THUYẾT THẦN KINH NỘI TIẾT và LÃO HOÁ DA

MỤC LỤC
I-THUYẾT THẦN KINH NỘI TIẾT

2

1. Giới thiệu

2

2. Nội dung học thuyết

3

3. Một số hạn chế của học thuyết

8

II- LÃO HOÁ DA

9

1. Sinh lý học của da người

9

2. Sự thay đổi cấu trúc da theo tuổi tác

12

3. Những thay đổi hoá sinh

17

4. Các cơ chế phân tử của sự lão hóa da

26

TÀI LIỆU THAM KHẢO

36

1


I-THUYẾT THẦN KINH NỘI TIẾT
1. Giới thiệu
Thuyết thần kinh nội tiết của quá trình lão hoá được mô tả lần đầu tiên trong luận
văn thạc sĩ của nhà lão khoa suất sắc người Nga và Vladimir Dilman.
Mặc dù Dilman là một nhà khoa học và soạn giả nổi tiếng ở nước Nga nhưng ông lại
không được biết đến ở bên ngoài các nước Đông Âu vì hầu hết các sách và bài báo của
ông đều được biên soạn bằng tiếng Nga. Năm 1981. hai năm trước khi công bố một quả
bom tấn , “kéo dài sự sống” (Life Extension, 2,5 triệu bản), một trong những cuốc sách
của Dilman được dịch sang tiếng Anh. Ward Dean, M.D một nhà lão khoa nổi tiếng của
nước Mỹ đã tình cờ đọc được một trong số bản coppy này và sau đó ông đã cùng
Vladimir Dilman phát triển học thuyết này và cho ra đời của cuốn “Học thuyết thần kinh
nội tiết của quá trình lão hoá và các bệnh thoái hoá” xuất bản năm 1992.

Vladimir Dilman

Ward Dean, M.D

Trên cơ sở những quan sát được tiến hành trong nhiều năm ở những bệnh nhân lớn
tuổi và cả những nghiên cứu trên động vật. Các quá trình lão hoá cũng như những
nguyên nhân của nó rất được quan tâm ở nước Nga. Vladimir Dilman là người đâu tiên
phát triển thuyết lão hoá trên sơ sở những thay đổi về chức năng xảy ra trong vùng dưới
đồi.

2


2. Nội dung học thuyết [1]
2.1. Luận điểm trung tâm
Luận điểm trung tâm trong học thuyểt của Dilman là sự nhạy cảm vùng dưới đồi đối
với sự phản hồi âm tính, chủ yếu từ các hormone tuyến yên và các tuyến đích, giảm theo
độ tuổi, kết quả là hoạt động của vùng dưới đồi tăng lên làm phá vỡ trạng thái cân bằng
nội môi và phát sinh bệnh tật.
Khi chúng nhiều tuổi hơn, vùng dưới đồi mất khả năng điều hoà hoạt động của toàn
bộ cac hormone trong cơ thể một cách chính xác và các thụ thể tiếp nhận hormone này
trong vùng dưới đồi cũng thiếu nhạy cảm với chúng. Theo dó, khi chúng ta già quá trình
tiết của rất nhiều hormone bị suy sụp và tác động của nó cũng bị suy giảm do sự suy giảm
của thụ thể.
Học thuyết thần kinh nội tiết giải thích nguyên nhân của các bệnh chủ yếu của qúa
trình lão hoá, gây ra trên 85% ca tử vong và ốm yếu tàn tật ở những người ở tuổi trung
mien và người già. Các bệnh này bao gồm béo phì, xơ vữa động mạch, cao huyết áp, tiểu
đường, ung thư, rối loạn tự miễn, suy giảm miễn dịch và hyperadaptosis. Hai bệnh khác –
suy giảm và mãn kinh mặc dù không tránh được, cũng xảy ra đều đặn cùng với tuổi già.
(Mãn kinh theo Dilman là một bệnh,, bởi vì ông mô tả bệnh lá bất kỳ những vi phạm
thường xuyên đến cái bất biến bên trong cơ thể)
2.2. Hệ thống nội tiết
Mặc dù tuyến yên trong não trực tiếp điều khiển hệ thống nội tiết, tuyến yên này bản
thân nó cũng được điều khiển bằng tuyến một cấu trúc khác gọi là vùng đươi đồi. Các

chất được biết là “yếu tố giải phóng” được tiết ra từ vùng dưới đồi cạnh tuyến yên và hoạt
hoá giải phóng một hoặc nhiều hormone của nó. Các hormone này kích thích sự tạo thành
hormone của các tuyến đích ví dụ như tuyến giáp, tuyến thượng thận, tinh hoàn, buồng
trứng và tuyến ức.

3


2.3. Vùng dưới đồi và cân bằng nội môi
Nguồn gốc cơ bản của sinh lý học là khái niệm của cân bằng nội môi. Cân bằng nội
môi là trạng thái duy trì các thông số về sinh lý, nội tiết, sinh hoá của cơ thể trong một
khoảng khá hẹp giúp cho cơ thể khoẻ mạnh và sinh tồn. Khoảng cân bằng nội môi mà cơ
thể đòi hỏi là tương đối hẹp, và nếu bấy kỳ một thông số then chốt nào ở trên dưới mức
“bình thường” (ví dụ như huyết áp, đường máu, than nhiệt), thì được xem như là mắc
bệnh
Vùng dưới đồi là cơ quan cơ bản của sự cân bằng nội môi của cơ thể, chịu trách
nhiệm duy trì trạng thái cân bằng của hầu hết các quá trình sinh học trong một khoảng
khá hẹp.
Yếu tố giải phóng được tiết từ vùng dưới đồi để khởi đầu những thay đổi trong quá
trình tiết hormone của tuyến yên. Quá trình tiết này duy trì than nhiệt, huyểt áp, trạng thái
no, đói, tập tính giới tính, cân bằng các chất hoá học, nuớc, chu kỳ kinh nguyệt và hang
loạt hoạt động chức năng thông thường.
4


Để tuyến dưới đồi hoạt động như vậy, nó phải nhạy cảm với những thay đổi sinh hoá
nhỏ bắt nguồn trong chức năng của nó. Quá nhiều hay quá it một hormone nhất định
trong mô làm cho vùng dưới đồi tiết các yếu tố giải phóng đặc thù ít hơn hay nhiều hơn
và/hoặc các yếu tố ức chế để mang lại những điều chỉnh cần thiết.

Các hormones giải phóng từ vùng dưới đồi, làm cho tuyến yên giải phóng các
hormone kích thích. Các hormone kích thích này làm cho các tuyến nội tiết ngoại vi
(tuyến giáp, tuyến thượng thận, buồng trứng và tinh hoàn) để tiết các hormone của nó
(thyroxine, cortisone, estrogen, progesterone và testosterone là tên của một số loại
hormone). Hệ thống nay được điều khiển theo cơ chế phản hồi âm tính-ví dụ như nồng độ
của một hormone ngoại vi trong máu tăng lên (như thyroxin hay testosterone), nó phản
hồi đến vùng dưới đồi và tuyến yên, tín hiệu của chíng làm giảm lượng các yếu tố kích
thích tuyến yên giải phóng hormone và các hormone
2.4. Tuyến tùng
Những nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng bản thân vùng dưới đồi bị tác động bởi
một cấu trúc khác trong não bộ gọi là tuyến tùng. Tuyến tùng có vai trò điều hoà
thực hiện chức năng theo chu kỳ của toàn bộ hệ thống thần kinh nội tiết, đặc biệt
5


hầu hết chu kỳ ngủ-thức trong 24h của chúng ta cũng như là hoạt động của các đồng
hồ sinh học khác.

