NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID 500 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID
500 MG

BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC

Năm 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID
500 MG
BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

Năm 2015

i

MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC ......................................................................................................... i
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ....................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ......................................................................................... v
DANH MỤC HÌNH ........................................................................................ vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3
1.1. . Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài .............................. 3
1.1.1. Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài ............................................. 3
1.1.2. Ưu, nhược điểm ............................................................................... 3
1.1.3. Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc ...................... 4
1.1.4. Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài ..................... 7
1.2. Đại cương về metformin......................................................................... 9
1.2.1. Hoạt chất metformin hydroclorid .................................................... 9
1.2.2. Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường ..... 11
1.3. Một số phương pháp định lượng metformin HCl ................................ 13
1.4. Tá dược ................................................................................................. 14
1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose .................................................... 14
1.4.2. Natri carboxymethylcellulose ........................................................ 15
1.4.3. Povidon .......................................................................................... 16
1.4.4. Magnesi stearat .............................................................................. 18
1.4.5. Cellulose vi tinh thể ....................................................................... 19
1.5. Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa metformin PTKD ..... 19
Chương 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 22
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ....................................................................... 22
2.1.1. Nguyên liệu .................................................................................... 22

ii

2.1.2. Hóa chất và dung môi .................................................................... 22
2.1.3. Trang thiết bị.................................................................................. 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH
500mg .......................................................................................................... 23
2.2.1. Phương pháp bào chế..................................................................... 23
2.2.2. Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm ................................. 27
2.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm viên nén PTKD .............. 30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 34
3.1. Xây dựng quy trình ............................................................................... 34
3.1.1. Ghi nhận quy trình làm cốm .......................................................... 34
3.1.2. Ghi nhận quy trình dập viên .......................................................... 35
3.2. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm ................................................. 36
3.2.1. Độ ẩm cốm ..................................................................................... 36
3.2.2. Tỉ trọng biểu kiến........................................................................... 36
3.2.3. Góc nghỉ......................................................................................... 37
3.2.4. Tốc độ chảy.................................................................................... 38
3.3. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm........................................................ 39
3.3.1. Cảm quan ....................................................................................... 39
3.3.2. Độ đồng đều khối lượng ................................................................ 40
3.3.3. Độ cứng.......................................................................................... 41
3.3.4. Độ mài mòn ................................................................................... 41
3.3.5. Độ hòa tan ...................................................................................... 42
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 47
4.1. Nhận xét về công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo
dài chứa metformin hydroclorid 500mg. ..................................................... 47
4.1.1. Công thức bào chế ......................................................................... 47
4.1.2. Quy trình bào chế........................................................................... 49

iii

4.2. Nhận xét về thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin
hydroclorid 500mg ...................................................................................... 50
4.2.1. So sánh giữa các viên trong cùng công thức ................................. 50
4.2.2. So sánh hai công thức viên đã bào chế .......................................... 50
4.2.3. So sánh sự phóng thích hoạt chất do HPMC K100M phối hợp với
loại polymer khác .................................................................................... 54
Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 60
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 60


iv

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Ý nghĩa

CMC

Carboxymethyl cellulose

ĐTĐ

Đái tháo đường

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

PTKD

Phóng thích kéo dài

MH

Metformin hydroclorid

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

PEG

Polyethylene glycol

kl

Khối lượng

tt

Thể tích

PTHC

Phóng thích hoạt chất


v

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1. 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập............................... 11
Bảng 1. 2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid dạng phối hợp...... 12
Bảng 1. 3 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trong nước ........... 12
Bảng 1. 4 Khối lượng phân tử gần đúng của các loại povidon ...................... 16
Bảng 1. 5 Độ nhớt động học của dung dịch Povidon trong nước 10% kl/tt ở
20oC ................................................................................................................. 17
Bảng 1. 6 Độ ổn định và điều kiện bảo quản.................................................. 17
Bảng 1. 7 Vai trò và nồng độ sử dụng của cellulose vi tinh thể ..................... 19

