Nghiên cứu hiệu quả của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y – DƯỢC LÂM SÀNG 108
***********************************

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ
BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI
THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG
ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP PARAQUAT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y – DƯỢC LÂM SÀNG 108

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ
BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI
THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG
ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP PARAQUAT

Chuyên ngành: GÂY MÊ HỒI SỨC

Mã số: 62.72.01.22

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. TRẦN DUY ANH
2. TS. ĐỖ QUỐC HUY

HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:
PGS. TS. Trần Duy Anh và TS. Đỗ Quốc Huy – là các Thầy hướng dẫn
khoa học đã dành rất nhiều công sức chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ và động viên
tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án
cấp Bộ Môn và các Thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu
giúp cho luận án của tôi được hoàn thiện.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn
Gây mê - Hồi sức, Phòng Sau đại học thuộc Viện nghiên cứu Khoa học Y
Dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực
hiện chương trình đào tạo nghiên cứu sinh tại Viện.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc, tập thể
Khoa Hồi sức Tích cực và Chống độc Bệnh viện Nhân dân 115, đã quan tâm
giúp đỡ, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học
tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn những bệnh nhân và thân nhân của họ, những
người đã góp phần quan trọng cho kết quả của luận án này.
Cảm ơn Người bạn đời và các con yêu quý của tôi. Tôi không thể hoàn

thành luận án của mình nếu thiếu sự động viên về tinh thần cũng như vật chất
mà Cha Mẹ hai bên, các anh chị em trong gia đình, người thân, đồng nghiệp
và bạn bè đã mang đến cho tôi.
Từ trái tim, tôi xin gửi đến tất cả những lời biết ơn vô bờ bến của mình.
Vũ Đình Thắng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của riêng tôi, tất cả những số liệu
được thu thập là tôi làm, kết quả trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa
có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác.
Tôi xin bảo đảm tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả
xử lý số liệu trong nghiên cứu này.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2015
Tác giả

VŨ ĐÌNH THẮNG


NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Xác định được một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc
cấp paraquat, đặc biệt là xác định được một số yếu tố liên quan đến tử
vong và ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của một số biến số.

2. Kết quả nghiên cứu đã khẳng định được hiệu quả của lọc máu hấp phụ
bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị
ngộ độc cấp paraquat làm giảm tỉ lệ tử vong đáng kể và có tính an toàn
cao, đặc biệt khi được tiến hành sớm. Đây là cơ sở khoa học để áp dụng
phương pháp lọc máu này trong điều trị ngộ độc cấp nói chung và ngộ
độc paraquat nói riêng. Những kinh nghiệm rút ra có thể áp dụng được

cho các cơ sở y tế khác.

3. Nghiên cứu đã đưa ra một phương pháp điều trị mới là kết hợp giữa lọc
máu hấp phụ bằng cột than hoạt với thẩm tách máu ngắt quãng, với qui
trình kỹ thuật chặt chẽ và những lưu ý khi tiến hành kỹ thuật trong điều
trị BN ngộ độc cấp paraquat, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị.


CÁC TỪ VIẾT TẮT
APACHE II

Acute physiology and chronic health evaluation II – Đánh
giá sức khỏe lâu dài và các thông số sinh lý phiên bản 2

aPTT ratio

Activated partial thromboplastin time ratio – Tỷ số thời
gian thromboplastin từng phần hoạt hóa

AUC

Area under the curve – diện tích dưới đường cong

BC

Bạch cầu

BN

Bệnh nhân

BVND 115

Bệnh viện Nhân dân 115

Cs

Cộng sự

CVP

Central vennous pressure – áp lực tĩnh mạch trung tâm

Dal

Dalton – là khối lượng của một nguyên tử

DNA

Deoxyribonucleic acid – A xít nhân

FiO2

Fraction of inspired oxygen – Nồng độ oxy khí thở vào

HA

Huyết áp

HATB

Huyết áp trung bình

Hb

Hemoglobin

HC

Hồng cầu

IkBa

NFkappa-B inhibitor alpha - chất ức chế di chuyển của
NF-kB

INR

International Normalized Ratio – Chỉ số bình thường hóa
quốc tế

LMHP

Lọc máu hấp phụ

LMNCT

Lọc máu ngoài cơ thể

M

Mạch

NADP

Nicotinamid Adenine Dinucleotide Phosphate

NC

Nghiên cứu


NĐC

Ngộ độc cấp

NF-kB

Nuclear factor of kappa B – Yếu tố nhân kappa B

PaO2

Arterial oxygen pressur – áp lực oxy trong máu động mạch

PaCO2

Partial pressure of carbon dioxide in arterial blood – áp lực riêng
phần của khí cacbonic trong máu động mạch

