn Thị Hồng Hoa*, Nguyễn Thị Hiền**
*Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương
** Trường Đợi học Dược Hà Nội

SUMMARY
This is a prospective study o f 137 patients with diagnosis o f sudden sensorineural hearing loss, treated at ENT National Hospital
from Jan 2011 to Sep 2011. Most cases o f sudden sensorineural hearing loss are idiopathic. Treatment options are variable with many
drugs (corticoids, vasodilators, diruretic...). The results were that 60.2% patients recovered hearing level including 30.7% completed
recovering patients. Patients treated with methylprednisolon 80 mg/kg/day had a higher recovery rate than others.
Từkhoá: điếc đột ngột, điều trị, conicoid.

Đặt vấn đề
Điếc đột ngột (ĐĐN) được xem như là một tình
trạng cấp cứu Tai Mũi Họng mà hiện nay việc chẩn
đoán xác định nguyên nhân cũng như điều trị còn
rất nhiều điểu tranh luận [1]. Có rất nhiều phương

pháp cũng nhưcác nhóm thuốc đang được áp dụng
rộng rãi trong điều trị, nhưng theo hướng dẫn của
Viện Hàn lâm Tai Mũi Họng và phẫu thuật đẩu cổ
Hoa Kỳ (AAO - HNS) năm 2012 [5], chỉ có corticoid
toàn thân và liệu pháp oxy cao áp là những biện
pháp được khuyến cáo sử dụng trong điểu trị bệnh.
ở Việt Nam nói chung và Bệnh viện Tai Mũi Họng
Trung ương nói riêng, việc điểu trị điếc đột ngột còn
nhiểu điểm chưa thống nhất giữa các nhà lâm sàng
trong việc lựa chọn thuốc cũng nhưbiện pháp điều trị hỗ
trợ cho bệnh nhân (BN). V\ vậy, để có cái nhìn tổng quát
về hiện trạng sử dụng thuốc trong điểu trị bệnh, chúng
tôi tiến hành để tài "Khảo sát sử dụng thuốc trong điểu
trị điếc đột ngột tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương"

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: 137 bệnh án với 166
tai bệnh, có chẩn đoán điếc đột ngột, được điểu
trị tại khoa Tai Thẩn Kinh - Bệnh viện Tai Mũi
Họng Trung ương từ tháng 1/2011 đến tháng
9/2011.
Phương pháp nghiên cứu: mô tả, hồi cứu cắt
ngang.
Đánh giá kết quả: dựa vào ngưỡng nghe (PTA)
trung bình ở 3 tần số 500,1000 và 2000 Hz trước và
sau điều trị.
Kết quả
Thuốc sử dụng trong điểu trị
Sự phối hợp các thuốc trong điều trị
Việc sử dụng thuốc trong điểu trị điếc đột ngột

tại khoa Tai Thẩn Kinh - Bệnh viện Tai Mũi Họng
Trung ương rất phong phú


Bảng V.Sốlượng thuốcphối hợp trongđiẻu trị
Số lượng thuốc phối hợp
________trong đơn________

Số lượng đơn thuốc
(đơn thuốc)

Tỷ lệ (%)

9 thuốc

10

7,3

8 thuốc

32

23,4

7 thuốc

26

19,0

6 thuốc

12

8,8

5 thuốc

35

25,5

4 thuốc

18

13,1
2,9

Dưới 4 thuốc
Số lượng thuốc trung bình
sử dụng (thuốc)

6,3 ±1.7

Nhận xét:
Từ kết quả này cho thấy việc phối hợp các
thuốc trong điểu trị điếc đột ngột là rất phổ biến.
Chỉ có 2,9% BN được điểu trị phối hợp dưới 4 thứ

thuốc, còn 97,1% được điểu trị với trên 4 thuốc.
Trong đó, việc kết hợp phổ biến nhất là 5 thuốc
(chiếm 25,5%). Số lượng đơn thuốc có sự phốỉ hợp
từ 6 thuốc trở lên chiếm tỷ lệ khá cao.
Các thứ thuốc điều trị phối hợp trung bình cho
BN là 6,3 ± 1,7 thuốc. Các thuốc được phốỉ hợp hay
gặp nhất trong đơn thuốc điểu trị điếc đột ngột
là: corticoid toàn thân + piracetam + buílomedỉl +
betahistin + thuốc an thần. Sự phốỉ hợp này gặp
trong 51,1% đơn thuốc điểu trị.
Các nhóm thuốQ tỷ lệ và thời gian sử dụng trong
điều trị
Bỏng2: Cácnhómthuốcsửdụng
Các nhóm thuốc

