Đề cương thực tập bào chế 1 thuốc nhỏ mắt cloramphenicol, thuốc tiêm lidocain, thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat

MỤC LỤC


PHẦN I: THUỐC TIÊM LIDOCAIN

1. Đặt vấn đề
Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, được đưa vào cơ thể dưới dạng lỏng, theo đường qua
da hoặc niêm mạc bằng y cụ thích hợp nhằm mục đích phòng trị bệnh, chẩn đoán và một số mục
đích khác [2].
Thuốc tiêm lidocain là dung dịch vô khuẩn của lidocain hydroclorid trong nước để pha thuốc
tiêm, được dùng để gây tê tại chỗ, thời gian tác dụng trung bình. Được sử dụng rộng rãi nhất vì tê
nhanh, mạnh, kéo dài. Lidocain còn được sử dụng làm thuốc chống loạn nhịp. Cơ chế tác động
của lidocain là giảm tính thấm màng tế bào với ion Na + do gắn vào mặt trong màng tế bào, ngăn
sự khử cực màng tế bào, dẫn đến ngăn cản sự dẫn truyền thần kinh[3].
Thuốc tiêm Lidocain HCl có thể được bào chế ở các nồng độ khác nhau: 0,5%, 1%, 2%, 4%,
10%, 20% tùy nơi cần tác động và yêu cầu thời gian tác động[2].
Khi phối hợp Lidocain và Adrenalin sẽ làm tăng hiệu lực của lidocain gấp 2 -3 lần giúp kéo dài
thời gian gây tê, sự hấp thu và độc tính của lidocain đều giảm [5]. Nồng độ an toàn của Adrenalin
khi dùng phối hợp không vượt quá 1/200000 (5 µg/ml) [3].
Với định hướng bào chế thuốc tiêm bắp đơn liều, dạng bào chế ống thuốc tiêm thể tích 2 ml được
lựa chọn để nghiêm cứu.

2. Mục tiêu
Pha chế 2000 ml dung dịch thuốc tiêm phối hợp Lidocain HCl 1% và Adrenalin tartrat 1/200000
đạt tiêu chuẩn thuốc tiêm, đóng thành 900 ống, mỗi ống 2 ml.

3. Phương pháp, nguyên vật liệu, dụng cụ, máy – thiết bị
3.1.

Phương pháp đẳng trương hóa

Nồng độ đẳng trương thường được biểu thị theo 3 cách: nồng độ mol/l, nồng độ đương lượng
mEq/lit và nồng độ Osmol/l, cách này thường hay sử dụng nhất.
Nồng độ Osmol biểu thị quan hệ giữa nồng độ mol của chất tan, độ phân ly của chúng trong dung
dịch nước với áp suất thẩm thấu được tạo ra.
Số Osmol= Số mol/l x số phần tử phân ly
Thực tế hay dùng mili Osmol(mOsmol) = 1/1000 Osmol.
Nồng độ thẩm thấu của huyết tương, dịch thể là 290 mOsmol. Vì vậy thuốc tiêm Lidocain phải có
áp suất thẩm thấu là 290 mOsmol/l.
2


3.2.

Hóa chất

Hoạt chất
Lidocain hydroclorid

C14H22N2O,HCl,H2O  

P.t.l 288,8

Lidocain hydroclorid là 2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
monohydrat, phải chứa từ 99,0 – 101,0% (đã được làm khan). [1]

hydrochlorid

Tinh thể trắng, rất tan trong nước, tan hoàn toàn trong ethanol 96%.
Adrenalin tartrat

C9H13NO3.C4H6O6

P.t.l: 333,3

Adrenalin acid tartrat là (1R)-1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(methylamino)ethanol hydrogen
(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioat, phải chứa từ 98,5% đến 101,0% C9H13NO3,C4H6O6 tính theo
chế phẩm đã làm khô [2].
Bột kết tinh trắng hoặc trắng hơi xám. Dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%
Tá dược
Chất điều chỉnh pH
Dung dịch NaOH 10%, HCl 10%
Chất chống oxy hóa
Natri metabisulfit chứa một lượng Na2S2O5 tương đương 65,0 – 67,4 % tính theo SO2 [6].
Chất đẳng trương
Natri clorid dược dụng phải chứa từ 99,0 đến 100,5% NaCl, tính theo chế phẩm làm khan
Dung môi
3


Nước cất pha tiêm đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV: tinh khiết, vô trùng, không chứa chất
gây sốt.
3.3.
−
−
−
−
−
−
−

Dụng cụ

Cân điện tử
Ống đong
Cốc thủy tinh
Pipet
Đũa khuấy
Hệ thống máy lọc chân không
Ống đựng thuốc tiêm

−
−
−
−
−
−

Máy đóng, hàn ống thuốc tiêm
Bếp điện
Tủ sấy
pH kế
Nồi hấp
Phễu thủy tinh xốp G4, giấy lọc

4


4. Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện
4.1.

Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong
bào chế

Yêu cầu chất lượng
Đạt yêu cầu theo chuyên luận “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” Dược điển Việt Nam
IV(Phụ lục 1.19):
Màu sắc: Không màu
Độ trong: Thuốc tiêm dạng dung dịch phải trong suốt và không có các tiểu phân
không tan khi kiểm tra bằng mắt thường ở điều kiện quy định.
Thử vô khuẩn: Phải vô khuẩn
Chất gây sốt: Không được có
Yêu cầu bao bì
Bao bì thuốc tiêm, mặt trong tiếp xúc trực tiếp với thuốc. Vì vậy bao bì cần chọn chất
liệu cấu tạo không gây ảnh hưởng tới tính chất của dạng thuốc. Ngoài ra, chúng có
chức năng quan trọng trong bảo vệ ổn định chất lượng của thuốc trong vận chuyên,
bảo quản và sử dụng.( chương thuốc tiêm)
Yêu cầu chất lượng chung:
+ Phải bền vững, không tiết ra tạp khi tiếp xúc với dung dịch thuốc.
+ Phải kín đảm bảo vô trùng trong thời gian bảo quản.
+ Bao bì đồng thể đễ đáp ứng hơn bao bì không đồng thể.
+ Bao bì trước khi đóng thuốc phải sạch khô vô khuẩn.
Vệ sinh sạch sẽ, đảm bảo vô khuẩn.
Xử lý ống rỗng dùng đóng thuốc tiêm:
Đảm bảo Sạch - Khô - Vô trùng.
- Chọn ống: chọn ống thủy tinh một đầu nhọn, không nứt vỡ, không dính bẩn, kích
thước ống vừa phải, bề mặt ống không có dấu hiệu bất thường.
- Rửa ngoài: úp ngược ống cho đầu ống hướng xuống, cho vòi nước chảy mạnh qua
theo chiều từ đáy ống đến đầu ống, rửa lại với nước cất, cuối cùng với nước cất pha
tiêm.
- Rửa trong: rửa ống bằng nước cất pha tiêm trong hệ thống chân không đến khi nước

rửa đạt độ trong bằng nước cất pha tiêm (kiểm tra bằng cách soi độ đục).


Soi độ đục: lấy 1 ít nước rửa cuối cùng vào cốc thủy tinh 100ml, lấy 1 mẫu trắng là
nước cất pha tiêm. Soi độ đục, nước rửa không được đục hơn mẫu trắng.
- Sấy khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 60 - 70 oC.
4.2.

Lý luận thành lập công thức

Lidocain dạng base không tan trong nước, trong khi đó dạng muối hydroclorid rất tan
trong nước, cả hai dạng đều tan trong ethanol 96%. Dạng Lidocain HCl được sử dụng
để làm thuốc pha tiêm.
Adrenalin có tác dụng co mạch, tăng tác dụng gây tê của Lidocain nên được dùng để
phối hợp với Lidocain. Dạng muối Adrenalin tartrat dễ tan trong nước nên được chọn
để pha chế.
Thuốc tiêm lỏng là dạng hoàn thiện vì nó sẵn sàng cho sử dụng, không phải qua khâu
phối hợp với dung môi và chất dẫn [4]. Nước cất đã loại oxy hòa tan được chọn làm
dung môi vì nước tương hợp rất cao với các mô của cơ thể, vừa dễ sử dụng và an toàn
hơn so với dung môi ethanol, mặt khác Lidocain HCl và Adrenalin tartrat đều tan tốt
và ổn định trong môi trường nước. Mặt khác Lidocain và Adrenalin rất dễ bị oxy hóa
nên cần phải loại oxy hòa tan trong nước cất.
Dược điển Anh quy định pH của thuốc tiêm phối hợp Lidocain và Adrenaline trong
khoảng 3,0 – 4,5 (Appendix V L). Dược điển Mỹ quy định pH của thuốc tiêm phối
hợp Lidocain và Adrenaline trong khoảng 3,3 – 5,5.
Lidocain ổn định ở khoảng pH rộng (3,5 – 7,5) nên sử dụng chất điều chỉnh pH là
dung dịch NaOH 10% hay dung dịch HCl 10% để điều chỉnh [4]. Do đó, đề nghị điều
chỉnh pH thuốc tiêm đến pH 4,5 – 5 . Ở pH này, thuốc tiêm đảm bảo được tác dụng,
phù hợp pH sinh lý cơ thể và hoạt chất hòa tan ổn định trong dung môi.
Lidocain có nhóm amin bậc 3 nên dễ bị dealkyl oxy hóa tại nitơ. Adrenalin là một