PEEP

Positive end-expiratory pressure – Áp lực dương cuối thì thở ra

Pq

Paraquat

RNS

Reactive Nitrogen Species – Các chất hoạt động chứa nitơ

ROC

Receiver Operating Characteristic – Đặc tính hoạt động của
bộ nhận tín hiệu

ROS

Reactive Oxygen Species – Các chất hoạt động chứa oxy

SOFA

Sequential organ failure assessement – Đánh giá suy cơ
quan nối tiếp

TC

Tiểu cầu

TKCH

Thông khí cơ học

TP

Toàn phần

Tp HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TV

Tử vong

TTMNQ

Thẩm tách máu ngắt quãng

SaO2

Arterial oxygen saturation – bão hòa oxy máu động mạch

SAPS

Simplified Acute Physiology Score – Điểm số sinh lý
cấp tính đơn giản

SIPP

Severity index of paraquat poisoning – Chỉ số ngộ độc
paraquat nặng

SpO2

Saturation of peripheral oxygen – Bão hòa oxy máu ngoại vi

XN

Xét nghiệm

XQ

X–quang


MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC SƠ ĐỒ
CÁC TỪ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1 Paraquat ................................................................................................ 3
1.1.1 Đại cương ....................................................................................... 3
1.1.2 Đường nhiễm độc............................................................................ 5
1.1.3 Độc động học của paraquat ............................................................. 5

1.1.4 Độc lực học của paraquat ................................................................ 7
1.1.5 Các triệu chứng lâm sàng điển hình .............................................. 12
1.1.6 Cận lâm sàng ................................................................................ 15
1.1.7 Một số nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong ... 18
1.1.8 Chẩn đoán ..................................................................................... 22
1.1.9 Nguyên tắc điều trị ngộ độc cấp paraquat...................................... 22
1.2 Điều trị thải độc bằng lọc máu ngoài cơ thể ........................................ 25
1.2.1 Khái quát về lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp ....... 25
1.2.2 Lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt tính ...................................... 29
1.2.3 Vai trò của lọc máu trong điều trị ngộ độc cấp paraquat................ 33
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 39
2.1 Đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 39


2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN vào nhóm nghiên cứu ............................. 39
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu .................................... 39
2.2 Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 40
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ...................................................................... 40
2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu ............................................................ 40
2.2.3 Các tiêu chí nghiên cứu ................................................................. 41
2.2.4 Các bảng điểm và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu ................ 51
2.2.5 Phương tiện nghiên cứu ................................................................ 53
2.2.6 Qui trình nghiên cứu ..................................................................... 55
2.3 Xử lý số liệu........................................................................................ 63
2.4 Đạo đức nghiên cứu ............................................................................ 64
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 65
3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ...................................................... 65
3.1.1 Giới............................................................................................... 65
3.1.2 Tuổi .............................................................................................. 65
3.1.3 Nghề nghiệp.................................................................................. 66

3.1.4 Địa chỉ .......................................................................................... 67
3.1.5 Hoàn cảnh ngộ độc........................................................................ 67
3.1.6 Số lượng độc chất uống................................................................. 67
3.1.7 Thời gian kể từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ ............... 68
3.1.8 Các biện pháp loại bỏ độc chất từ đường tiêu hóa ......................... 69
3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng........................................................ 69
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 69
3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 71
3.2.3 Đặc điểm tổn thương cơ quan qua lâm sàng và cận lâm sàng ........ 78
3.2.4 Đặc điểm suy đa tạng theo tiêu chuẩn Knaus sửa đổi .................... 84
3.2.5 Đặc điểm mức độ nặng theo thang điểm APACHE II và SOFA .... 85


3.2.6 Xét nghiệm định tính và định lượng paraquat................................ 85
3.3 Hiệu quả của lọc máu hấp phụ kết hợp thẩm tách máu ngắt quãng ...... 86
3.3.1 Số lần lọc máu .............................................................................. 86
3.3.2 Thay đổi của một số chỉ số sau lọc máu hấp phụ ........................... 86
3.3.3 Biến đổi của nồng độ paraquat sau lọc máu hấp phụ ..................... 89
3.3.4 Tỷ lệ tử vong theo thời gian bắt đầu được lọc máu hấp phụ .......... 91
3.3.5 Kết quả cuối cùng ......................................................................... 94
3.4 Tác dụng không mong muốn của các biện pháp lọc máu ..................... 95
3.4.1 Giảm tiểu cầu ................................................................................ 95
3.4.2 Rối loạn đông máu trên xét nghiệm và lâm sàng ........................... 96
3.4.3 Xuất huyết .................................................................................... 97
3.5 Một số yếu tố liên quan đến tử vong và dự báo nguy cơ tử vong ......... 99
3.5.1 Phân tích hồi qui logistic đơn biến và đa biến ............................... 99
3.5.2 Dự báo nguy cơ tử vong qua phân tích đường cong ROC ........... 100
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN ....................................................................... 103
4.1 Đặc điểm chung ................................................................................ 103
4.1.1 Giới, tuổi..................................................................................... 103