SỔBN(N)

Tỷlệ(%)

Thời gian sử
dụng trung
bình (ngày)

Cortlcoid toàn thân

123

89,8

8,3 ±3,5

Thuốc giãn
mạch và tăng
Buflomedil
cường oxy não Gingko biloba

129

94,2

9,6 ±3,4

121

88,3

7,4 ±4,5

93

67,9

6,6 ±5,1

Thuốc lợi niệu (Manitoỉ)

59

43,1

2 J± 3 ,3

Piracetam

Thuốc kháng virus

0

0,0

Q

Vitamin nhóm B

80

58,4

5,5 ±5,1

Kháng histamỉn

92

67,1

7,4 ±4,9

Betahlstin

101

73,7

7,5 ±5,0

Thuốc an thán

121

88,3

8,1 ± 3 7

Oxycaoap

5

3,6

2,0 ±1,4

Thuốc bảo ve da day

121

883

8,4 ±4,9

Nhận xét:
Phẩn lớn BN được chỉ định corticoid toàn thân

theo đường tĩnh mạch (89,8%) với liểu khởi đẩu là 80
mg/ngày hoặc 40 mg/ngàỵ. 100% BN được sử dụng
ít nhất 1 thuốc có tác dụng giãn mạch và tăng cường
oxy não. Sự phối hợp điểu trị giữa corticoid và các
thuốc giãn mạch, tăng cường oxy não rất phổ biến,
chiếm tới 89,8%.
Betahistin là thuốc được chỉ định trên 73,7%
BN, chủ yếu trên những BN có các triệu chứng ù tai
nhiều, chóng mặt. Ngoài ra, các thuốc an thẩn, thuốc
kháng histamin, Vitamin nhóm B cũng được chỉ định
rộng rãi (trên 55% BN).
Bên cạnh đó, có một số BN có chỉ định oxy cao áp
phối hợp. Tuy nhiên, trong quá trình hồi cứu bệnh án,
chúng tôi chỉ ghi nhận được 3 trường hợp (2,2%) có
chỉ định này. Rất có thể trên thực tế, số lượng BN có
chỉ định và thực hiện chỉ định này lớn hơn con số ghi
nhận được trên bệnh án, do đây là liệu pháp điểu trị
sau cùng và phối hợp, tiến hành ở Quân y viện 108.
Có 88,3% BN được chỉ định các thuốc bảo vệ dạ
dày như thuốc ức chế bơm proton (esomeprazol),
thuốc bọc dạ dày (gastropulgit) nhằm hạn chế
các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra do
corticoid toàn thân mang lại.
Một số ít thuốc khác (như kháng sinh, thuốc cảm
cúm...) được phối hợp điểu trị trên những BN ngoài
ĐĐN còn có 1 sổ tình trạng nhiễm khuẩn nhẹ, sốt,
bạch cẩu cao...

Corticoid sử dụng trong điều trị
Khi khảo sát mẫu nghiên cứu trên, chúng tôi ghi
nhận được một số đặc điểm vể việc sử dụng corticoid
trong điểu trị điếc đột ngột như sau:
Báng3: Cáccorticoidsửdụngtrongđiéutrị
Thuốc

Đường dùng

Tĩnh mạch
Methylprednisoỉon

XMN
(tiêm xuyên
màng nhĩ)

Liểu đùng
khởi đắu

SỐBN
(N)

Tỷ lệ
(%)

Thời gian
điéu trị
(ngày)

80 mg/ngày

89

72,4

6,5 ±2,3

40 mg/ngày

34

27,6

5,0 ±2,8

40 mg/ml X
0,5 ml

4

3,3

2,0 ±1,4

Nhận xét:
Trong số 123 BN trong mẫu nghiên cứu có
sử dụng corticoid trong quá trình điều trị bệnh,
tất cả BN được điểu trị bằng methỵlprednisolon
tĩnh mạch, với liều khởi đẩu là 80 mg/ngày chiếm