chất khử nên cũng rất dễ bị oxy hóa. Do vậy phải dùng chất chống oxy hóa. Thông
thường người ta sử dụng các muối sulfit như natri sulfit, natri bisulfit, natri
metabisulfit cho thuốc tiêm nước hoặc adrenalin, morphin sulfat, vitamin C, natri
iodide, thioure (thích hợp hơn cho thuốc tiêm vitamin C). Đây là các chất chống oxy
hóa trực tiếp bằng cách khử oxy và các gốc oxy hóa giúp bảo vệ dược chất [4].
Do dung dịch lidocain được pha chế có pH 4,5 – 5 mà natri metabisulfit được sử dụng
làm chất chống oxy hóa ở pH thấp và có tác dụng kháng khuẩn nhẹ ở pH acid nên ưu
tiên chọn natri metabisulfit làm chất chống oxy hóa.
Dung dịch lidocain hydroclorid 1% nhược trương so với huyết tương (nồng độ thẩm
thấu huyết tương là 290 mOsmol/L) nên khi tiêm vào máu, dung dịch nhược trương
này sẽ làm cho hồng cầu và các tế bào trương phồng và có thể bị vỡ. Do đó, thuốc
phải đảm bảo yêu cầu đẳng trương tránh phá hủy tế bào, tránh gây đau và dễ dung
nạp.


Natri clorid rất tan trong nước, dễ kiếm, rẻ tiền, không tương kỵ với hoạt chất và
không có tác dụng dược lý riêng và phổ biến do đó được chọn để làm chất đẳng
trương hóa.
4.3.

Xây dựng công thức

Hoạt chất
Lidocain HCl

1%

Adrenalin tartrat

0,0005%

Tá dược

2000 ml

vđ

Lượng Lidocain HCl cần dùng:

1 × 2000
= 20
100

Lượng Adrenalin tartrat cần dùng:

g

0,0005 × 2000
= 0,01
100

g

Chất chống Oxy hóa
Natri metabisulfit 0,1%

Lượng Natri metabisulfit cần dùng:

0,1 × 2000
=2

100

g

Chất đẳng trương
Lượng NaCl cần dùng để đẳng trương hóa 2000 ml thuốc tiêm như sau:
Nồng độ thẩm thấu của huyết tương là 290 mOsmol/l. Vì vậy thuốc tiêm Lidocain
phải có áp suất thẩm thấu là 290 mOsmol/l.
Thành phần các chất trong 2000ml thuốc tiêm Lidocain
Thành phần
Lidocain.HCl.H2O
Natri metabisulfit
NaCl

Khối lượng (g)
20
2

Phân tử lượng
288,8
190,1
58,5

Số phân tử phân ly
2
3
2

Lượng Adrenalin tartrat sử dụng rất nhỏ nên có thể bỏ qua khi tính áp suất thẩm thấu
Từ công thức:

Số mOsmol/l = số Mol/L x số phân tử phân ly x 1000
Ta có : số mOsmol/L của dung dịch đẳng trương = 290 mOsmol/L.
Lượng dung dịch NaOH hoặc HCl cho vào để điều chỉnh pH không đáng kể,nên:


20
× 2 × 1000 =
288 ,8 × 2
Số mOsmol/L của Lidocain.HCl.H2O :

69,25 mOsml/L

2
× 3 × 1000 =
190,1 × 2
Số mOsmol/L của Na2S2O5:

15.78 mOsml/L

Vậy số mOsmol/L cần thêm vào để đạt đẳng trương = 290 – 69,25 – 15.78 = 204,97
mOsml/L

Suy ra lượng NaCl cần dùng:

204,97 × 2
× 58,5 = 11,99
1000 × 2

g

Chất điều chỉnh pH
Dùng NaOH 10% hoặc HCl 10% lượng vừa đủ để điều chỉnh pH
4.4.

Công thức bào chế

Lidocain HCl

20 g

Adrenalin tartrat

0,01 g

Natri metabisulfit

2g

Natri clorid dược dụng

11,99 g

Natri hydroxyd 10%

vđ

Acid hydroclorid 10%

vđ

Nước cất pha tiêm
4.5.

vđ

2000 ml

Tiến hành bào chế

- Cân hóa chất theo lượng trong công thức. Kiểm tra khối lượng trước khi hòa tan hóa
chất.
- Pha chế:
+ Đun sôi nước cất pha tiêm để nguội.
+ Cho vào becher 2000ml khoảng 1500ml nước cất, hòa tan lần lượt lidocain
hydroclorid, adrenalin tartrat, natri metabisulfit và natri clorid, khuấy kĩ cho tan hoàn
toàn.
+ Kiểm tra pH dung dịch vừa pha. Sử dụng NaOH 10% hay HCl 10% để điều
chỉnh pH của dung dịch về khoảng pH 4,5 – 5.
+ Cho dung dịch trên vào bình định mức 2000ml, tráng becher với nước cất.
Thêm nước cất vừa đủ 2000 ml.