4.1.2 Nghề nghiệp................................................................................ 104
4.1.3 Địa chỉ ........................................................................................ 104
4.1.4 Hoàn cảnh ngộ độc...................................................................... 104
4.1.5 Số lượng độc chất đã uống .......................................................... 105
4.1.6 Thời gian từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ.................. 106
4.2 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ....................................... 108
4.2.1 Đặc điểm tổn thương tại chỗ đường tiêu hóa ............................... 108
4.2.2 Đặc điểm về tim mạch ................................................................ 109
4.2.3 Đặc điểm về hô hấp..................................................................... 110
4.2.4 Đặc điểm tổn thương thận ........................................................... 112


4.2.5 Đặc điểm tổn thương gan ............................................................ 114
4.2.6 Đặc điểm về huyết học ................................................................ 115
4.2.7 Rối loạn thăng bằng toan kiềm .................................................... 116
4.2.8 Rối loạn điện giải ........................................................................ 117
4.2.9 Xét nghiệm paraquat máu và nước tiểu ....................................... 118
4.2.10 Đặc điểm mức độ nặng ............................................................. 120
4.3 Hiệu quả của lọc máu hấp phụ kết hợp với thẩm tách máu ................ 123
4.3.1 Sự thay đổi của một số chỉ số sau lọc máu hấp phụ ..................... 123
4.3.2 Mức độ và tốc độ giảm nồng độ paraquat.................................... 125
4.3.3 Tỷ lệ sống cao hơn khi bắt đầu lọc máu hấp phụ sớm hơn .......... 126
4.3.4 Xem xét hiệu quả dựa trên kết quả cuối cùng .............................. 128
4.4 Tác dụng không mong muốn của lọc máu hấp phụ............................ 131
4.4.1 Giảm tiểu cầu .............................................................................. 131
4.4.2 Rối loạn đông máu trên xét nghiệm............................................. 132
4.4.3 Tình trạng xuất huyết .................................................................. 133
4.5 Một số yếu tố dự báo nguy cơ tử vong .............................................. 134
KẾT LUẬN................................................................................................ 138
KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 140

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1

Tiêu chuẩn RIFLE ..................................................................... 46

Bảng 3.1

Giới............................................................................................ 65

Bảng 3.2

Tuổi ........................................................................................... 65

Bảng 3.3

Số lượng paraquat đã uống......................................................... 67

Bảng 3.4

Thời gian từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ................. 68

Bảng 3.5

Các biện pháp loại bỏ độc chất từ đường tiêu hóa ...................... 69

Bảng 3.6

Tổn thương tại chỗ đường tiêu hóa ............................................ 69

Bảng 3.7

Dấu hiệu sinh tồn lúc nhập viện ................................................. 70

Bảng 3.8

Các biểu hiện lâm sàng .............................................................. 70

Bảng 3.9

Huyết học................................................................................... 71

Bảng 3.10

Xét nghiệm đông cầm máu ..................................................... 71

Bảng 3.11

Điện giải ................................................................................. 73

Bảng 3.12

Chức năng gan thận ................................................................ 73

Bảng 3.13

Khí máu động mạch ................................................................ 74

Bảng 3.14

Huyết học................................................................................ 74

Bảng 3.15

Điện giải ................................................................................. 74

Bảng 3.16

Chức năng gan thận ................................................................ 75

Bảng 3.18

Huyết học................................................................................ 75

Bảng 3.19

Điện giải ................................................................................. 76

Bảng 3.20

Chức năng gan thận ................................................................ 76

Bảng 3.21

Huyết học................................................................................ 77

Bảng 3.22

Xét nghiệm đông máu ............................................................. 77

Bảng 3.23

Điện giải ................................................................................. 77

Bảng 3.24

Chức năng gan thận ................................................................ 77

Bảng 3.25

Khí máu động mạch ................................................................ 78

Bảng 3.26

Tổn thương hệ tim mạch ......................................................... 78


Bảng 3.27

Tổn thương cơ quan hô hấp..................................................... 80

Bảng 3.28

Tổn thương thận...................................................................... 81

Bảng 3.29

Tổn thương gan ....................................................................... 82

Bảng 3.30

Đặc điểm suy đa tạng .............................................................. 84

Bảng 3.31

Đặc điểm mức độ nặng ........................................................... 85

Bảng 3.32

Xét nghiệm paraquat máu và nước tiểu lúc nhập viện ............. 85

Bảng 3.33

Số lần lọc máu ........................................................................ 86

Bảng 3.34

Dấu hiệu sinh tồn .................................................................... 86