Ví dụ, mệt mỏi sau chuyến bay được cho là sự mất điều hoà của tuyến yên, mệt
mỏi sau chuyến bay thường là cảm giác của khách du lich (đặc biệt khi đi theo
hướng đông), nhưng cũng có thể gây ra bởi khi thay đổi công việc, hay chỉ là thức
quá khuya. Khi chúng ta già đi, chúng ta mất khả năng chịu đựng những thay đổi
trong chu kỳ ngủ-thức, và triệu chứng “mệt mỏi sau khi bay” trở nên ngày càng tiến
triển sấu đi trong chu kỳ ngủ-thức bởi vì có sự giảm tiết melatonin, một hormone cơ
bản của tuyến tùng. Nhiều người già hơn khó ngủ vào ban đêm và như là hậu quả
của nó, cảm thấy mệt mỏi suốt cả ngày. Thông thường hiện tuợng này thường đi
cùng với hang loạt các triệu trứng khác bao gồm mất trí, cáu kỉnh, nhầm lẫn, suy
nhược hay táo bón. Những triệu trứng này tương tự với chứng mệt mỏi sau khi bay.
Bởi vậy những người mà trải qua những triệu trứng này đang bị lão hoá, rối loạn
mãn tính đồng hồ sinh học, giống như là sự mệt mỏi khi bay, gây ra bởi sự suy giảm

melatonin (hình 3)
2.5. Cân bằng nội môi và lão hoá
Nếu cơ thể có khả năng duy trì đúng trạng thái cân bằng nội môi từ lúc sinh ra thì sự
sinh trưởng và phát triển sẽ không xảy ra. Dilnam tin rằng sự thay đổi tính nhạy cảm của
vùng dưới đồi đổi với sự phản hồi âm tính là cơ chế làm cho quá trình sinh trưởng và phát
triển có thể xảy ra. Tuy nhiên, nó cũng là cơ chế chủ yếu của quá trình lão hoá và các
bệnh tật của quá trình lão hoá. Ví dụ, khi còn là đứa trẻ, chỉ một lượng nhỏ testosterone
6


được tạo ra. Nếu cơ thể của chúng ta vẫn duy trì đúng trạng thái cân bằng nội mô, thậm
chí một lượng nhỏ hormone cũng có thể đủ để ngăn cản vùng dưới đồi và tuyến yên tạo ra
lượng lớn hơn yếu tố kích thích giải phóng (gonadoliberin) và hormone testosterone. Nếu
điều này xảy ra (không chỉ testosterone, mà với tất cả các hormone), sự sinh trưởng và
phát triển sẽ không bao giờ xảy ra , và chúng ta vẫn là mãi là những đứa trẻ. Theo đó
trong suốt thời ký thơ ấu và tuổi dậy thì, có sự thay đổi không ngừng của trạng thái cân
bằng nội môi, tạo ra sự sinh trưởng và phát triển. Vần đề đó là một khi chúng ta đã trưởng
thành, không có cơ chế nào để làm ngừng sự mất dần tính nhạy cảm của vùng dưới đồi
với cơ chế ức chế phản hồi. Theo đó, cân bằng nội môi-cân bằng nội môi đạt đến điều
kiện tốt nhất ở tuổi 20-25-tiếp tục thay đổi, tạo ra cao hơn (ví dụ cortisol, insulin) hay
thấp hơn (ví dụ estrogen, testosterone) so với lượng tối ưu của rất nhiều hormone, và cuối
cùng, trạng thái kiệt sức của các tuyến nội tiết ngoại vi do những nỗ lực kéo dài để chiến
thắng sự đánh mất tính nhạy cảm của vùng dưới đồi.
2.6. Sự nhạy cảm của vùng dưới đồi
Cái gì gây làm mất tính nhạy cảm của thụ thể theo độ tuổi. Điều này chưa được biết
cụ thể, song Dilman đã xác đinh một số yếu tố dưới đây:
1. Lượng các chất dẫn truyền thần kinh bị suy giảm (catecholamine và
serotonin)
2. Giảm số lượng thụ thể hormone của vùng dưới đồi (gây ra một phần bởi
giảm nồng đọ amine biogenic).

3. Suy giảm quá trình tiết các hormone tuyến tùng (melatonin và các hormone
polypeptide)
4. Tích tụ chất béo
5. Giảm sử dụng glucose
6. Tích tụ các tổn thương thần kinh tạo bởi lượng cortisol tăng dần theo thời
gian do stress kéo dài.
7. Tích tụ cholesterol trong màng sinh chất của các tế bào thần kinh.
2.7. Cân bằng nội môi và quá trình sinh trưởng
Dilman tin rằng 3 hệ thống cân bằng nội môi (ông đã chỉ rõ, “homeostats”)
Liên quan đến quá trình sinh trưởng và phát triển và lão hoá là:
1. Khả năng thích ứng (trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận)
7


2. Sinh sản (trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục)
3. Năng lượng (trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp)
Ward Dean, MD tin rằng hệ homeostat khác cũng có thể bổ xung vào hệ thống trên:
Miễn dịch (tuyến tùng-vùng dưới đồi- tuyến yên-tuyến ức)
Sự phá hỏng hay làm biến đổi chức năng của các homeostat này gây ra những thay
đổi trong trao đổi chất đặc trưng của quá trình lão hoá và các bệnh của lão hoá.
Dilman xác định qua trực giác rằng tất cả các bênh của quá trình lão hoá được mô tả
bởi những thay đổi trong trao đổi chất tương tự. Những biến đổi thường gặp nhất bao gồm
sự suy giảm trong dung nạp glucose, chứng tăng insulin và chứng tăng lipid.
3. Một số hạn chế của học thuyết [2]
Học thuyết của Dilman đã đưa ra một cơ sở học thuyết mới táo bạo về quá trình lão
hoá, cũng như cụ thể, các quy trình kiểm tra lâm sàng để xử lý ngăn cản các bệnh của tuổi
già. Cái hay của thuyết này là không phủ nhận các thuyết khác, các thuyết về quá trình lão
hoá có uy tín hơn, mà nó đứng độc lập. Hơn nữa, nó lại kết hợp hay bổ xung cho các học
thuyết khác. Tuy vậy học thuyết này cũng bộc lộ một số hạn chế.
Trước đây học thuyết này đã bị phê bình bởi Nâthn Shock (1977), trên cơ cở là quá ít

bằng chứng hay không có bằng chứng ủng hộ nó và nhiều bằng chứng chồng lại nó. Ngày
nay cũng có những phê bình tương tự, mặc dù những quan sát gần đây của Dilman vẫn
khiến ông ủng hộ học thuyết này.
Vùng dưới đồi có thể ít đáp ứng với những kích thích phản hồi âm tính của các
hormone và các tác nhân khác cùng với tuổi già , nhưng điều này không giải thích được
cái gì chịu trách nhiệm cho sự mất chức năng của vùng dưới đồi và không có sự tăng tiết
của vùng dưới đồi, tuyến yên, và các hormone tuyến đích. Sự mất chức năng của vùng
dưới đồi tiến triển một phần bởi sự suy giảm catecholamine (CAs) cần thiểt cho sự giải
phóng các hormone vùng dưới đồi. Điều này có thể là kết quả của sự suy giảm tyrosine
hydroxylase, một enzyme giới hạn tốc độ tổng hợp CAs, cũng như là những tổn thương
của các neuron tiết CA trực tiếp gây ra bởi các gốc tự do, các chất độc, và estrogen. Sự
đánh mất các tế bào thần kinh trong các nhân đặc thù của vùng dưới đồi và sự suy sụt của
các thụ thể hormone cũng đã được báo cáo (Meites, 1990, 1991). Kết quả của chúng phần
lớn là làm giảm phần lờn đúng hơn là làm làm tăng tiết hormone tuyến đích trên chuột. Ở
người già, chỉ duy nhất có sự tăng tiết hormone gonadotropic do sự giảm tiết hormone
buồng trứng và giảm sự đáp ứng của buồng trứng với gonadotropic hormone. (Harman
8