Sổ 2/2013 Nghiên CỨU duộc Thống tẳn thuõc 53


72,4% số bệnh nhân và mức liểu 40 mg/ngày
chiếm 27,6% số bệnh nhân; trong thời gian điểu
trị trung bình ngắn (khoảng 7 ngày). BN điểu trị
bằng corticoid toàn thân trên 10 ngày đểu được
giảm liểu trước khi ngừng điểu trị.
Trong số 123 BN trên, có 4 trường hợp (3,3%)
được chỉ định corticoid xuyên màng nhĩ (XMN) ghi
nhận được trên bệnh án; số mũi tiêm trung bình ghi
nhận được là 2,0 mũi. Tất cả những BN này đểu được
tiêm methylprednisolon 40 mg/ml với liểu 0,5 ml cho
mỗi mũi tiêm và các mũi tiêm cách nhau 2 - 3 ngày.
Đây đểu là những BN đã được điều trị bằng corticoid
toàn thân trước đó, nhưng hiệu quả điểu trị kém.
Việc sử dụng corticoid trên những bệnh nhân có
bệnh lý khác mâc kèm
Bàng4: Việcsửdụng corticoidtoàn thôn trênBNcó bệnh lýkhác đi kèm

Bàng 6: ĩỷ lệ bệnh nhânhổiphụcthính lực

SỐBN
(N)

Số BN điểu trị bằng
corticoid toàn thân

Đái tháo đường

3

1

Táng huyết áp, tim mạch

7

3

Rối loạn lipid máu

3

2

Tiền sử viêm loét dạ dày - tá tràng

8

3

Bệnh lý mắc kèm

thuốc nào nghiêm trọng. Các tương tác trên đều là
những tương tác yếu, ít có các bằng chứng lâm sàng
ghi nhận được những tương tác này và hậu quả trên
lâm sàng [7],
Tác dụng không mong muốn, biến chứng trong
quá trình điều trị

Trong số bệnh án hổi cứu, không ghi nhận được
trường hợp nào gặp các tác dụng không mong
muốn (TDKMM) của các thuốc trong quá trình điều
trị.
Hiệu quả điều trị
Tỷ lệ bệnh nhân hổi phục thính lực qua 137 BN với
166 tai bệnh
Sau thời gian điều trị trung bình là 10,7 ± 3,0
ngày, kết quả thu được là :

BệnhTMH khác

3

3

Bệnh lý nội khoa khác

2

2

Tổng số

26

14

Số tai bệnh (n)

Mức độ hổi phục
Có hồi phục Phục hổi hoàn toàn
thính lực
Phục hổi 1 phắn

51

100

49

Tỷ lệ (%)
30,7

60,2

29,5

Không phục hói hoặc xấu đi

66

39,8

Tổng sổ

166

100,0

Nhận xét:
Trong mẫu nghiên cứu có 26 BN bị mắc kèm các
bệnh lý khác thì có 14 BN được chỉ định corticoid
toàn thân (chiếm 53,8% BN).
Các tương tác thuốc gặp trong điều trị và hậu quả

Nhận xét:
Sau điểu trị, có 100 tai bệnh, chiếm 60,2% phục
hồi thính lực ở các mức độ khác nhau; trong số đó,
51 tai bệnh, chiếm 30,7% tổng số tai bệnh phục hổi
thính lực hoàn toàn. Còn lại, 39,8% tai bệnh không
có sự cải thiện thính lực so với trước điểu trị.
Mối liên quan giữa việc lựa chọn thuốc và hiệu quả
điểu trị

Bỏng5: Cóccặp tương tớcgặp trongãêu trị

Bòng 7; Mối liênquan giữa việcđiéu trị mM nănghóiphục thinh lực

Mức độ

Cặp tương tác

Có hồi phục

Hậu quả của tương tác (lý thuyết)

Số tai
bênh
(n)

Tỷ lê
(%)

Số tai
bênh
(n)

Tỷ lê
{%)

Mức độ phục
hồi thính lưc
(dB)