Bảng 3.35

Chức năng gan, thận và điện giải ............................................ 87

Bảng 3.36

Xét nghiệm khí máu động mạch.............................................. 88

Bảng 3.37

Nồng độ paraquat nước tiểu .................................................... 89

Bảng 3.38

Mức độ và tốc độ loại bỏ paraquat sau lọc máu hấp phụ ......... 90

Bảng 3.39

Lọc máu hấp phụ trước và sau 12 giờ...................................... 91

Bảng 3.40

So sánh hai nhóm lọc máu hấp phụ trước và sau 12 giờ .......... 92

Bảng 3.41

Phân tích đa biến Cox ............................................................. 92

Bảng 3.42

So sánh hai nhóm tử vong trong vòng 7 ngày và sau 7 ngày ... 94

Bảng 3.43

Giảm tiểu cầu sau lọc máu hấp phụ ......................................... 95

Bảng 3.44

Số lượng tiểu cầu trước và sau lọc máu hấp phụ ..................... 95

Bảng 3.45

Biểu hiện của rối loạn đông máu ............................................. 96

Bảng 3.46

INR và aPTT ratio sau lọc máu hấp phụ.................................. 97

Bảng 3.47

Tình trạng xuất huyết .............................................................. 97

Bảng 3.48

HC và Hb thấp nhất nhóm xuất huyết và không xuất huyết ..... 98

Bảng 3.49

Phân tích hồi qui logistic đơn biến .......................................... 99

Bảng 3.50

Phân tích hồi qui logistic đa biến ............................................ 99

Bảng 3.51

AU-ROC của 1 số biến số ..................................................... 100

Bảng 3.52

Ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của 1 số biến số ................. 101

Bảng 4.1

Tỷ lệ tử vong trong các nghiên cứu ....................................... 128


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo nhóm tuổi

66

Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo nghề nghiệp

66

Biểu đồ 3.3 Phân bố BN theo địa chỉ

67

Biểu đồ 3.4 Hoàn cảnh ngộ độc

67

Biểu đồ 3.5 Kết quả theo phân loại mức độ uống

68

Biểu đồ 3.6 Thời gian từ khi uống đến khi phải thông khí cơ học

80

Biểu đồ 3.7 Mức độ tổn thương thận cấp phân loại theo RIFLE

81

Biểu đồ 3.8 Ngày xuất hiện tổn thương thận cấp

82

Biểu đồ 3.9 Mức độ tổn thương gan và kết quả

83

Biểu đồ 3.10

Ngày xuất hiện tổn thương gan cấp

83

Biểu đồ 3.11

Diễn tiến số tạng suy theo thời gian điều trị

85

Biểu đồ 3.12

Nồng độ paraquat máu trước và sau lọc máu hấp phụ

89

Biểu đồ 3.13

Diễn tiến của paraquat nước tiểu sau lọc máu

90

Biểu đồ 3.14

Kết quả theo thời gian bắt đầu được lọc máu hâp phụ

91

Biểu đồ 3.15

Ước tính Kaplan-Meier nhóm lọc máu trước và sau 12 giờ 93

Biểu đồ 3.16

Thời gian từ khi uống đến khi tử vong

94

Biểu đồ 3.17

Mức độ giảm tiểu cầu trong quá trình điều trị

96

Biểu đồ 3.18

Vị trí xuất huyết

98

Biểu đồ 3.19

Đường cong ROC

100


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1

Công thức hoá học của paraquat .................................................. 3

Hình 1.2

Độc tính của paraquat ở phổi ....................................................... 8

Hình 1.3

Không bào ................................................................................. 11

Hình 1.4

Lưỡi paraquat............................................................................. 12

Hình 1.5

Tổn thương phổi do paraquat ..................................................... 17

Hình 1.6

Khả năng sống theo nồng độ paraquat biến đổi theo thời gian.... 18

Hình 1.7

Nồng độ paraquat máu liên quan đến thời gian uống.................. 20

Hình 1.8

Nồng độ paraquat máu theo thời gian xét nghiệm ...................... 21

Hình 1.9

Sơ đồ lọc máu ngoài cơ thể ........................................................ 25

Hình 1.10

Nguyên lý của thẩm tách máu ................................................. 26

Hình 1.11

Loc máu hấp phụ .................................................................... 29

Hình 1.12

Nguyên lý lọc máu hấp phụ..................................................... 30

Hình 1.13

Lọc máu hấp phụ kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng ........ 31