Bảng 2. 1 Danh mục các nguyên liệu ............................................................. 22
Bảng 2. 2 Các hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu .................... 22
Bảng 2. 3 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu ................................................ 23
Bảng 2. 4 Đánh giá góc nghỉ .......................................................................... 27
Bảng 2. 5 Quy định phần trăm phóng thích hoạt chất MH trong môi trường
đệm phosphate pH 6.8 theo USP 34 ............................................................... 33
Bảng 3.1. Khối lượng nguyên liệu thực tế sử dụng cho hai công thức .......... 34
Bảng 3.2. Kết qua đo độ đồng đều khối lượng ............................................... 40
Bảng 3.3. Kết quả đo độ hòa tan..................................................................... 42
Bảng 4.1. So sánh khả năng phóng thích hoạt chất giữa hai công thức tại thời
điểm 1 giờ và 3 giờ.......................................................................................... 51
Bảng 4.2. Công thức bào chế viên F8 và F9................................................... 52

vi

Bảng 4.3. Khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất sau các khoảng thời gian
qui định của viên F9 ........................................................................................ 52
Bảng 4.4. So sánh thành phần công thức viên chứa Eugragit RSPO 15% của
nhóm nghiên cứu Tổ 2 và công thức 1 chứa NaCMC 15% ............................ 54
Bảng 4.5. Kết quả phần trăm phóng thích hoạt chất của công thức A và công
thức 1 ............................................................................................................... 55
Bảng 4.6. So sánh thành phần công thức viên chứa Xanthangum 15% của
nhóm nghiên cứu Tổ 3 và công thức 1 chứa NaCMC 15% ............................ 56
Bảng 4.7. Kết quả phần trăm phóng thích hoạt chất giữa công thức B và công
thức 1 ............................................................................................................... 57


vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1 Cấu trúc của metformin hydroclorid ................................................ 9
Hình 1. 2 Một số chế phẩm viến nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg
......................................................................... Error! Bookmark not defined.
Hình 3.1. Viên công thức 1 ............................................................................ 39
Hình 3.2. Viên công thức 2 ............................................................................ 39
Hình 3.3. Máy đo độ cứng PHARMATEST .................................................. 41
Hình 3.4. Máy đo độ mài mòn PHARMATEST ............................................ 41
Hình 3.5. Viên chìm ....................................................................................... 46
Hình 3.6. Viên nổi .......................................................................................... 46
Hình 4.1. So sánh khả năng phóng thích của viên F9 và viên đối chiếu ....... 53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ - Diabetes mellitus) là tình trạng rối loạn chuyển
hóa glucid gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hay
tuyệt đối của tụy. ĐTĐ là bệnh mạn tính thường gặp nhất trong các bệnh rối
loạn nội tiết và một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất thể giới
cùng với ung thư và bệnh tim mạch. Tỉ lệ mắc ĐTĐ trên thế giới rất cao,
chiếm 1-2% dân số các nước đang phát triển và 10% ở các nước phát triển.
Theo thống kê WHO, năm 2010 trên thế giới có hơn 300 triệu người bị ĐTĐ,
Việt Nam có 1 triệu người bị ĐTĐ [2].
Trước thực tế đó, nhiều dược phẩm đã được sử dụng trong điều trị đái
tháo đường, nổi bật là metformin, thuốc được khuyến cáo nên lựa chọn hàng
đầu để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nếu không có chống chỉ định. Tuy
nhiên metformin lại là thuốc có khả năng hấp thu nhanh với hàm lượng lớn,
sinh khả dụng của metformin chỉ khoảng 50-60% mà thời gian bán thải lại
ngắn (0,9 - 2,6 giờ) nên bệnh nhân thường phải dùng nhiều lần trong ngày với
hàm lượng tăng dần gây bất tiện cho tuân thủ điều trị. Bên cạnh đó, việc điều
trị ĐTĐ với metformin trong thời gian kéo dài có thể gây nên những tác dụng
không mong muốn, đặc biệt trên đường tiêu hóa. Để khắc phục tình trạng này,
dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) được dùng thay thế cho dạng thuốc
quy ước làm quá trình giải phóng và hấp thu dược chất đều đặn hơn, giảm
được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, quên thuốc,
bỏ thuốc,…
Hiện nay, tuy ở Việt Nam đã có một số đơn vị đã tiến hành nghiên cứu
và sản xuất thành công viên qui ước của metformin tuy nhiên dạng thuốc
PTKD vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ để đưa vào sản xuất. Do đó, chúng


2

ta thường xuyên phải nhập khẩu thuốc với dạng bào chế này từ các hãng
thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao.
Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào
chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg”
nhằm các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài
chứa metformin hydroclorid 500mg.
2. Kiểm nghiệm thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin
hydroclorid 500mg.
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Thiết kế được công thức và quy trình thuốc viên phóng thích kéo dài
chứa metformin hydroclorid 500mg. Nghiên cứu thành công sẽ áp dụng vào
sản xuất dạng thuốc PTKD của metformin hydroclorid nhằm đáp ứng nhu cầu
điều trị, cho ra đời những chế phẩm có hiệu quả điều trị cao, ít tác dụng không
mong muốn, nâng cao chất lượng sản xuất dược phẩm trong nước, tiết kiệm
chi phí do không bắt buộc nhập khẩu thuốc từ các hãng thuốc lớn trên thế
giới.