+ Kiểm tra lại pH dung dịch sau khi thêm nước cất và hiệu chỉnh nếu pH chưa
đạt.
- Lọc trong:
+ Lọc dung dịch vừa pha với phễu lọc thủy tinh xốp G4, lọc với nước cất pha
tiêm vài lần qua phễu để làm sạch phễu. Tráng bình nón bằng nước cất pha tiêm.
Dùng giấy lọc vô trùng làm tiền lọc.
+ Lọc dung dịch thuốc qua hệ thống máy chân không với phễu thủy tinh xốp
G4.

- Dung dịch thuốc tiêm sau khi lọc phải trong suốt nên cần kiểm tra lại độ trong của
dung dịch bằng phương pháp soi. Nếu chưa đạt phải tiến hành lọc lại.
- Lọc qua màng lọc milipore 0,22 µm
- Đóng ống: đóng ống với thể tích 2,0 ml mỗi ống. So với ống chuẩn ngang mực
nước.
- Rửa đầu ống bằng nước cất pha tiêm, hàn ống.
-Tiệt trùng: luộc ở nhiệt độ 100oC, thời gian 30-60 phút
- Kiểm tra cảm quan:
+ Độ kín và mỹ quan.
+ Độ trong: soi ngang dưới ánh đèn trắng, loại đi những ống có bụi và lắng
cặn
+ Độ sạch của vỏ bao bì
- Dán nhãn.

5. Nhãn


RX_Thuốc bán theo đơn

KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM
41 Đinh Tiên Hoàng Quận 1

Thuốc tiêm LIDOCAIN 1%
Ống 2ml

Công thức:
Lidocain hydroclorid
Adrenalin tartrat
Tá dược
Công dụng: Thuốc tê

Cách dùng: Tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da
SĐK:
Ngày pha chế:
Số lô:
Hạn sử dụng:
ĐKBQ: Nơi khô mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ 15 - 25 0C

0,02 g
1/200000
vđ 2 ml


Tài liệu tham khảo
[1] British Pharmacopoeia 2013
[2] Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y học 2010
[3] Dược Thư Quốc Gia Việt Nam dùng cho tuyến y tế cơ sở, NXB Y học 2007
[4] Lê Quan Nghiệm, Thuốc tiêm, Bào Chế và Sinh Dược Học, Tập 1, NXB Y Học,
2010 tr 117-152
[5] Mai Phương Mai, Thuốc tê, Dược lý học, tập 1, NXB Y học, 2014 trang 93
[6] US Pharmacopoeia 30-NF25 2007, page 2475


PHẦN II: THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL

1. Đặt vấn đề
Cloramphenicol là một kháng sinh kiềm khuẩn, có hoạt phổ rộng trên vi khuẩn Gram
dương và Gram âm. Hàm lượng Cloramphenicol trong dung dịch thuốc nhỏ mắt
thường dùng là 0,4% và 0,5%. Do dung dịch có nồng độ 0,4% có độ tan tốt hơn và độ
ổn định cao hơn dung dịch có nồng độ 0,5 % nên chọn bào chế dung dịch thuốc nhỏ
mắt Cloramphenicol có nồng độ 0,4%.

Cloramphenicol bền ở pH acid nhưng khó tan, ở pH kiềm dễ tan nhưng kém bền.
Theo Dược điển Việt Nam IV, pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol từ
7,0-7,5. Chọn pH = 7,1 để đảm bảo độ tan và độ ổn định của hoạt chất.
Dexamethason natri phosphat là một glucocorticoid tổng hợp, có tác dụng chống
viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Hàm lượng Dexamethason natri phosphat
thường dùng trong thuốc nhỏ mắt là 0,1% [6].
Phối hợp Cloramphenicol và Dexamethason natri phosphat trong thuốc nhỏ mắt để
tăng hiệu lực kháng khuẩn, kháng viêm, giảm triệu chứng do viêm.

2. Mục tiêu
Pha chế 200ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa Cloramphenicol 0,4% và
Dexamethason 0,1% đạt tiêu chuẩn thuốc nhỏ mắt , đóng thành 20 chai, mỗi chai 8ml.

3. Phương pháp, nguyên vật liệu , dụng cụ, máy - thiết bị
3.1.

Phương pháp đẳng trương hóa

Áp dụng công thức LUMIÈRE CHEVROTIER [4]:
x=

0,52 − ∆t1
∆t 2

Trong đó:
x : lượng chất đẳng trương cần thêm vào 100ml dung dịch nhược trương (g)
∆t1: độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương
∆t2: độ hạ băng điểm của dung dịch 1% của chất dùng để đẳng trương hóa. Ở
đây dùng NaCl thì ∆t2 = -0,58 oC.
x=

0,52 − ∆t1
∆t 2

×

Công thức trên có thể được viết lại như sau:
Trong đó V là thể tích dung dịch cần được đẳng trương (ml)

V
100


3.2.