Hình 1.14

Mô hình ảnh hưởng của lọc máu đến nồng độ paraquat .......... 34

Hình 1.15

Nồng độ paraquat huyết tương ở chó không được điều trị ....... 36

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................... 62



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngộ độc cấp (NĐC) hoá chất bảo vệ thực vật là một vấn đề sức khỏe
cộng đồng quan trọng trên toàn thế giới, đặc biệt ở các nước đang phát triển
[32]. Ước tính có khoảng 3 triệu người bị ngộ độc phải nhập viện, và 300.000
trường hợp tử vong (TV) mỗi năm ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương
[16], [57]. Hàng năm, ở Sri Lanka có gần 300 ca NĐC hóa chất bảo vệ thực
vật trên 100.000 dân [33], [78]. Trong khi phần lớn các ca NĐC hoá chất bảo
vệ thực vật phải nhập viện là do uống hóa chất nhóm phospho hữu cơ, thì
paraquat (Pq) lại là hóa chất gây TV hàng đầu trong NĐC hóa chất bảo vệ

thực vật [25], [32].
Năm 1999, cơ quan khuyến nông của Hàn Quốc thông báo có khoảng
800 ca TV hàng năm do Pq [11], tại Sri Lanka có khoảng 400 – 500 trường
hợp TV mỗi năm [24], và tại Nhật Bản có hơn 1000 người chết hàng năm do
uống Pq, điều này đã dẫn đến việc chính phủ nước này vào năm 1986 đã cấm
sử dụng Pq ở nồng độ 24% [82].
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu (NC) của Đặng Thị Xuân và Nguyễn Thị
Dụ tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm từ tháng
1/2004 đến tháng 1/2007 cho thấy tỷ lệ tử vong do NĐC Pq là 72,5% [7].
Theo NC của Lê Hồng Hà tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 3 năm (1995 – 1997)
cho thấy NĐC Pq ngày càng gia tăng và tỷ lệ tử vong lên tới 85% [2].
Ngộ độc cấp Pq nặng đặc trưng bởi suy đa phủ tạng, đặc biệt là phổi và
thận. Phổi là cơ quan đích trong ngộ độc Pq, suy hô hấp cấp thường là nguyên
nhân chính gây TV. Thận là cơ quan tập trung thải trừ độc chất Pq nên tổn
thương hoại tử ống thận xuất hiện sớm ngay trong 24 giờ đầu, dẫn đến giảm
sự đào thải Pq nên càng làm tăng độc tính của Pq trong cơ thể. Chính vì vậy,
chẩn đoán và áp dụng những biện pháp điều trị thích hợp sớm nhằm hạn chế
tối đa hấp phụ chất độc vào máu (rửa dạ dày, uống than hoạt hoặc đất sét), gia


2

tăng bài tiết Pq ra khỏi cơ thể (bài niệu cưỡng bức, lọc máu), giảm thiểu tác
động gây tổn thương các cơ quan (dùng ức chế miễn dịch và các chất chống
oxy hóa) là vô cùng quan trọng và cấp thiết để cứu sống bệnh nhân (BN) [35].
Theo nhiều NC, biện pháp lọc máu hấp phụ (LMHP) bằng than hoạt và
thẩm tách máu ngắt quãng (TTMNQ) đều có tác dụng tăng đào thải Pq, tuy
nhiên, tổng lượng Pq bị loại bỏ trong LMHP lớn hơn TTMNQ [49], [85]...
Hơn nữa, TTMNQ ngoài tác dụng tăng đào thải Pq còn có tác dụng rất tốt
trong điều trị suy thận cấp [10], vì vậy, nếu kết hợp cả hai phương pháp này

sẽ vừa có tác dụng làm gia tăng loại bỏ Pq, vừa có thể điều trị suy thận cấp
thường xảy ra sớm ở BN ngộ độc Pq.
Trên thế giới, đã có nhiều báo cáo về hiệu quả của LMHP và TTMNQ
trong điều trị NĐC Pq, nhưng chưa thấy có báo cáo nào về hiệu quả của việc
kết hợp giữa LMHP bằng cột than hoạt với TTMNQ. Ở Việt Nam, Khoa Hồi
sức Tích cực và Chống độc Bệnh viện Nhân dân 115 (BVND 115) từ năm
2005 đã triển khai kỹ thuật LMHP bằng cột than hoạt kết hợp với TTMNQ
điều trị NĐC Pq bước đầu cho một số kết quả hứa hẹn. Chính vì vậy, chúng
tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của lọc máu hấp phụ
bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị
ngộ độc cấp paraquat” với ba mục tiêu:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh
nhân ngộ độc cấp paraquat.
2. Đánh giá hiệu quả và một số tác dụng không mong muốn của lọc
máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng
trong điều trị ngộ độc cấp paraquat.
3. Xác định một số yếu tố dự báo nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ngộ
độc cấp paraquat.