and Taobert, 1985). Sự tiết của hormone tuyến yên và các tuyến đích vẫn không thay đổi
và sự tiểt hormone sinh trưởng bị suy giảm (Gregerman và Bierman, 1981). Dilman tin
rằng thới kỳ mãn kinh của phụ nữ gây ra bởi sự mất chức năng của vùng dưới đồi, trong
khi hầu hết đó hầu hết các bằng chứng đều tập trung vào tình trạng thiếu hoạt động của
buồng trứng là nguyên nhân ban đầu (Harman và Talbert, 1985).
Rất nhiều quan điểm trong học thuyết gây tranh luận. Ví dụ, “đinh nghía về sinh lý
học quá trình lão hoá, là một bệnh và không thể có một ranh giới giữa bệnh thông thường
và quá quá trình lão hoá thông thường”. Quan điểm này làm lẫn lộn quá trình lão hoá và
bệnh tật và thu được trên cơ sở dữ liệu thu được từ các bệnh nhân cao tuổi bị mắc nhiều
bệnh. Trong quan điểm về sinh lý học, lão hoá được định nghĩa là sự suy biến chức năng
của cơ thể theo thời gian, có liên quan đến sự giảm khả năng duy trì cân bằng nội môi

(Meites, 1990). Sự giảm chức năng cơ thể bắt đầu từ giai đoạn tương đối sớm của cuộc
đời, trước năm 30 tuổi (Shock, 1977) và trước khi bệnh tật xảy ra. Do đó, lão hoá không
phải là một bệnh, đối lập với quan điểm của Dilman. Thậm chí khi tuổi già, cơ thể có thể
khoẻ mạnh và thoát khỏi bệnh tật. Dilman cũng tin rằng chứng tăng tiết insulin là một đặc
điểm điển hình của tuổi già dẫn đến chứng sơ vữa động mạch, cao huyết áp, béo phì và
các bệnh khác. Tuy nhiên, ở hầu hết người lao động quá trình tiết insulin không thay đổi
theo lứa tuổi (Gregerman và Biernan, 1981), và các nguyên nhân khác cũng đã được xác
định cho các bệnh nêu trên. Cũng đáng quan tâm trong quan điểm tăng tiết GH về ban
đêm bởi vì nồng độ glucose thấp là kết quả của sự thiếu thu nhận thức ăn vào ban đêm.
Sự dao động lớn của GH thực tế là chỉ xảy ra trong vài giờ đầu tiên của giấc ngủ.

.

9


II- LÃO HOÁ DA
Sự thay đổi của da là những dấu hiệu dễ nhận biết nhất của quá trình lão hóa. Da thực
hiện các chức năng khác nhau như là hàng rào cho sự vào ra của các chất, điều hòa thân
nhiệt và dịch thể, cân bằng điện giải và cung cấp các thụ thể cho các cảm giác như xúc
giác, đau đớn hay áp lực. Lão hóa da là phức hợp của quá trình lão hóa bên trong (quy
định bởi di truyền) và lão hóa bên ngoài (do tác động của môi trường như phơi dưới ánh
nắng). Do trong quá trình lão hóa da trở nên mỏng hơn, nhăn nheo, nhũn cùng với sự biến
đổi của màu lông. Trong nội dung bài tiểu luận này tôi xin trình bày một số biến đổi về
hình thái và hóa sinh học quá trình lão hoá da và một số cơ chế phân tử của quá trình này.
1. Sinh lý học của da người [3]
Sự phát triển của da với vai trò là một cơ quan bắt đầu từ thời kỳ bào thai; tuy nhiên
nó chỉ phát triển hoàn thiện sau khi đứa trẻ được sinh ra. Ở người trưởng thành, cấu trúc
của da được chia làm 3 lớp- bì, biểu bì và lớp dưới da.

10


Hình 4. Cấu trúc da người
1.1.

Tầng biểu bì

Tầng biểu bì bao gồm lớp sừng (horny layer, stratum corneum) là lớp bên ngoài, tiếp
xúc với môi trường, lớp hạt (granular layer, stratum spinosum), lớp tế bào gai (prickle cell
layer, stratum spinosum) và lớp mầm (basal layer, stratum basale). Lớp biểu bì là tầng
không sống dày 10-15 lớp tế bào, được xây lên bởi các tế bào sừng như các viên gạch
được bao quanh bởi lipid (đóng vai trò như lớp vữa) và tạo nên một hàng rào hoàn hảo
cho quá trình vận chuyển tích cực qua da. Mặc dù biểu bì là một lớp sống, tầng tiếp theo,
lớp gai (dày 1-3 lớp tế bào) có chứa các enzyme co khả năng làm thoái hóa các bào quan
như là nhân. Bằng cách tổng hợp chất sừng và sự thoái hóa các bào quan, các keratinocyte
trong lớp này dần dần biệt hóa thành các tế bào sừng của lớp sừng. Các keratinocyte cũng
tổng hợp lớp màng bao lấý các hạt là nơi tích trức tiến thân của lá lipid bên trong tế bào
của lớp sừng. Lớp hạt, là lớp biểu bí sống tiếp theo bao gồm 2-6 lớp tế bào keratin hình
trụ và những biến thể của nó thành các hính đa giác. Chất sừng trong lớp này kết tụ lại tạo
thành các sợi. Lớp hạt cùng với lớp mầm cũng được gọi là lớp Malphigian. Lớp mầm là
lớp có tất cả các bào quan điển hình của tế bào và là lớp có khả năng phân chia tế bào.
Các tế bào keratin trong lớp này liên kết với màng nền ( hay màng giữa tầng biểu bì và
tầng bì) bởi các cấu trúc protein gọi là hemidesmosome và với các tế bào của lớp hạt bởi
11


desmosome. Cùng với các tế bào keratin, các loại tế bào đặc biệt khác cũng có mặt trong
lớp mầm là melanocyte, tế bào Langerhan và tế bào Merkel. Melanocyte tiết các
melanosome có chứa melanin (eumelanin hay phaeomelanin) có tác dụng bảo vệ da