3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. . Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài
1.1.1. Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài
Thuốc PTKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo dược điển Mỹ, thuốc PTKD ít nhất phải giảm được một nửa số

lần dùng thuốc.
Theo dược điển Mỹ: Thuốc PTKD gồm 2 loại: loại kéo dài và loại tác
dụng chậm.
Thuốc phóng thích kéo dài: chỉ các chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn có thể là hàng ngày hay
hàng tuần, hàng tháng.
1.1.2. Ưu, nhược điểm
1.1.2.1. Ưu điểm
Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
dao động máu của thuốc, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của
thuốc.
Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc… Từ đó đảm bảo sự tuân thủ của người bệnh theo
chế độ liều đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để
hơn.


4

Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành
một liều thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều
trị lại giảm.
1.1.2.2. Nhược điểm
Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không
chịu thuốc thì không thể thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.
Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao.
Quá trình giải phóng hoạt chất trong tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều
yếu tố.

1.1.3. Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc
Về lý thuốc có thể duy trì nồng độ trị liệu tạo hiệu lực kéo dài khi dùng thuốc
bằng nhiều phương pháp khác nhau.
1.1.3.1. Phương pháp sinh lý
Sử dụng chung với các chất khác có vai trò làm hạn chế sự thải trừ của
thuốc bằng các cơ chế như ức chế chức năng bài tiết của thận hoặc cạnh tranh
bài tiết [5].
Ví dụ: dùng benzyl pennicilin phối hợp probenecid…
1.1.3.2. Phương pháp hóa học
Biến đổi dược chất thành các dẫn xuất, hoặc các phức hợp khó tan,
chậm tan… dược chất được phóng thích từ từ, phân giải từ từ để giải phóng
thuốc gốc có tác dụng trị liệu [5].
Ví dụ: các ester của Pennicilin có tác dụng kéo dài như procain
pennicilin, benzathin pennicilin, các loại prodrug…
1.1.3.3. Phương pháp bào chế
Là phương pháp thông dụng được thực hiện dựa trên cơ sở làm chậm
hoặc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc:
Nguyên tắc phương pháp bào chế như sau:


5

Thiết kế dạng thuốc: sao cho tốc độ phóng thích dược chất từ dạng
thuốc quyết định tốc độ hấp thu dược chất. Động học của quá trình phóng
thích và đưa thuốc vào cơ thể từ dạng thuốc như sau:
Phóng thích

Hấp thu
Nơi hấp thu

Dạng thuốc

Thải trừ
Vùng phân phối

Kr

Ka

Ke

Kr: hằng số phóng thích dược chất
Ka: hằng số hấp thu dược chất
Ke: hằng số thải trừ dược chất
Trường hợp dược chất phóng thích tức thời thì Kr >>>> Ka
Do đó, quá trình hấp thu quyết định tốc độ đưa thuốc vào cơ thể. Thời
gian tác động phụ thuộc vào tốc độ thải trừ.
Trường hợp dược chất phóng thích chậm thì Kr <<<< Ka
Trường hợp này giai đoạn phóng thích quyết định tốc độ của sự đưa
thuốc vào cơ thể. Sơ đồ động học có thể viết lại như sau:
Phóng thích

Thải trừ
Nơi tác động

Dạng thuốc
Kr

Ke

Ke không thay đổi. Thời gian tác động phụ thuộc vào tốc độ phóng
thích
Như vậy để tạo ra hệ thống có tác dụng kéo dài trước hết phải hướng
tới sự thay đổi tốc độ phóng thích dược chất từ hệ thống bằng cách tác động
trên hằng số Ka.
Hằng số tốc độ phóng thích: lý tưởng nhất là hằng số bậc 0.
Để duy trì nồng độ hằng định, sự hấp thu phải ở mức hằng định tương
ứng với sự thải trừ do đó lượng thuốc được phóng thích cũng phải hằng định