Không dùng
corticoid

17

43,6

22

56A

15,7 ±2,5

Methylprednisolon
40 mg/ngày

20

54,1

17

45,9

15,4 ±2,5

Methylprednisolon
80mg/ngày

63

70,0

27

30,0

21,6 ± 23

Thuốc điều trị
Methylprednisolon diazepam

Yếu

Methylprednisolon làm giảm nồng

độ hay giảm tác dụng của diazepam
do làm thay đổi chuyển hoá tại gan
và ruột của diazepam

Các thuốc kháng histamin có thể làm
Diazepam-cácthuốc
tăng tác dụng ức chế thán kinh trung
kháng histamỉn
ưcrng của diazepam
Do betahistin là chất chủ vận yếu tại
Betahistin-cácthuốc
receptor HI nên có thể xảy ra tương
kháng histamin
tác với các thuốc kháng histamỉn

Nhận xét:
Trong các thuốc sử dụng trên, trong mẫu nghiên
cứu ghi nhận được từ bệnh án, không gặp tương tác

Không hồi phục

c2 = 8,69; p = 0,013

p = 0,001

Nhận xét:
Trong nhóm BN được điều trị khởi đẩu bằng
methylprednisolon với liều 80 mg/ngày có 70,0%
hổi phục thính lực, cao hơn so với nhóm BN dùng

êímethylprednisolon 40 mg/ngày và không dùng
corticoid. Mức độ hổi phục thính lực ở nhóm BN này
cũng cao so với nhóm BN dùng methylprednisolon
40 mg/ngày (p = 0,001) và cũng cao hơn nhóm BN
không dùng corticoid (p = 0,009).
Bàn luận
Điếc đột ngột là một gánh nặng về y tế bởi vì đa
số các trường hợp điếc đột ngột không có nguyên
nhân rõ ràng, nên các xét nghiệm phải làm nhiểu để
cố gắng tìm ra yếu tố thuận lợi, thính lực làm nhiều
lẩn để theo dõi tiến triển và các thuốc dùng rộng rãi
với mục đích điểu trị bao vây. Chính vì vậy AAO-HNS
đã nghiên cứu, đưa ra hướng dẫn sử dụng thuốc
điểu trị năm 2012 để tránh bỏ sót bệnh và tránh lãnh
phí trong sử dụng thuốc. Qua nghiên cứu chúng tôi
nhận thấy;
- Tỷ lệ phục hổi thính lực trong mẫu nghiên cứu
này là 60,2% với 30,7% tai bệnh phục hồi hoàn toàn.
-Trong mẫu nghiên cứu, 89,8% BN được sử dụng
methylprednisolon tĩnh mạch, với mức liều khởi đẩu
là 80 mg/ngày hoặc 40 mg/ngày. Việc điều trị này
phù hợp với khuyến cáo mới nhất của AAO-HNS:
corticoid toàn thân là lựa chọn đắu tiên cho điểu trị
điếc đột ngột [5].
Đa số BN có chỉ định corticoid được dùng
methylprednisolon với liểu khởi đẩu là 80 mg/ngày
(72,4%); số còn lại được dùng methylprednisolon 40
mg/ngày. Trong số BN dùng corticoid toàn thân, 41%
BN được giảm dẩn liểu. Những BN này là những BN

được chỉ định corticoid trong thời gian trên 10 ngày.
Việc giảm liều dần corticoid toàn thân trước khi
ngừng điểu trị nhằm tránh các phản ứng bất lợi có
thể gặp khi dùng thuốc trong thời gian dài.
Corticoid XMN được sử dụng trên những BN có
đáp ứng kém với liệu pháp điều trị toàn thân. Đây
cũng là một trong những điểm được khuyến cáo của
AA0-HNS[5].
- Liệu pháp sử dụng oxy cao áp cũng được chỉ
định cho một số BN. Tuy nhiên, phương pháp điểu
trị này không được thực hiện tại Bệnh viện Tai Mũi
Họng Trung ương nên việc ghi nhận tuân thủ điểu
trị, số lẩn chạy oxy cao áp, thời gian điểu trị... không
được đầy đủ. Đây cũng là một trong những phương