chống lại bức xạ của tia cực tím và gốc tự do. Tế bào Langerhan có nguồn gốc từ tủy
xương thực hiện chức năng của hệ thống miễn dịch với vai trò là các tế bào trình diện
kháng nguyên của da. Tế bào Merkel cùng với đầu sợi dây thần kinh có mặt trong lớp bì
có vai trò trong cảm giác của da.
1.2 Tầng bì
Tầng bì dày khoảng 3-5 mm và bao gồm các mô liên kết đặc biệt là sợi collagen và
mô elastic giúp cho da có khả năng chịu lực và có tính linh động. Nó được cung cấp một
mạng lưới các mạch máu, mạch bạch huyết, đầu mút dây thần kinh và hàng loạt các phần
phụ khác. Có 3 phần phụ chính là nang lông, tuyến bã nhờn và các tuyến nội tiết có mặt
trong da bắt ngồn gốc từ tầng bì. Các nang lông có ở toàn bộ bên ngoài cơ thể ngoại trừ
lòng bàn chân, gan bàn tay và môi. Bã nhờn được tiết bởi tuyến bã nhờn liên kết với nang
lông bao gồm axit béo tự do, triglycerid và sáp và đóng vai trò thiết yếu trong sự bôi trơn
bề mặt da và duy trì pH của bề mặt khoảng 5. Tuyến ngoại tiết (hay tuyến mồ hôi) bắt
nguồn từ tầng bì này tiết ra mồ hôi (một dung dịch muối loãng có pH 5) khi phản ứng với
stress sinh lý hay khi xúc động. Các tuyến đặc biệt đã được biết là các tuyến tiết rụng đầu
cũng có mặt mà định vị trong lớp bì-biểu bì ở các khu vực nhất định. Tất cả các phần phụ
này hoạt động như những đường tắt để có thể đi vào lớp da ở dưới mà không phải đi qua
hàng rào của lớp sừng. Nó tạo ra sự cách ly của cơ thể và bảo vệ cơ thể khỏi sốc cơ học.
1.3. Tầng hạ bì
Tầng hạ bì (hay lớp mỡ dưới da) liên kết tầng bì với các cơ quan bên dưới. Nó tạo ra
sự cách ly của cơ thể và bảo vệ cơ thể tránh khỏi sốc cơ học.
2. Sự thay đổi cấu trúc da theo tuổi tác [3]
2.1. Tầng biểu bì
Bạc tóc hay nhăn, lún và mỏng đi rõ ràng của da là một số những thay đổi trong các
dấu hiệu lâm sàng của lão hóa da. Tuy nhiên, các nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy
không có mối tương quan giữa độ dày của lớp biểu bì và tuổi. Không có sự khác biệt nào
về độ dày được nghi nhận do sự khác biệt về giới tính. Tính đàn hồi của da bị suy giảm
theo tuổi, tuy nhiên khởi động sự xuất hiện của lớp da mỏng hơn do khả năng co của biểu
bì giảm và theo đó các tế bào biểu bì ít tập trung hơn. Tính toàn vẹn bị thay đổi cũng làm
chậm lại quá trình phục hồi da ở người già. Mô hình da mịn, đều đặn đã trở nen thô hơn,

12


các gợn ít đều đặn hơn cùng với quá trình lão hoá làm cho bề mặt da không đều. Trạng
thái mỏng như giấy của da lão hoá thậm chí là có khi gần như trong suốt là do sự đánh
mất độ dày của tầng bì.

Hình 5. Sự thay đổi cấu trúc da theo tuổi tác
Sự khác biệt mấu chốt giữa da người già và da người trẻ bắt nguồn từ chỗ nối liền
giữa tầng bì-biểu bì. Hàng loạt các gợn song từ những chỗ lồi ra giống như những ngón
tay đã được quan sát giữa tầng bì và biểu bì để tăng diện tích tiếp xúc giúc giữa hai lớp
13


giúp ngăn cản tầng biểu bì bị tuột khỏi tầng bì. Những chỗ nún xuống dưới là các mạng
lưới chốt (rete peg) trong khi đó những chỗ lồi lên trên gọi là núm biểu bì (dermal
papollae). Các các chỗ lồi này bị dẹt dần dẫn đến làm giảm bề mặt thích hợp của biểu bì
và làm độ dốc của nó dễ dàng bị mất đi. Theo đó, diện tích biểu bì bị thu nhỏ một cách
đáng kể cùng với các tế bào mầm và tế bào sinh keratin ít hơn trên một đơn vị diện tích.
Tác động rõ ràng của chính nó là đặc điểm khô da ở tuổi già.
Ở mức độ tế bào, lão hóa da bên trong cũng cho thấy sự bất thường đặc trưng trong
sự biệt hoá và hình thái của lớp tế bào mầm. Sự phát triển của các tế bào mầm hình khối
thành các tế bào Malphigian hình cầu và cuối cùng là các tế bào hình hạt dẹt bị phá vỡ và
tính phân cực bị mất. Hàng loạt các nghiên cứu đã được tiến hành để nghiên cứu tác động
của lão hoá đến các tế bào biểu bì Langerhans và phản ứng của nó khi phơi dưới tia cực
tím trên mẫu sinh thiết da của người trưởng thành, độ tuổi 22-26/62-86 tuổi. Nghiên cứu
đã cho thấy sự giảm mật độ tế bào Langerhan ở người già. Tế bào Langerhan phản ứng để
nhận ra các kháng nguyên lạ và tiếp theo là phản ứng miễn dịch. Hơn nữa, sự thay đôi
cũng được nhận ra trong tế bào mast là tế bào đóng vai trò quan trọng trong phản ứng dị
ứng. Sử dụng phản ứng đốt dưới ánh nắng mặt trời như là một marker cho sự đánh giá

phản ứng miễn dịch, các tác giả đã thấy các tế bào cháy nắng ít hơn và sự biến đổi của tế
bào mast và tế bào nội bì ở người già ít nổi bật hơn vào lúc đầu, nhưng tác động tương đối
mạnh mẽ hơn sau 72 h tương đương với da người trẻ. Quan sát cho thấy da người già bị
giảm phản ứng miễn dịch. Số lượng các tế bào melanocyte có hoạt tính enzyme bị giảm
do giảm số lượng thực tế hay làm mất chức năng của các tế bào này. Melanocyte được
phân ra làm 2 loại khác nhau về hình thái và chức năng. Melanocyte dương tính với
DOPA có đặc điểm là tạo thành chất mầu được hoạt hoá và melanocyte không hoạt động
hay âm tính với DOPA. Theo những nghiên cứu ở trên, mật độ các tế bào melanocyte đã
giảm xấp xỉ 6-8% trong 10 năm. Giảm mật độ melanocyte đi cùng với sự tăng nói chung
quá trình tạo tạo sắc tố theo sự tăng dần của độ tuổi. Tuy vậy, quá trình tạo sắc tố này là
không đều. Nghịch lý này được giải thích sự tăng riêng lẻ melanocyte dương tính với
dopa mặc dù mật độ của nó lại giảm khi da phơi liên tục dưới mặt trời làm ảnh hưởng
đến sự tạo thành sắc tố.
Một nhân tố khác đã được nghiên cứu để giải thích một phần kiểu hình lão hoá đó là
chiều dài của telomere. Telomere là một đoạn DNA nhỏ ở đầu mút của mỗi NST. Chúng
bảo vệ NST khỏi bị phá hủy, do đó chúng chúng đảm bảo tính toàn vẹn của NST. Tuy
nhiên, các telomere bị ngắn đi sau mỗi lần tái bản cho đến khi NST không có khả năng
tái bản được nữa. Chiều dài telomere bị giảm dần theo độ tuổi ở cả tầng biểu bì và tầng bì
14


và tỷ lệ ngắn đi trung bình trong lớp biểu bì và lớp bì lần lượt là 9-10bp/năm. Sự đánh
mất telomere đóng vai trò là đồng hồ sinh học của quá trình lão hoá. Sự ngắn dần của
telomere gây ra sự lão hoá hay nó là một tác động phụ vẫn còn là một ẩn số song sự ngắn
dần cuả telomere và tuổi già luôn đi cùng với nhau.
Một nhân tố khác đóng vai trò quan trọng trong tỷ lệ chữa lành vết thương đó là tốc
độ thay thế tế bào biểu bì đã bị giảm đi cùng với tuổi già. Sự biến mất của thuốc nhuộm
fluorescent, tetrachlorosalicylanilide trên lớp sừng được dung làm chỉ thị cho sự thay thế
của các tế bào. Thời gian hay thế 20-26 ngày ở nhóm tuổi trên 70 và 1-13,5 ngày ở nhóm
đươi 40 tuổi. Một phép đo trực tiếp khác cho sự đổi mới của tế bào biểu bì đó là số lượng

các tế bào sừng (corneocyte) có thể được cọ sạch ra khỏi da trong 4 ngày- ở da người trẻ
nó cao gấp 2 lần so với ở da người già.
2.2.