Hóa chất

Hoạt chất
Cloramphenicol

C11H12Cl2N2O5
P.t.l:
323,1
Cloramphenicol
là
2,2-dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4nitrophenyl)ethyl] acetamid. Chế phẩm phải chứa từ 98,0 đến 102,0%
C11H12Cl2N2O5 , tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất: bột kết tinh màu trắng, trắng xám hoặc trắng vàng hay tinh thể hình kim
hoặc phiến dài. Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và trong propylen
glycol.

Dexamethason natri phosphat

C22H28FNa2O8P

P.t.l: 516,4

Dexamethason natri phosphat là 9-fluoro-11b,17-dihydroxy-16a-methyl-3, 20dioxopregna-1,4-dien-21-yl natri phosphat, phải chứa từ 97,0 đến 103,0%
C22H28FNa2O8P, tính theo chế phẩm khan và không có ethanol.
Tính chất: bột trắng hoặc gần như trắng đa hình, rất dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước, khó
tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong ether và methylen clorid.
Tá dược
Hệ đệm
Hệ đệm Palitzch gồm acid boric và natri borat
Acid boric phải chứa từ 99,0 đến 100,5% H3BO3
Natri borat phải chứa từ 99,0 đến 105,0% Na2B4O7.10H2O


Chất đẳng trương
Natri clorid dược dụng phải chứa từ 99,0 đến 100,5% NaCl, tính theo chế phẩm làm
khan
Chất bảo quản
Nipagin M (Methylparaben)

C8H8O3

P.t.l: 152,1

Nipagin M là methyl 4-hydroxybenzoat, phải chứa từ 98,0% đến 102,0% C8H8O3
Dung môi
Nước cât pha tiêm đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV: tinh khiết, vô trùng, không

chứa chất gây sốt.
3.3.
−
−
−
−
−

Dụng cụ

Bercher.
Bình định mức 200 ml.
Pipet.
Màng lọc Milipore 0,22µm.
Bông, giấy lọc, đũa khuấy,
phễu lọc.

−
−
−
−

Chai nhựa và ống nhỏ giọt.
Cân phân tích.
Bếp điện.
Nồi hấp.

4. Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện
4.1.

Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong
bào chế

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “ Thuốc nhỏ mắt ” (Phụ lục
1.14) trang PL-21 như sau:[2]
Yêu cầu chất lượng
Độ trong : dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không màu ( thử theo phụ lục
11.8. phần B )
Kích thước tiểu phân : không có các tiểu phân quan sát được bằng mắt thường ( thử
theo phụ lục 11.8. phần A )
Thử vô khuẩn : phải đạt yêu cầu thử vô khuẩn (phụ lục 13.7 )


Dung môi để pha chế phải đạt tiêu chuẩn như thuốc tiêm .
Trong thành phần thuốc nhỏ mắt có thể thêm tá dược (là loại dược dụng có độ tinh
khiết cao ) để điều chỉnh độ đẳng trương, độ nhớt, đệm ổn định pH, chất làm tăng độ
tan, ổn định hoạt chất … không được ảnh hưởng xấu đến tác dụng của thuốc, không
gây kích ứng mắt.

Yêu cầu về bao bì
Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra được bằng mắt độ
trong của dung dịch .
Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn và không có tương tác về mặt vật lý hay hóa
học với thuốc.
Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng yêu cầu như trong phụ lục 17.3.3.
Phải có bộ phận nhỏ thích hợp. Thể tích mỗi đơn vị đóng gói không nên vượt quá
10ml.
Thuốc nhỏ mắt phải được pha chế - sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Các dụng cụ,
thiết bị và đồ đựng dùng trong pha chế - sản xuất phải sạch và vô khuẩn…
4.2.

Lý luận thành lập công thức

Cloramphenicol là chất khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96 % và nước nóng
nhưng do nó là hoạt chất chính để pha chế thuốc nhỏ mắt nên không dùng ethanol 96
% làm dung môi , và cũng không dùng nhiệt độ lớn hơn 80oC vì bị phân hủy.
Cloramphenicol có độ tan bão hòa trong nước là 0,25%, tuy nhiên ở nồng độ này
không đạt hiệu quả trị liệu. Hàm lượng Cloramphenicol trong dung dịch thuốc nhỏ
mắt thường dùng là 0,4% và 0,5%[2]. Do dung dịch có nồng độ 0,4% có độ tan tốt
hơn và độ ổn định cao hơn dung dịch có nồng độ 0,5 % nên chọn bào chế dung dịch
thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol có nồng độ 0,4%.
Để pha được dung dịch có nồng độ 0,4% thì cần phải làm tăng độ tan của
Cloramphenicol bằng cách tăng nhiệt độ hoặc thay đổi pH do Cloramphenicol tan tốt
trong môi trường kiềm. Tuy nhiên nếu pH quá kiềm thì hoạt chất dễ bị mất hoạt tính.
Dexamethason không tan trong nước nên sử dụng dạng muối Dexamethason natri
phosphat dễ tan trong nước, bền ở pH 6,6-7,8 [5].
Thuốc nhỏ mắt phải có từ 6,3 – 8,6 để tránh gây kích ứng cho mắt. Theo dược điển
Pháp thuốc nhỏ mắt nên có pH từ 6,4 – 7,8.
Chọn hệ đệm Palitzsch (acid boric – borat) để pha dung dịch có pH từ 7,0 – 7,5 giúp
Cloramphenicol và Dexamethason natri phosphat hòa tan, ổn định, không gây kích
ứng mắt.