pháp điều trị cho thấy có hiệu quả trong một số
nghiên cứu khi phối hợp với liệu pháp corticoid và
có khuyến cáo sử dụng [5].
- Một nhóm thuốc khác được sử dụng rất phổ
biến trong nghiên cứu là nhóm thuốc giãn mạch và
tăng cường oxy não. 100% BN trong mẫu nghiên cứu
có sử dụng ít nhất 1 thuốc có tác dụng giãn mạch
và tăng cường oxy não. Các thuốc này có tác dụng
cải thiện tuần hoàn ở các mức độ khác nhau, tăng
cường tưới máu cho các cơ quan. Tuy nhiên, hiệu quả
trong điểu trị điếc đột ngột của các thuốc này chưa
nhiểu nghiên cứu được chứng minh và khẳng định
lợi ích của các thuốc này trong điểu trị điếc đột ngột.
Theo AAO-HNS, những thuốc này cũng không được
khuyến cáo sử dụng trên BN điếc đột ngột do hiệu

quả lâm sàng chưa được khẳng định [1]; [2];[3];[5].
Đặc biệt, buflomedil (với hai biệt dược; NewMebudil và Cirmed) được chỉ định khá phổ biến
(88,3%). Buflomedil là thuốc có tác dụng giãn
mạch, cải thiện vi tuần hoàn, tăng cường oxy tới
mô, chỉ được chi định trong các bệnh lý tắc động
mạch ngoại biên có triệu chứng, là một thuốc có
giới hạn điểu trị hẹp và dược động học của thuốc
thay đổi theo độ tuổi và liểu dùng cẩn được hiệu
chỉnh theo chức năng thận của BN và từ tháng
5/2012 buflomedil đã được ngừng lưu hành ở châu
Âu [6]. Tuy nhiên, phẩn nghiên cứu hổi cứu được
tiến hành trước thời điểm có quyết định ngừng lưu
hành buflomedil của EMEA nên thuốc vẫn được sử
dụng trên những bệnh nhân điếc đột ngột.
Nhóm thuốc khác được sửdụng nhiểu trong điều
trị bệnh là các thuốc kháng histamin (67,1%). Các
thuốc kháng histamin được dùng trong nghiên cứu
bao gổm cả các thuốc kháng histamin HI thế hệ 2:
fexofenadin, loratadin, desloratadin hay levocetirizin
và các thuốc kháng histamin HI thế hệ 1: cinnarizin
hoặc flunarizin. Các thuốc này được chỉ định nhằm
mục đích giảm tính thấm thành mạch, ngăn ngừa sự
ứ dịch tai trong. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào
đánh giá lợi ích của các thuốc kháng histamin trong
điều trị điếc đột ngột.
- Ngoài ra, betahistin là một thuốc khá điển hình
trong điểu trị hội chứng Ménière với tam chứng
chính là chóng mặt, ù tai, nghe kém cũng được chỉ
định với tỷ lệ tương đối lớn (73,7%). Betahistin là chất
Sỗ 2/20131NghiênCỬU duợcThõng tin thuõc

55


chủ vận yếu tại receptor H I, có tác dụng chủ vận chủ
yếu trên receptor H3 của thắn kinh Trung ương và
thẩn kinh thực vật.
- Thuốc an thẩn, cụ thể là diazepam với liều
10 mg/ngày được chỉ định tương đối phổ biến
trong số bệnh án nghiên cứu (88,3%).
- Một trong những cơ chế gây điếc đột ngột là
do nhiễm virút, nhưng xác định điếc đột ngột liên
quan đến tình trạng nhiễm virút khó tiến hành tại
Labo của bệnh viện nên không có BN nào trong mẫu
nghiên cứu được chỉ định thuốc kháng virus trong
điểu trị bệnh.
- Như vậy, việc phối hợp các thuốc trong điều
trị điếc đột ngột là rất phổ biến với các nhóm thuốc
sử dụng rất đa dạng; nên thay đổi để phù hợp với
khuyên cáo của AAO-HNS [5], Theo AAO-Hn Ì chỉ
có corticoid toàn thân và liệu pháp oxỵ cao áp là có
khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân điếc đột ngột.
Những nhóm thuốc khác như các thuốc tăng cường
tuần hoàn não, thuốc kháng virus, thuốc chống oxy
hoá... không nên được sử dụng như những liệu pháp
điểu trị thường quy trong điểu trị điếc đột ngột.
- Hồi cứu từ bệnh án, chúng tôi không ghi nhận
được trường hợp nào BN gặp các TDKMM của các
thuốc điểu trị. Mặc dù, bệnh nhân được sử dụng rất
nhiều thuốc và phẩn lớn BN có sử dụng corticoid.