Các tuyến

Một thuận lợi đã không được đánh già đúng mức của tuổi già đó là giảm tiết mồ hôi
và mùi của cơ thể. Tuyến mồ hôi và tuyến tiết rụng đầu ít hơn đi cùng với lượng mồ hôi
bài tiết ít hơn dẫn đến sự giảm bài tiết trên toàn bộ cơ thể. Những nghiên cứu gần đây của
các nhà khoa học nhật bản đã so sánh các mô hình tạo thành mồ hôi ở các mùa trong năm
trên người đàn ông già và trẻ đã cho thấy người già giảm khả năng duy trì than nhiệt khi
bị làm nóng đến điểm giới hạn. Tuy vậy, có sự khác biệt theo khu vực trong sự giảm tiết
mồ hôi có liên quan đến tuổi già. Ví dụ, tốc độ tiết mồ hôi ở đùi người già thấp hơn
nhưng nó không có sự khác biệt nhiều giữa các nhóm tuổi khi so sánh tốc độ tiết mồ hôi
ở lưng.
Sự tạo thành testosterone điều khiển các tuyến nhờn tạo chất dầu trong suốt cuộc đời.
Người ta thấy rằng có sự giảm điều đặn sự tiết bã nhờn với 23% ở đàn ông và 32% ở phụ
nữ trong 10 năm. Tuy nhiên thông thường sự tạo thành bã nhờn cũng tương ứng với kích
thước tuyến. Nghiên cứu đã chứng minh rằng tuyến nhờn gần như lớn gấp đôi ở da người
già và do đó theo đúng như lý tưởng thì bã nhờn ở da người già có thể được tiết nhiều hơn
so với ở da người trẻ. Nghịch lý của sự giảm tiết bã nhờn mặc dù có sự tăng sinh của
tuyến bã nhờn đã được giải thích bởi Plewig và Lligman là do sự di động chậm chạp của
các tế bào, tăng thời gian đi qua, giảm tốc độ thay thế của các tế bào tạo thành bã nhờn ở
tuổi già, dẫn đến làm giảm hoạt động tăng sinh và quá trình bài tiết bị giảm. Một thực tế
đáng lưu ý là phản ứng với sự kích thích của các hormone từ bên ngoài. Sự tạo thành bã
nhờn đã tăng gần như gấp đôi khi đưa fluoxymesterone, một sterol đồng hoá có liên hệ về
mặt hoá học và dược học với testosterone, khi đưa vào phụ nữ mãn kinh. Sauk hi mãn
kinh, hoạt động của tuyến bã nhờn giảm dần ở phụ nữ trong khi nó vẫn không bị biến đổi
15

ở đàn ông cho đến khi 70-80 tuổi mới thây sự suy giảm. Do vậy, thiếu sự tạo thành bã
nhờn gây ra khô da và tăng sự tạo thành melamin cục bộ nhìn chung làm cho da dễ bị tổn
thương hơn cùng với tuổi già.
2.3.

Các phần phụ

Bạc và mỏng đi của lông là dấu hiệu ai cũng biết của quá trình lão hoá. Mật độ lông,
lượng melanocyte chức năng bị giảm nhanh chóng và đường kính của lông cũng vậy. Bạc
lông là hậu quả của 2 yếu tố: (a) thay đổi chu ký sinh sản của sắc tố melanin trong tế bào
melanocyte , kết quả là pha loãng sắc tố trong mỗi nang lông riêng lẻ và (b) bạc lông bởi
vì sự trộn lẫn của tóc mầu và tóc trắng. Trái ngược với sự tiếp tục tạo thành melanocyte
biểu bì, sự tạo thành melanin trong tóc đi cùng với chu kỳ sinh trưởng của tóc. Có giai
đoạn tăng sinh melanocyte, giai đoạn chin và cái chết của melanocyte theo chương trình.
Nhịp điệu bên trong của và melanocyte và sự sinh trưởng của lông bi ảnh hưởng bởi các
hormone tuyến sinh dục, thượng thận và thyroid.
Các búi lông đã được quan sát trên mặt của các phụ nữ tuổi trung niên tiêm với liều
lặp lại testosterone. Tương tự như vậy, sự sinh trưởng của râu cũng tăng lên ở người đàn
ông già khi xử lý với mô hình tương tự. Chu trình của lông ở người già không có khả
năng xây dựng lại các đơn vị sắc tố mới bởi vì khả năng tạo thành sắc tố bị giảm ở các
nang lông riêng lẻ cũng như có một thực tế là các melanocyte còn lại trong nang lông đã
có không bào và đánh mất thể mang melanin, các melanosome này hay melanocyte bị
giảm về số lượng. Tyrosinase là enzyme giới hạn tốc độ của quá trình tạo thành melanin.
Khả năng tạo thành sắc tố của các nang lông bị thay đổi bởi vì hỗn hợp của sự giảm hoạt
tính tyrosinase của melanocyte của lông, sự tương tác melanocyte-cortical keratinocyte
chưa tối ưu, và những thiếu sót trong sự di chú của melanocyte.

16

Hình 6. Sự thay đổi sắc tố lông
2.4.

Móng

Trái ngược với quá trìng lão hoá da, quá trình lão hoá sinh học của các phần phụ
không được nghiên cứu ở mức độ tương đương. Móng đã trải qua sự biến đổi rõ rệt trong
tốc độ sinh trưởng đã được quan sát bởi Orentreich và Sharp, trong nghiên cứu của họ,
sinh trưởng của móng ngón tay cái giảm trung bình 38% từ năm 30 đến 90 tuổi. Về cấu
trúc, độ dày của móng có thể tăng hoặc giảm, chúng có thể biểu hiện nhợt mầu và mờ đục
với khoảng mầu từ trắng đến vàng. Ở mức độ tế bào, tấm keratinocyte móng tăng về kích
thước và nền móng (nail bed) có sự dày lên của mạch máu và thoái hoá của mô đàn hồi
(elastic tissue). Lượng canxi và strontium của móng tăng lên và tính dễ gãy và sự nhấp
nhô của móng tăng lên do quá trình hydrat hoá giảm. Móng ở những người bị lão hoá có
thể bị tác động bởi sự nhiễm trùng như nhiễm trùng bởi nấm, onychauxis (sự phình to cục
bộ của móng biểu thị như hyperkeratosis, mất mầu và mất tính trong), onychogryphosis
(móng ngón chân cái to ra và dầy lên), onychocryptosis (móng mọc vào trong) là những
dấu hiệu hay gặp. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa tìm thấy có mối tương quan rõ ràng nào
giữa sự nhiễm trùng và lão hoá.
2.5.

Thần kinh

Mạng lưới thần kinh dưới da phát triển thành 2 giai đoạn: thứ nhất, giai đoạn sinh
trưởng trong suốt thời kỳ thơ ấu có thể hoàn chỉnh lúc đầu giai đoạn trưởng thành, gia
đoạn thứ 2 với sự suy giảm từ từ ở lúc ban đầu, và sau đó giảm nhanh hơn mật độ các cấu
trúc thần kinh và tăng sự phức tạp với tuổi già. Số lượng các hạt Meissner bị giảm theo độ
tuổi từ 80/mm2 mô của trẻ dưới 7 tuổi xuống 5/mm 2 ở người già. Như vậy sự suy giảm
cảm giác xuất phát từ lý do trên là nguyên nhân của sự thiếu nhạy cảm của các giác quan

đặc trưng ở người già.
3. Những thay đổi hoá sinh [3]
3.1.