Đa số các hoạt chất dùng trong các thuốc nhỏ mắt thường ở nồng độ thấp và thường
nhược trương so với nước mắt nên việc đẳng trương hóa thuốc nhỏ mắt là cần thiết vì
nếu thuốc nhỏ mắt không đẳng trương sẽ làm kích ứng mắt, nước mắt tiết ra nhiều và
đẩy thuốc ra ngoài.
Bình thường mắt có thể chịu đựng được dung dịch Natri clorid từ 0,5-1,8% nên đề
nghị chọn Natri clorid là chất đẳng trương vì không có tương tác hóa học với
Cloramphenicol và Dexamethason natriphosphat, thông dụng, rẻ tiền, dễ kiếm, không

gây tương kỵ với các thành phần khác trong công thức, không có tác dụng dược lý
riêng.


4.3.

Xây dựng công thức

Hoạt chất
Cloramphenicol 0,4%
Dexamethason natri phosphat 0,1%
Tá dược

vđ

200ml

Lượng Chloramphenicol cần dùng :

0,4 × 200
100

= 0,8 g

Lượng Dexamethason natri phosphat cần dùng:

0,1 × 200
100

= 0,2 g

Hệ đệm
Hệ đệm Palitzch (acid boric - borat) gồm 2 dung dịch:
Dung dịch 1: dung dịch natri borat 0,05 M
Natri borat.10H2O

19,108 g

Nước cất

1000 ml

vđ

Dung dịch 2: dung dịch acid boric 0,2 M
Acid boric
Nước cất

12,404 g
vđ

1000 ml

Khi phối hợp 2 dung dịch trên với tỷ lệ khác nhau, ta sẽ có dung dịch đệm với pH
khác nhau. Gọi x là thể tích dung dịch 1 cần dùng, thể tích dung dịch 2 là 100-x. Theo
phương trình Henderson-Hassenbach : pH = pKa + log(CM/CA)

9,1 + log
=> pH=

( 0,05x / 1000)
[ (100 − x ) × 0,2 / 1000]

Vậy để pha hệ đệm với pH = 7,1 cần dùng:
Dung dịch natri borat 0,05 M

4 ml

Dung dịch acid boric 0,2 M

96 ml

Trong 100ml, khối lượng dung dịch natri borat 0,05 M = 4 x 19,108 /1000 = 0,076 g
khối lượng dung dịch acid boric 0,2 M = 96 x 12,404/1000 = 1,191 g
Vậy trong 200 ml sản phẩm: khối lượng natri borat 0,05 M là 0,076 x 2 =0,152 g
khối lượng acid boric 0,2 M là 1,191 x 2 = 2,382 g


Độ đẳng trương
x=

0,52 − ∆t1
∆t 2

×

V
100

Áp dụng công thức LUMIÈRE CHEVROTIER :

Độ hạ băng điểm của các chất [3]:
∆T 1% (oC)
-0,06
-0,09
-0,25
-0,29

Dung dịch
Cloramphenicol
Dexamethason natri phosphat
Natri borat
Acid boric

Độ hạ băng điểm của dung dịch (Cloramphenicol, Dexamethason natri phosphate,
Natri borat, Acid boric) khi chưa thêm NaCl:
∆T1 =

0,8 ×100
0,2 ×100
0,152 ×100
2,382 ×100
× ( − 0,06 ) +
× ( − 0,09 ) +
× ( − 0,25) +
× ( − 0,29 ) = −0,397
200
200
200
200

(oC)
Lượng NaCl cần thêm vào để có 200ml dung dịch đẳng trương là:
0,52 − 0,397 200
×
= 0,424
0,58
100
g
Chất bảo quản
Dùng Nipagin M 0,05% từ dung dịch Nipagin M 20%

Lượng Nipagin M 20% cần dùng là:

0.05% × 200
= 0,5
20%

ml

Vì lượng dùng quá nhỏ so với toàn bộ dung dịch (<1%) nên có thể bỏ qua pH và độ
đẳng trương của nó.
Dung môi
Nước cất pha tiêm vừa đủ 200 ml
4.4.