Hơn nữa, các TDKMM của corticoid toàn thân rất
nhiểu, bao gồm cả những TDKMM phổ biến như
tăng đường huyết, loét dạ dày - tá tràng, tăng cân...
hay những TDKMM hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm
như viêm tụy cấp, chảy máu, tăng huyết áp, nhiễm

khuẩn cơ hội, loãng xương... Ngoài ra, trong mẫu
nghiên cứu có một số BN có các tình trạng bệnh
lý mắc kèm như đái tháo đường, tăng huyết áp,
có tiền sử viêm loét dạ dày - tá tràng, rối loạn lipid
máu... là những trường hợp cắn thận trọng khi sử
dụng corticoid toàn thân, nhưng chúng tôi cũng
không ghi nhận được TDKMM nào của thuốc trên
những BN này. Có thể do thời gian điểu trị bằng
corticoid toàn thân của BN tương đối ngắn (trung
bình khoảng 7 ngày); đối với các trường hợp dùng
dài ngày (trên 10 ngày). Mặt khác, tất cả các BN đều
được giảm liểu trước khi ngừng điểu trị; nên thuốc
chưa có ảnh hưởng bất lợi tới BN hoặc chưa đủ thời
gian để phát hiện được các phản ứng bất lợi của
thuốc trên lâm sàng trong khoảng thời gian ngắn
trên, và cũng chưa có điều trị để theo dõi hiệu quả
điểu trị cũng nhưTDKMM của các thuốc một thời
gian sau điểu trị; hoặc có thể do sự thiếu thông tin
ghi nhận trong bệnh án, thiếu sự theo dõi các ảnh
hưởng của thuốc trên lâm sàng.
Kết luận
Việc điểu trị điếc đột ngột, nói chung, đem lại
hiệu quả tốt.Tuy nhiên việc sửdụng thuốc còn nhiều
điểm chưa thực sự hợp lý. Đó là việc phối hợp nhiểu

thuốc để điểu trị bệnh trong khi nhiều thuốc trong
số những thuốc này chưa chứng minh được hiệu quả
điều trị cũng như có khuyến cáo gần đây không nên
sử dụng. Nên nghiên cứu và cập nhật hướng dẫn
mới của các nước tiên tiến để xử lý điếc đột ngột.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Conlin A. E., Parnés L

s. (2007), 'Treatment of sudden sensorineural hearing loss; I. A systematic review”, Arch Otolaryngol Head Neck

Surg, 133(6), pp. 573-81.
2. Conlin A. E„ Parnés L. s. (2007), 'Treatment of sudden sensorineural hearing loss: II. A Meta-analysis",/Arc/i Otolaryngol Head Neck Surg,
133(6), pp. 582-6.
3. Labus J., Breil J., Stutzer H„ Michel 0 . (2010), "Meta-analysis for the effect of medical therapy vs. placebo on recovery of idiopathic
sudden hearing loss", Laryngoscope, M0{9), pp. 1863-71.
4. Schreiber B. E„ Agrup c., Haskard D. 0., Luxon L. M. (2010), "Sudden sensorineural hearing loss", Lancet, 375(9721), pp. 1203-11.
5. Stachler R. J., Chandrasekhar s. s.. Archer s. M., Rosenfeld R. M., Schwartz s. R., Barrs D. M., Brown s. R., Fife T. D., Ford p., Ganiats T. G.,
Hollingsworth D. B., Lewandowski c. A., Montano J. J., Saunders J. E., Tucci D. L , Valente M., Warren B. E., Yaremchuk K. L., Robertson p. J.
(2012), "Clinical practice guideline: sudden hearing loss", Otolaryngol Head Neck Surg, 146(3 SuppI), pp. S I-35.
6. EMEA (2012), "Assessment report for buflomedil-containing medicinal products", />documentJibrary/Referrals_document/Buflomedil_107/WC500128578.pdf