Tầng bì

Trong khi hầu hết các thay đổi về hình thái xảy ra ở tầng biểu bì thì những thay đổi
về hoá sinh lại xảy ra ở tầng bì. Sự teo của tầng bì được chứng minh bởi những thay đổi
trong mô liên kết của tầng bì. Để hiểu về sự thay đổi của tầng bì trong quá trình lão hoá,
điều cần thiết đầu tiên là hiểu về thành phần hoá sinh của nó.

17


Hình 7. Cấu trúc mô liên kết trong tầng bì
Tầng bì là một lớp mô đàn hồi và mô sợi dày làm cho da có sức bền, mền dẻo và
vững chắc và cung cấp nơi nuơng tựa cho tầng biểu bì cũng như là mạng lưới thần kinh
và mạch máu và các phần phụ. Nó bao gồm chủ yếu một chất nền ngoại bào của mô liên
kết mà có thành phần chủ yếu là collagen và elastin. Collagen chiếm 70-80% trọng lượng
khô của tầng bì, nó có lực căng lớn do đó nó ngăn cản sự căng quá mức và xé rách, trong
khi đó elastin là protein đàn hồi giúp duy trì trạng thái căng, mềm dẻo và đàn hồi của da.
Thành phần thứ 3 nhỏ hơn của chất nền ngoại bào của biểu bì là glycosaminoglycan/ các
đại phân tử proteoglycan chiếm khoảng 1-3% trọng lượng khô. Glycosaminoglycan trong
da bao gồm hyaluronic acid (HA), dermatan sulfate, chondroitin 6-sulfate. Các hợp chất
này được gọi là các nhân tố chống khô da tự nhiên đóng vai trò quan trọng cho quá trình
hydrat hoá của da, chủ yếu thông qua khả năng liên kết của nước với HA. Tầng bì chia ra
làm 2 lớp chính, lớp bì nhú (papillary dermis), nằm ngay dưới tầng biểu bì và lớp lưới
nằm đươi lớp bì nhú và ở trên hạ bì. Lớp bì nhú bao gồm các bó sợi collagen mỏng bị trộn
lẫn với sợi elastic, như là sợi elaunin và oxytalan, tạo ra từ một mạng lưới trộn lẫn vào
nhau. Ở dưới cấp độ lớp nhú, các sợi này chạy theo một hướng song song với bề mặt tầng

biểu bì, trong khi các cái khác lại đi vào giữa lớp nhú và tạo thành dãy cuốn ở phía dưới
18


chỗ nối liền giữa tầng biểu bi và tầng bì (gọi là sợi elaunin). Sợi elastic nguyên chất nằm
ở đuôi (gọi là sợi oxytalan) phát sinh dải này và chạy vuông góc với bản mỏng cơ sở của
chỗ nối bì-biểu bì. Một số sợi khác xuất phát từ lớp nhú tách ra tạo thành các nhánh
nguyên chất giống như cái chổi đi từ các cấp độ thấp hơn của lớp nhú đến bản mỏng cơ sở
của chỗ nối biểu bì-bì mà không tạo thành một dải hay một dãy cuộn. Các sợi đàn hồi tạo
nên 2 thành phần, một giàn giáo bao gồm cấu trúc sợi đường kính 10-12nm goi là vi sợi,
chúng được gắn vào một chất gắn hay một chất nền là elastin, trong đó elastin chiếm 90%
trong các sợi này. Trong khi các sợi oxytalan có nhiều các vi sợi, với một số elastin vô
định hình, các sợi elaunin có tỷ lệ elastin liên kết với các vi sợi nhiều lơn. Lớp bì mạng
lưới (reticular dermis) bao gồm các bó collagen dầy, không lượn sóng gần như song song
với mặt phẳng của tầng biểu bì. Các bó collagen này liên kết với nhau bởi các điểm khác
nhau do sự bện lại của các sợi này và nó được chống đỡ bởi một mạng lưới các sợi đàn
hồi lớn đầy sức mạnh. Sợi đàn hồi và các bó collagen tăng nhanh chóng về kích thước khi
hướng về phía hạ bì.

Hinh 8. Hệ thống elastic của tầng bì
Có 6 loại collagen khác nhau được phát hịên trong da (từ loại I đến loại VI) và các
collagen bổ xung được tổng hợp bởi nguyên bào sợi trên invitro. Ở người trẻ, collagen
loại 1 chiếm 80% trên tổng số các collagen của tầng bì, trong khi đó collagen loại 3 chiếm
15%. Collagen là các sợi dầy, cân đối, và có định hướng, hơi gợn sóng là được lắp ráp
song song, các sợi này bao gồm các vi sợi được tạo ra bởi các phân tử collagen riêng rẽ.
Tuy nhiên trong lớp bì nhú, các bó này mỏng hơn, và dẹt hơn. Collagen được tổng hợp từ
procollagen, sau khi được tiết vào vúng ngoại bào nó biến đổi thành phân tử collagen.
19

Hình 9. Cấu trúc các sợi collagen
Loại tế bào chính của tầng bì là nguyên bào sợi. Các tế bào này tổng hợp ra tất cả các
thành phần của chất nền –collagen, elastin và biến đổi cơ chất phản ứng và chịu trách
nhiệm trong sự chỉnh sửa của các sợi collagen. Tầng bì cũng chứa các đại thực bào và tế
bào mast. Nguyên bào sợi hay đại thực bào tạo ra collagenase kẽ, một enzyme của một họ
được gọi là matrix metalloproteases (MMPs) có khả năng làm thoái hoá phân tử collagen.
Nhóm thứ 2 của MMPs được gọi là gelatinase và chúng làm thoái hoá gelatin hay hay
collagen đã bị biến tính.
3.2.

Mô liên kết

Khi tuổi tăng lên, tầng bì trở nên mỏng hơn do sự suy giảm về số lượng và thành
phần của mô liên kết. Sự suy giảm lượng collagen và elastin làm lấy đi của da sức bền và
tính đàn hồi và dẫn tới làm mất diện mạo trẻ trung và làm tăng xu hướng bị thâm tím.
Mặc dù phần lớn sự thay đổi này là do sự hư hại quang hoá, lão hoá bẩm sinh bởi cũng
góp phần vào sự xuất hiện các nếp nhăn mịn, sự teo của tầng bì và sự suy giảm của mô
mỡ dưới da. Sự thoái hóa collagen nổi tiếng là một nhân tố góp phần lớn vào sự lão hoá
của tầng bì, và dẫn đến một số thay đổi lớn gây ra sự xuất hiện của da lão hoá. Trái ngươc
với các bó nặng và rắn chắc ở da người trẻ, các bó collagen ở người già tạo thành hạt và
phân tán với các bó và sợi riêng lẻ, hay có thể xuất hiện sự nhồi nhét dầy đặc ở một số
khu vực. Mặc dù độ bền của collagen tăng cùng với lão hoá, vì phần lớn liên kết ngang
giữa các phân tử không bị giảm, tổng số collagen bị giảm cùng với lão hoá, do sự tăng
hoạt tính collagenase và vì giảm tổng hợp collagen mới đã được chứng minh bằng cách
xác định tốc độ tổng hợp hydroxyproline phóng xạ. Trong phương pháp này, mảnh da
20


người được ủ trong môi trường có chưa proline phóng xạ, nơi mà protocollagen proline
hydroxylase biến đổi proline liên kết với peptid thành hydroxyproline, và sự tạo thành