3

CHƯƠNG I
TỔNG QUAN
1.1 Paraquat

Hình 1.1

Công thức hoá học của paraquat

1.1.1 Đại cương
Paraquat (1,1-dimethyl-4,4'-bipyridylium dichloride) là hóa chất quan
trọng nhất trong những chất diệt cỏ bipyridyl (paraquat, diquat, chlormequat,
difenzoquat, morfamquat), thuộc nhóm hóa chất bảo vệ thực vật [4].
Paraquat lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1882, nhưng mãi đến
năm 1955, người ta mới phát hiện ra đặc tính diệt cỏ, do có khả năng làm gián
đoạn chu trình quang hợp tạo diệp lục tố. Năm 1962, Pq lần đầu tiên được sản
xuất và đưa ra thị trường bởi Imperial Chemical Industries, một công ty hoá
chất của Anh. Sau đó, Pq trở thành một hoá chất diệt cỏ được sử dụng phổ
biến nhất và tiêu thụ mạnh nhất ở hơn 100 quốc gia trên thế giới trong những
thập niên 70 và 80.
Paraquat khi vào cơ thể hoặc cây cối sẽ trải qua chu trình oxy hóa khử
và tạo ra nhiều chất hoạt động chứa oxy và nitơ, giảm NADP gây ra phá hủy
màng tế bào và giết chết mô của cây xanh cũng như động vật. Tuy nhiên, nếu
tồn tại bên ngoài môi trường thiên nhiên, đặc biệt khi tiếp xúc với vùng đất có
nhiều chất khoáng thì Pq sẽ bị biến đổi thành chất hóa học khác, trơ ở nhiệt độ
cao. Vì vậy, việc sử dụng Pq trong nông nghiệp không gây tác động nguy hại


4

cho đời sống động vật hoang dại và môi trường cũng như ít gây hại cho sức
khỏe của người đi phun thuốc [123].
Trường hợp đầu tiên TV do NĐC Pq được báo cáo năm 1966 trên tạp
chí British Medical Journaldo là do uống nhầm [17], sau đó, số ca TV tăng
nhiều qua các báo cáo, các ca sau này chủ yếu do cố ý uống hoặc bị đầu độc.
Ngộ độc cấp Pq là một vấn đề y tế lớn ở một số nước trong khu vực
Châu Á – Thái Bình Dương, và nó gây ra hơn 50% trường hợp TV do NĐC
hóa chất bảo vệ thực vật trong khu vực này cũng như ở Châu Âu, Trinidad,
Sri Lanka và Samoa [32]. Nó đã bị cấm ở Sri Lanka và một số nước châu Âu

[41]. Tại Ấn Độ, theo NC của Sandhu trong 5 năm (1998 – 2002) có 17 BN bị
ngộ độc Pq và tỷ lệ tử vong là 58,8% [96].
Uống Pq để tự tử không chỉ là một vấn đề của khu vực Châu Á – Thái
Bình Dương. Trong số các trường hợp TV do tự tử, nguyên nhân do Pq chiếm
63% ở Trinidad và Tobago từ 1986 – 1990 [55], chiếm 76% ở phía nam
Trinidad từ 1996 – 1997 [55], và chiếm 70% ở Samoa từ 1979 – 2000
[14]. Vấn đề này không chỉ giới hạn ở các quốc gia đang phát triển. Từ năm
1945 đến 1989, Pq chịu trách nhiệm cho 56% số ca TV do hoá chất bảo vệ
thực vật ở Anh và xứ Wales [19]. Ở Mỹ, năm 2008, theo thống kê của Hiệp
hội các Trung tâm Chống độc Mỹ, ngộ độc Pq là nguyên nhân hàng đầu dẫn
tới TV do NĐC hoá chất bảo vệ thực vật [15].
Ở Việt Nam, theo NC của Bế Hồng Thu tại Trung tâm Chống độc Bệnh
viện Bạch Mai trong thời gian từ 12/2012 – 07/2013, có 95 BN NĐC Pq,
trong đó có 62 BN được LMHP với tỷ lệ tử vong là 55,3% [6]. Theo NC của
Nguyễn Văn Chờ tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 6 tháng đầu năm 2011 có 102
ca NĐC Pq, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày theo dõi là 56,9% [1]. Theo NC của
Nguyễn Thị Kim Thoa ở Bệnh viện Nhi đồng I từ tháng 1/1997 đến tháng 3/2002
có 12 trẻ em bị ngộ độc Pq, tỷ lệ tử vong là 58,3% [5].