Công thức bào chế

Chloramphenicol

0,8 g

Dexamethason natri phosphat

0,2 g

Acid boric khan

2,382 g


Natri borat.10H2O

0,152 g

Natri clorid khan

0,424 g

Dung dịch Nipagin M 20 %

0,5 ml

Nước cất pha tiêm

200 ml

4.5.

vđ

Tiến hành bào chế

-Cân các thành phần có trong công thức ( nghiền mịn các chất rắn trước khi cân)
-Đun sôi 150 ml nước cất pha tiêm trong becher 250ml trên bếp điện
-Dùng pipette cho từ từ 0,5 ml Nipagin M 20 % vào, khuấy đều
-Cho acid boric, natri borat, natri clorid vào, khuấy cho tan hoàn toàn
-Để dung dịch nguội đến khoảng 70 oC, cho tiếp chloramphenicol vào, khuấy cho tan
hoàn toàn
-Cho tiếp dexamethason natri phosphat, khuấy cho tan hoàn toàn
-Để dung dịch nguội đến nhiệt độ phòng, chuyển sang ống đong, bổ sung nước cất
pha tiêm vừa đủ 200 ml
-Kiểm tra độ pH
-Lọc qua phễu thủy tinh xốp có lót giấy lọc
-Lọc qua màng lọc milipore 0,22 µm
-Đóng chai, dán nhãn, bảo quản

5. Nhãn


RX_Thuốc bán theo đơn

KHOA DƯỢC – ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM
41 Đinh Tiên Hoàng Quận 1
THUỐC TRA MẮT
CLORAMPHENICOL 0,4%
Lọ 8 ml

SĐK :
Công thức:
Lô SX:

Cloramphenicol
0,032 g
Dexamethason natri phosphat
0,008 g
NSX :
Tá dược vđ
8 ml
HSD :
Công dụng: Trị nhiễm trùng mắt
ĐKBQ: Nhiệt độ dưới 30oC
Chỉ định, cách dùng, chống chỉ định: ( Xem tờ hướng dẫn sử dụng )
KHÔNG ĐƯỢC UỐNG
Đọc kĩ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng
Để xa tầm tay trẻ em


Tài liệu tham khảo
[1] British Pharmacopoeia 2013
[2] Dược Điển Việt Nam IV, NXB Y học 2010
[3] Payal Agarwa, Pharmaceutical Calculations , Jones and Bartlett Publishers, 2014,
pg 122-123
[4] Trịnh Thị Thu Loan, Chương 4: Thuốc nhỏ mắt, Bào chế và sinh dược học Tập I,
NXB Y học,2014, tr. 214-215
[5] US Pharmacopoeia 30-NF25 2007
[6] Dược Thư Quốc Gia Việt Nam dùng cho tuyến y tế cơ sở, NXB Y học 2007


PHẦN III:

THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT

1. Đặt vấn đề
Kẽm sulfat là một muối kim loại có tác dụng sát trùng, là thuốc diệt khuẩn không đặc
hiệu,có phổ tác dụng rộng và ít gây độc tại chỗ. Kẽm sulfat được sử dụng làm thuốc
nhỏ mắt để điều trị bệnh viêm kết mạc cấp tính, mãn tính, viêm kết mạc dị ứng, đau
mắt hột, đau mắt đỏ, rửa mắt. Kẽm sulfat có thể được phối hợp với một thuốc co
mạch. Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat thường dùng với nồng độ 0,5%, 0,25%.
Naphazolin là một thuốc có tác dụng làm co mạch tại chỗ nhanh và kéo dài, giảm
sưng và sung huyết khi nhỏ thuốc vào niêm mạc. Trong thuốc nhỏ mắt, Naphazolin
được dùng ở nồng độ 0,01 – 0,1% để làm giảm sung huyết kết mạc, ngứa và kích ứng
[5].
Chế phẩm thuốc nhỏ mắt phối hợp Kẽm sulfat 0,25% với Naphazolin HCl 0,025%
nhằm tăng hiệu quả điều trị.

2. Mục tiêu
Pha chế 200ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa Kẽm sulfat 0,5% và Naphazolin HCl
0,05%, đóng thành 20 chai, mỗi chai 8ml.

3. Phương pháp, nguyên vật liệu , dụng cụ, máy, thiết bị
3.1.

Phương pháp đẳng trương hóa

Phương pháp dùng trị số Sprowl. Trị số Sprowl là số ml nước cần đề hòa tan 1g hoạt
chất tạo dung dịch đẳng trương [5].
3.2.

Hóa chất

Hoạt chất

Kẽm sulfat
ZnSO4.7H2O ( P.t.l: 287,5)
Kẽm sulfat dược dụng chứa từ 99,0 -104,0% ZnSO4.7H2O
Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trong suốt không màu, không mùi, dễ lên hoa khi để
ngoài không khí khô.
Rất tan trong nước, dễ tan trong glycerin, thực tế không tan trong ethanol 96%.
Kẽm sulfat bền ở môi trường acid (pH ổn định 4,4-5,6), trong môi trường kiềm hay
trung tính (pH> 6) có nguy cơ bị tủa [3].