hydroxyproline có hoạt tính phóng xạ được dùng để xác định sự tổng hợp collagen.
3.2.1. Mạng lưới collagen
Trong những năm trước đây, lão hoá do ánh sáng (photoaging) và lão hoá bên trong
đã được phân chia như là những hiện tượng khác nhau. Tuy nhiên, trong những năm gần
đây, một số cơ chế phân tử chung của chúng đã được phát hiện. Một trong số đó là sự
tăng số lượng MMPs trong lão hoá da bên trong và lão hoá do ánh sáng mặc dù nó tăng
cao hơn nhiều ở da bị phá huỷ bởi ánh sáng. Varani và cộng sự đã nghiên cứu lão hoá
bên trong lớp bì ở 4 nhóm cá thể: 18-29 tuổi, 30-59 tuổi, 60-79 tuổi và trên 80 tuổi). Họ
thấy có sự giảm số lượng nguyên bào sợi khi tuổi tăng lên cùng với sự bất bình thường
của mô liên kết. Sự mất tổ chức của các sợi collagen tăng cùng với sự mỏng dần của các
bó sợi, tăng khoảng không giữa các sợi và sự mất tổ chức được mở rộng thì độ tuổi tăng.
Hai nhóm tuổi sau (60-79, và trên 80) đã được chứng minh là mất nguyên bào sợi và sự
bất thường của mô liên kết nhiều hơn so với nhóm tuổi 18-29 và 30-59. Khả năng sinh
trưởng của nguyên bào sợi giảm dần khi độ tuổi tăng lên, trong khi đó hoạt độ của MMPs,
bao gồm cả MMP-1(colagenase ruột), MMP-9 (gelatinase-TL 92kDa) và MMP-2
(gelatinase-TL 72kDa) tăng theo thứ tự 40, 52 và 82% ở nhóm trên 80 tuổi khi so sánh
với nhóm 18-29 tuổi. Người ta cũng nhận thấy biểu hiện của procollagen loại I và loại III
bị giảm trên da bị lão hoá, điều này đã gợi ý rằng những thay đổi trong mô liên kết có thể
đi cùng với sự giảm tổng hợp collagen mới. Sự ức chế tổng hợp procollagen được cho là
do các thành phần đã bị phân huỷ của chất nền ngoại bào. Sự tổng hợp procollagen bởi
nguyên bào sợi được điều hoà bởi sự tương tác giữa nguyên bào sợi và các collagen
peptid, tuy nhiên sự có mặt của các collagen bị phân huỷ đã phá vỡ mối tương tác này và
làm giảm sư tổng hợp procollagen. Mặc dù hiện tượng này có ưu thế trong da bị phá huỷ
bởi ánh nắng do sự điều hoà giảm của tía cực tím lên MMPs và kết quả là phá huỷ
collagen, collagen phá huỷ một phần cũng là đặc điểm của da bị lão hoá. Những nghiên
cứu in vitro cũng cho thấy tổng hợp procollagen bị giảm mạnh khi có mặt của collagen đã
bị phân huỷ một phần khi so sánh với collagen nguyên vẹn. Fligiel và cộng sự đã thấy
rằng các phân đoạn collagen trong mẫu da hông đã được bảo vệ khỏi mặt trời thu được từ
các cá thể trên 80 tuổi hay già hơn đã tăng lên khi so với trong tuổi 18-20. Cũng vậy,
lượng collagen tổng số trong da người già thấp hơn xấp xỉ 30% khi so sánh với mẫu

tương ứng của da người trẻ.

21


Những thay đổi trong mạng lưới collagen đi cùng với sự lão hoá của chính các sợi
collagen này. Liên kết ngang giữa các sợi collagen làm cho da bền và có lực đàn hồi, và
liên kết ngang này tăng theo độ tuổi làm cho độ cứng của da tăng lên. Hai cơ chế liên
quan đó là quá trình phát triển và trưởng thành điều khiển bởi enzyme và một quá trình
đường hoá không phụ thuộc bởi enzyme (non-enzymatic glycosylation) tiếp theo là sự
trưởng thành của mô. Quá trình được điều khiển bởi enzyme này biến đổi 2 mối liên kết
ngang ở dạng chưa trưởng thành và có thể bị khử thành dạng bão hoà tạo thành dạng
trưởng thành với 3 mối liên kết ngang bền của histidinohydroxylysinorleucine (HHL),
pyrydinoline (Pyr) và deoxypyridinoline (DPyr), trong đó HHL là liên kết ngang vững
chắc nhất trong da. Quá trình đường hoá không phụ thuộc vào enzyme của protein gọi là
phản ứng Maillard dẫn đến sự tạo thành advanced glycosylation end produce (AGE), các
phân tử này làm tổn thương các phân tử bằng cách hình thành các liên kết ngang trong
collagen.

Hình 10. Sự tạo liên kết ngang trong sợi collagen bởi các AGEs
Một lượng lớn các nghiên cứu công bố từ những quan sát ban đầu này trên quá trình
tạo thành AGE-product và vai trò của nó đối với sự lão hoá mô. Những chỉ ra rằng các
sản phẩm AGE có thể trực tiếp giết nguyên bào sợi in vitro khi mà chỉ cần bổ xung chỉ
với nồng độ nhỏ trong môi trường nuôi cấy. Sản phẩm AGE cũng làm tăng sự biểu hiện
22


endopeptidase loại eblastase khi cho vào nguyên bào sợi của da. Sản phẩm AGE thu được
không chỉ là từ quá trình hình thành tại chỗ trong các mô bởi glycation mà còn là từ
nguồn thức ăn. Nồng độ AGE tại chỗ tăng theo thời gian. Dó đó, vai trò của nó đối với sự

tăng lên endopeptidase loại eblastase theo tuổi là quan trong [5].
3.3. Mạng lưới mô đàn hồi
Sư thay đổi cấu trúc sợi đán hồi liên quan đến quá trình lão hoá cũng rất rõ rang
nhưng phức tạp và đa dạng. Mạng lưới elastic bị thay đổi trở nên mất tổ chức và sự thay
đổi này đa dạng từ chỗ nối bì-biểu bì đến lớp bì lưới và lớp bì nhú. Trong khi các sợi
oxytalan đã trở nên suy yếu, sợi elaunin này cùng bị cọ sờn trong lớp bì lưới. Số lượng
các vi sợi tăng lên đã hợp nhất vào bên trong chất nền đậm đặc vô định hình có mật độ
điện tử cao. Một trong những biểu hiện chính của lão hoá bẩm sinh là sự xuất hiện của sợi
elastin xốp trong mô liên kết. Sự biến mất của các sợi oxytalan, tăng loạn dưỡng và bẻ
gãy sợi elaunic và elastic đi cùng với sự tạo thành các khiếm khuyết hay các nang làm
cho chúng có bề ngoài xốp.
Các loại biến đổi trong mạng lưới elastin đã được quan sát ở lớp dưới biểu bì và nằm
dưới lớp bì lưới. Những thay đổi trong sự lão hóa bên trong của sợi đàn hồi trong lớp bì
nhú đã được biểu hiện. Sự mất đồng nhất này của các sợi này đã trở nên rõ rệt và ở ở độ
tuổi 70, phần lớn các sợi này đã bị ảnh hưởng. Các sợi đàn hồi mảnh xếp thẳng đứng ở
vùng dưới biểu bì hầu như bị đã bị mất trong da người già và sự đánh mất của các sợi
mảnh này được đã góp phần làm cho da bị lỏng lẻo và bề mặt có các nếp nhăn nhỏ.
Montagna và Carlisle đã nghiên cứu các vùng đã được bảo vệ khỏi ánh sang mặt trời như
nách, vú, cơ quan sinh dục bên ngoài của phụ nữ bởi kính hiển vi quang học và nhận thấy
có sự thay đổi rõ rệt ở mạng lưới sợi elastic ở người già (50 tuổi hoặc già hơn). Đuôi dãy
cuốn sợi elastic trở nên dày hơn nhanh và không đều đặn và cấu trúc toàn bộ sợi elastic
trong lớp bì nhú hầu như co lại và võng xuống. Các nhánh ngoại biên từ tầng bì không
vươn được đến tầng biểu bì và một số bị gãy và giường như vẫn bám vào tầng bì. Mặt
khác, ở phía dưới lớp bì các sợi này bị mất tổ chức, dày hơn, phân nhánh hơn và số lượng
nhiều hơn. Braverman và Fonferko đã thấy một một loạt các bất thường khác nhau ở các
vúng da đã được bảo vệ khỏi ánh sang mặt trời của các cá thể của các nhóm tuổi khác
nhau. Sự bất thường của mạng lưới elastic của các cá thể thuộc nhóm tuổi 30-70 tuổi đã
được bắt gặp với tần suất cao hơn ở lớp bì nhú so với ở lớp bì mạng lưới và được biểu
hiện dưới dạng các vùng đậm đặc các vi sợi với các khoảng trống của nang một ngăn hay
nhiều ngăn. Ở những người từ 50-70 tuổi, những thay đổi liên quan đến độ tuổi ít gay gắt