5

Chế phẩm hiện nay của Pq ở dạng dung dịch 20% hoặc 29% hoặc dạng
bột sau đó pha với nước thành dung dịch 2,5 – 10%, dạng phun sương 0,2%
[92]. Ở Việt Nam, Gramoxone là sản phẩm thương mại phổ biến nhất với
dung dịch Pq là 20%. Đặc điểm lý tính chung của các sản phẩm là ở dạng
dung dịch màu xanh lam đựng trong lọ nhựa và có pha chất gây nôn.
1.1.2 Đường nhiễm độc
Chủ yếu qua da, phổi và đường tiêu hóa.
1.1.2.1 Qua đường bề mặt da và phổi

Hấp phụ Pq qua bề mặt da và đường hô hấp là ít, thường không dẫn đến
nhiễm độc toàn thân. Trên thực tế, người ta không thấy có phản ứng toàn thân
ở những người trực tiếp đi phun thuốc Pq mặc dù Pq bám dính vào quần áo và
da nhiều [106]. Hấp thu qua da có thể sẽ tăng lên nếu có tổn thương da.
1.1.2.2 Qua đường tiêu hóa
Ăn thức ăn có nhiễm Pq hoặc uống trực tiếp dung dịch Pq có thể gây
tổn thương đường tiêu hóa do tác dụng ăn mòn trực tiếp và gây nhiễm độc
toàn thân do Pq có khả năng hấp thụ nhanh và dễ dàng dẫn đến nguy cơ tử
vong rất cao (tỷ lệ tử vong > 50%) [25].
1.1.3 Độc động học (toxicokinetic) của paraquat
1.1.3.1 Hấp thu
Sau khi uống, Pq được hấp thu vào máu nhanh chóng (đặc biệt uống
lúc đói), nhưng hấp thu không hoàn toàn (< 30% liều uống). Hấp thu xảy ra
chủ yếu từ ruột non, và được thúc đẩy bởi vận chuyển chủ động của các tế
bào niêm mạc ruột [48].
1.1.3.2 Phân phối
Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Pq thường đạt được trong vòng 2
giờ sau khi uống [60], sau đó, nồng độ trong máu giảm nhanh chóng, thời kỳ
này được gọi là pha phân phối vào mô và có thời gian bán thải (half – life)


6

khoảng 5 giờ [60]. Thể tích phân phối của Pq rất lớn, từ 1,2 – 1,6 L/kg [52].
Nó phân phối nhanh chóng đến hầu hết các mô (phổi, thận, gan và cơ vân...)
với nồng độ cao nhất trong thận và phổi [60].
Nồng độ Pq ở thận cao phản ánh vai trò của thận trong đào thải Pq
[110]. Nồng độ Pq cao ở phổi là kết quả của quá trình vận chuyển tích cực
vào tế bào phế nang típ I và II [40], nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với
nồng độ huyết tương gấp 5 lần. Sau uống 5 – 7 giờ, nồng độ Pq trong tổ chức

phổi đạt cao nhất khi chức năng thận bình thường. Trong những ca ngộ độc
nặng, nồng độ Pq đạt mức tối đa trong phổi là 15 giờ, vì vậy, các biện pháp
tăng đào thải Pq trong máu (LMHP, TTMNQ…) phải tiến hành trong khoảng
thời gian này và càng sớm càng tốt [123].
Paraquat qua được nhau thai, trong một NC, nồng độ Pq trong dịch ối
và máu dây rốn, bào thai cao hơn nồng độ trong máu người mẹ 4 – 6 lần.
Không có bào thai nào sống sót khi mẹ bị ngộ độc Pq, tuy nhiên, nếu người
mẹ được cứu sống thì đến lần có thai sau sẽ không nguy hiểm đến bào thai
[110].
Paraquat tái phân phối từ phổi và cơ vân vào máu chậm với thời gian
bán hủy khoảng 24 giờ [110] và vì vậy, có thể phát hiện nồng độ thấp của Pq
trong nước tiểu kéo dài vài ngày sau khi uống. Đây là cơ sở cho việc tiến
hành các biện pháp lọc máu ngoài cơ thể hàng ngày cho đến khi nồng độ Pq
nước tiểu âm tính, có thể dài đến vài tuần [92].
1.1.3.3 Thải trừ
Paraquat là chất hòa tan trong nước, ít gắn với protein. Con đường thải
trừ Pq duy nhất trong cơ thể là qua thận. Nồng độ đỉnh của Pq tại thận là sau 3
giờ kể từ khi uống [60] và nếu chức năng thận bình thường, thì hơn 90% Pq
sẽ được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 12 – 24 giờ sau khi uống [13]. Ngay
cả những BN đã uống phải một liều độc, chức năng thận và độ thanh thải Pq


7

vẫn không bị ảnh hưởng trong vài giờ. Khi chức năng thận bình thường, độ
thanh thải Pq là cao hơn so với creatinin vì nó còn được bài tiết trong ống
thận [110].
Trong trường hợp ngộ độc nặng, độ thanh thải Pq của thận sẽ giảm
nhanh chóng sau một vài giờ. Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải
Pq cũng bị giảm tương ứng. Như vậy, một phần Pq mà được phân phối vào

các mô sâu hơn chỉ có thể bị loại bỏ rất chậm qua thận trong nhiều ngày đến
vài tuần. Thời gian bán thải Pq sẽ kéo dài, từ khoảng 6 – 12 giờ đến hơn 24
giờ (có thể dài đến 4 ngày) [52], vì vậy, lọc máu ngoài cơ thể trong thời gian
này sẽ giúp tăng đào thải Pq.
1.1.4 Độc lực học (toxicodynamic) của paraquat
1.1.4.1 Cơ chế gây độc của Pq