Naphazolin HCl

C14H15ClN2  

P.t.l 246.7

Naphazolin HCl là 2-(Naphthalen-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol hydroclorid,
phải chứa từ 99,0 – 101,0% [1].
Tinh thể trắng, tan tốt trong nước và ổn định ở pH 5,0 – 6,6 [6].
Tá dược
Hệ đệm và chất đẳng trương hóa
Acid boric H3BO3

P.t.l: 61,8

Acid boric phải chứa từ 99,0 đến 100,5% H3BO3
Chất bảo quản
Nipagin M (Methylparaben)

C8H8O3

P.t.l: 152,1

Nipagin M là methyl 4-hydroxybenzoat, phải chứa từ 98,0% đến 102,0% C8H8O3
Bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu. Rất ít tan trong nước, dễ tan trong
ethanol 96% [2].
Dung môi
Nước cất pha tiêm đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV: tinh khiết, vô trùng, không
chứa chất gây sốt.
3.3.
−
−
−
−

Dụng cụ

Bercher.
Bình định mức 200 ml.
Pipet.
Màng lọc Milipore 0,22µm.

−

Bông, giấy lọc, đũa khuấy,
phễu lọc.
− Chai nhựa và ống nhỏ giọt.
− Cân phân tích.

−
−

Bếp điện.
Nồi hấp.

−


4. Nội dung, kết quả phải đạt và đề xuất kế hoạch thực hiện
4.1.

Đặc điểm chất lượng thuốc thành phẩm và yêu cầu kỹ thuật trong bào chế

−

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nhỏ mắt” (Phụ lục 1.14)
trang PL-21 như sau :
−

Yêu cầu chất lượng

−

Độ trong : dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không màu (thử theo phụ lục 11.8.
phần B)
−
Kích thước tiểu phân : không có các tiểu phân quan sát được bằng mắt thường (thử theo
phụ lục 11.8. phần A)
−

Thử vô khuẩn : phải đạt yêu cầu thử vô khuẩn (phụ lục 13.7 )

−

Dung môi để pha chế phải đạt tiêu chuẩn như thuốc tiêm .

−

Trong thành phần thuốc nhỏ mắt có thể thêm tá dược (là loại dược dụng có độ tinh khiết
cao ) để điều chỉnh độ đẳng trương, độ nhớt, đệm ổn định pH, chất làm tăng độ tan, ổn
định hoạt chất … không được ảnh hưởng xấu đến tác dụng của thuốc, không gây kích ứng
mắt.

−

Yêu cầu về bao bì

−

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra được bằng mắt độ trong
của dung dịch .

−

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn và không có tương tác về mặt vật lý hay hóa học
với thuốc.

−

Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng yêu cầu như trong phụ lục 17.3.3.

−

Phải có bộ phận nhỏ thích hợp. Thể tích mỗi đơn vị đóng gói không nên vượt quá 10ml.

−

Thuốc nhỏ mắt phải được pha chế - sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Các dụng cụ, thiết
bị và đồ đựng dùng trong pha chế - sản xuất phải sạch và vô khuẩn…
4.2.

Lý luận thành lập công thức

−

Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat phải dùng loại kẽm sulfat dược dụng chứa 7 phân tử nước có
56% kẽm sulfat khan mới đảm bảo hàm lượng kẽm sulfat trong thành phần thuốc.

−

Dung dịch kẽm sulfat ổn định ở pH dưới 6. Ở pH này xa với pH sinh lý nước mắt nên có
thể sẽ gây kích ứng mắt. Tuy nhiên trong nước mắt có acid carbonic, các acid hữu cơ yếu,
protein … nhờ vậy có khả năng đệm để trung hòa nhanh các dung dịch đưa vào mắt có
pH từ 3,5 – 10,5 với lượng thật nhỏ khoảng 1 – 2 giọt.

−

Thuốc nhỏ mắt phải có pH từ 6,3-8,6 để tránh gây kích ứng cho mắt. Thuốc nhỏ mắt có
pH thích hợp sẽ đáp ứng được 3 yêu cầu: giảm tối đa sự kích ứng mắt, tăng độ ổn định

hoạt chất, tăng độ hấp thu hoạt chất. Tăng độ ổn định hoạt chất là tiêu chuẩn được ưu tiên
hàng đầu do đó pH thích hợp để bào chế thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat là 4,5 – 5,5.

−

Trong công thức không thể chọn hệ đệm Palitzsch (acid boric – borat) được vì natri borat
sẽ bị tủa thành kẽm borat ngay theo cơ chế ion.

−

Ta có thể dùng hệ đệm Hind- Goyan ở pH 5-5,5 hoặc hệ đệm Gifford (acid boric – natri
carbonat) có pH từ 4,6-8,5 [5].