23


hơn, khoảng trống cuả nang rở nên rộng hơn tạo thành các lỗ hổng và kết quả là tách các
sợi của bộ khung elastic ra khỏi nhau, để đạt đến cấu trúc xốp.

(a)

(b)

Hình 11: Những bất thường ở sợi elastic có liên quan đến tuổi già. (a) Sợi elastic
trưởng thành với vùng vi sợi đậm đặc ở những người từ 30-70 tuổi. (b) Sự phân tách
của các sợi khung elastic tạo nên các lỗ hổng ở những người từ 50-70 tuổi.
Để nghiên cứu ảnh hưởng của lão hoá bên trong trên mạng lưới collagen và elastin,
El-Domyaty và cộng sự đã sử dụng sinh thiết của da đã được bảo vệ từ những người tình
nguyện khoẻ mạnh và nghiên cứu siêu cấu trúc của nó trên kính hiển vi điện tử truyền
qua. Họ cũng đã sử dụng công nghệ immunoperoxidase với kháng thể chống lại collagen
loại I và loại III và elastin để định lượng sự thay đổi trong các sợi collagen và elastic. Các
tác giả đã thấy rằng các sợi elastic nằm ngang trong tầng bì bị mỏng dần đi theo theo độ
tuổi và các sợi oxytalan ngắn hơn. Tuy nhiên bản chất sợi của các sợi elastic của các các
thể này ngay lúc đầu đã được bảo vệ. Từ lúc 60 tuổi, số luợng các sợi oxytalan bị giảm
nhanh chóng cho đến năm 90 tuổi thì chỉ còn một ít sợi oxytalan. Cũng vậy, số lượng
tương đối của elastin ở vùng da được bảo vệ giảm ít từ 49,2±0,6% khi 10 tuổi xuống còn
30±0,8% khi 90 tuổi. Khi nhuộm Collagen loại I và loại III cho thấy những biến đổi sau
khi 80 tuổi. Theo những bằng chứng này thì lão hoá da từ nguyên nhân bên trong là sự hư
hỏng mạng lưới mô liên kết dẫn đến da trở nên lỏng lẻo dư thừa đi cùng với sự mất khả
năng quay về dạng ban đầu sau khi bị làm cho biến dạng. Sự phá huỷ kiến trúc sợi elastic
này bắt đầu từ tuổi 30 và biểu hiện rõ ràng sau tuổi 70. Mội số nghiên cứu đã tập trung
vào những thay đổi trong mạng lưới sợi elastin, những thay đổi này phát sinh do sự thay
đổi biểu biện gen theo lứa tuổi. Sự phát triển của công nghệ DNA tái tổ hợp đã cho phép

24


xác định ở mức độ mARN elastin và biểu hiện của gen elastin trong các tế bào. Fazio và
cộng sự đã nghiên cứu ở mức độ mARN elastin trên nguyên bào sợi da thu được từ
những người ở các lứa tuổi khác nhau. Kết quả thu được từ phân tích chuyển Northern đã
cho thấy mức độ mARN elastin rõ rang không đổi khi nuôi cấy nguyên bào sợi lấy từ da
bào thai (tuần mang thai thứ 12) và từ da của một người 45 tuổi. Tương tự, lai slot blot đã
cho thấy mức độ không đổi của mARN elastin thu được từ các tế bào của những người từ
3 ngày tuổi đến 33 tuổi. Tuy nhiên trong nguyên bào sợi thu được từ những người 61 tuổi,
mức độ mARN elastin chỉ bằng 12% của trung bình 3 dòng nguyên bào sợi thu được từ
các trẻ sơ sinh. Khi nghiên cứu về sự khác biệt trong mức độ mARN elastin thu được khi
nuôi cấy nguyên bào sợi da của báo thai, tuổi thiếu niên, người trưởng thành và của người
61 tuổi đã cho thấy rằng mức độ biểu hiện mARN elastin thấp hơn ở những người trên 60
tuổi.
3.4. Chất nền [3]
(Glycosaminoglycans/Proteoglycans)
Chất nền trong tầng biểu bì của người bao gồm glycosaminoglycans (GAGs),
glycoprotein và nước. GAGs là các polysaccharide, và khi liên kết với một lõi protein nó
gọi là proteoglycan. Các GAGs thông thường nhất được tìm thấy trong da người là
hyaluronic acid (HA) và dermatan sulfate. Chondroitin 4- và 6-sulfate cũng được tìm thấy
với số lượng nhỏ hơn. Glycosaminoglycan và proteoglycan có thể liên kết với một thể
tích nước trong lớp bì lên đến 10000 lần kích thước phân tử của nó. Do có khả năng liên
kết với nước này, chúng được giả thuyết là tạo ta một lực căng trong cơ chất ngoại bào
cho phép sự khuyếch tán nhanh chóng của nước và các phân tử hoà tan trong nước. Do đó
nó có chức năng duy trì sự ngậm nước là sức căn của da cũng như là vận chuyển các chất
dinh dưỡng trong chất nền. Decorin, một dermatan sulfate proteoglycan chính khác, bám
vào các sợi collagen loại I và đóng vai trò trong sự điều hoà kích thước các bó collagen.
Người ta thấy rằng có sự suy giảm lượng HA và GAG strong quá trình lão hoá.
Fleischmajer và cộng sự đã thấy có sự giảm lượng GAGs từ khi mới sinh ra đến tuổi thơ

ấu, với mức độ ổn định trong suốt tuổi trung niên và sau đó giảm trong suốt tuổi già.
Nhuộm chọn lọc HA trong tầng bì của người 9 tuổi đã cho thấy sự có mặt của HA phân
bố thưa và đều đặn trong lớp chất nền của tế bào và ở vùng ngoại biên của vác sợi
collagen cũng như là ở giữa các sợi collagen và elastic. Nhuộm tương tự trong tầng bì của
người 30 tuổi cho thấy sự có mặt của chất nền này nhưng mất sự liên tục giữa hệ thống
collagen và eblastic. Trong tầng bì của người 60 tuổi, HA không được tìm thấy ở gian bào
hay khu vực ngoại bào, cũng không có trong bề mặt của các sợi collagen hay giữa các sợi
25