8

Sinh ra các gốc tự do và gây stress oxy hóa
Cơ chế gây độc chủ yếu của Pq là sau khi vào cơ thể nó trải qua chu
trình oxy hóa khử, và sau đó, tạo ra các “gốc tự do” hay nói chính xác hơn là
các chất hoạt động chứa oxy và nitơ (Reactive Oxygen Species – ROS và
Reactive Nitrogen Species – RNS) [21]. Các ROS và RNS phản ứng rất
nhanh với các phân tử quanh nó, do đó, gây tổn thương và làm thay đổi giá trị
sinh học của các đại phân tử sinh học như DNA, protein, lipid, hay nói cách
khác là gây stress oxy hóa [9], [38], [86].
Việc tạo ra các "gốc tự do" chứa oxy (ROS) hoặc nitơ (RNS) gây độc
cho hầu hết các cơ quan, nhưng độc tính đặc biệt nghiêm trọng là ở phổi khi
Pq được đưa vào phổi ngược với sự chênh lệch nồng độ [90] (hình 1.2).
Hình 1.2 Độc tính Pq ở phổi và vị trí tác động tiềm năng của các chất
kháng độc [41]
SOD: superoxid dismutase. CAT: catalase. Gred: glutathion reductase. Gpx: glutathion
peroxidase. FR: Fenton reaction. HWR: Haber-Weiss reaction. 1-8: các vị trí tác động
tiềm năng của các điều trị hiện tại. 1: than hoạt tính và đất sét (Fuller’s earth). 2: lọc máu,
3, 4, 6 và 8: salicylat, 5 và 8: N-acetylcystein. 7: dexamethason. 4: Ức chế miễn dịch.
Chú ý: SOD, CAT, Gred, GPx là những chất chống oxy hóa (COH) nội sinh.

Ảnh hưởng thứ phát của stress oxy hóa

Stress oxy hóa được định nghĩa là tình trạng các phân tử bị tổn thương
do các chất oxy hóa gây độc vượt quá các chất chống oxy hóa nội sinh của vật
chủ [38].


9

Oxy hóa lipid (lipid peroxydation)
Các gốc tự do có các electron tự do có thể lấy các nguyên tử hydro từ
các axit béo đa không bão hòa gây oxy hóa lipid. Trong in vitro, các NC trên
động vật và con người đã chứng minh rằng Pq có thể gây oxy hóa lipid [68],
[122]. Oxy hóa lipid làm tổn thương chức năng màng tế bào và có thể kích
hoạt chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Độc tính trên ty thể:
Paraquat đã được chứng minh là gây tổn thương ty thể trong các dòng
tế bào khác nhau. Pq chủ yếu làm giảm phức bộ I (NADH-ubiquinon
Oxidoreductase) trong ty thể [120]. Các thí nghiệm trên các ty thể bị phá vỡ
cho thấy Pq làm giảm phức bộ I trong gian bào của các động vật có vú và
hình thành các superoxid [22]. Pq làm tăng tính thấm phụ thuộc Ca2+ trong ty
thể (có thể là do oxy hóa lipid) dẫn đến khử cực màng, tách màng và phù [23].
Pq ảnh hưởng tới sự hoạt động của các phức bộ I trong các ty thể của não,
phổi, gan chuột giảm dần trong vài giờ [109].
Quá trình oxy hóa NADPH:
Chu trình oxy hóa khử Pq nhanh chóng làm oxy hóa NADPH dẫn đến
sự thiếu hụt NADPH làm thay đổi thứ phát trên chuyển hóa tế bào và làm suy
yếu hệ thống phòng thủ chống lại stress oxy hóa (ví dụ như giảm sản xuất
glutathion) [61]. Fructose diphosphat làm xấu hơn độc tính của Pq do góp
phần làm giảm sự bổ sung NADPH [101].
Kích hoạt của yếu tố nhân kappa B (NF – kB):
Các chất oxy hóa cũng kích hoạt NF-kB từ dạng không hoạt động của

nó [67]. Trong tế bào bình thường, NF-kB gắn với một protein ức chế (IkBa).
IkBa nhanh chóng bị phosphoryl hóa và tạo ra bởi các kích thích của NF-kB
[117]. Sau khi kích hoạt, NF-kB vào nhân, liên kết với vùng hoạt hóa và tác
động vào các gen đích liên quan đến quá trình viêm. Kết quả là, NF-kB gây ra