6

theo thời gian, tốc độ phóng thích dược chất phải không phụ thuộc vào lượng
thuốc chứa trong sản phẩm, là tốc độ bậc 0.
Hằng số tốc độ bậc 0 của sự phóng thích thuốc được tính theo phương
trình:

K r0 = K r1 CdVd
K r0 : hằng số tốc độ bậc 0
K r1 : Hằng số tốc độ bậc 1 cho sự thải trừ của thuốc
Cd:

Mức

nồng

độ

mong

muốn

của

thuốc

trong

cơ

thể

Vd: Là thể tích phân phối thuốc
Để đạt được nồng độ trị liệu nhanh và duy trì được nồng độ này trong
khoảng thời gian dài, định trước, dạng thuốc được thiết kế gồm 2 phần:
Liều khởi đầu Di: phóng thích tức thời để đạt nồng độ trị liệu nhanh
Liều duy trì Dm: để duy trì nồng độ thuốc trong máu
Lượng thuốc được thiết kế là (W):
W = Di + Dm
Hay W = Di + K r0 Td
Td: thời gian yêu cầu có tác dụng dạng PTKD
Nếu liều duy trì bắt đầu phóng thích dược chất ở thời điểm dùng thuốc
(t=0) dẫn đến làm tăng liều khởi đầu thì cần phải điều chỉnh liều theo công
thức:
W = Di + K r0Td – K r0 Tp

K r0Tp: số lượng thuốc được cung cấp bổ sung cho liều khởi đầu t=0 tới
thời gian đạt nồng độ tối đa. Ngược lại, không cần điều chỉnh nếu cấu trúc của
dạng thuốc không cho phép liều duy trì phóng thích dược chất cho đến thời
điểm Tmax [5].

7

1.1.4. Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài
1.1.4.1. Hệ thống khuếch tán
Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan
trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào kiểm soát tốc độ giải phóng
hoạt chất [5].
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: etyl
cellulose, hỗn hợp eudrragit, polyvinyl acetate…Ngoài ra có thể thêm các
chất dẻo (PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat..) để màng đỡ bị rách.
Một số chất diện hoạt (natri laurylsulfat, Tween…) để tăng khả năng thấm
nước của màng. Người ta cho vào màng các chất tan trong nước (PVP, CMC,
bột đường, natri clorid) để tạo kênh khuếch tán mới [5].
Một số dược chất đã được điều chế dưới dạng kiểu bể chứa như:
theophyllin, nitroglycerin, papaverin hydrochlorid, indometacin, aspirin…
Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán trong một cốt trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một khung mang
thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra
dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [5].
Nguyên liệu tạo cốt: etyl cellulose, polyme methyl arcrylate, polyvinyl
clorid…Đồng thời người ta còn dùng một số tá dược vô cơ như dicalci
phosphat, calci sulfat… [5].
Một số dược chất được điều chế dưới dạng cốt khuếch tán như:
theophyllin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid…
1.1.4.2. Hệ thống hòa tan
Màng bao hòa tan

8

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm
hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự
giải phóng hoạt chất ra khỏi dạng thuốc [5].
Nguyên liệu tạo màng là các polyme thân nước (CMC, Na CMC,
HPMC, PVP, gôm, gelatin,…) hoặc các hợp chất có phân tử lượng lớn bị thủy
phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ enzyme trong đường tiêu hóa (CAP, eudragit,
sáp, dầu hydrogen hóa…) [5].
Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước
hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi
uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải
phóng dược chất [5].
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng
lớn trương nở và hòa tan trong nước như alginat, gôm adragant, xanthan gum,
CMC, HPMC,… [5].
Với cốt sơ nước, nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, chủ yếu là sáp
hoặc tá dược béo (alcol béo, acid béo và các ester của chúng,…), các polyme
ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP) [5].
Các dược chất được điều chế dưới dạng cốt hòa tan và ăn mòn như:
theophyllin, chlorpheniramin maleat, quinidine sulfat,… [5].
1.1.4.3. Hệ thống thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên,
sau đó bao ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng hoạt
chất [5].
Nguyên liệu tạo màng: cellulose acetat, polyvinyl clorid, polyurethane
[5].

9

Các dược chất được điều chế dưới dạng thẩm thấu: acetazolamid,
metoprolol, indomethacin, theophyllin, kali clorid, nifedipin… [5].
1.1.4.4. Hệ thống trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò
là chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa
trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi
với các ion trong dịch tiêu hóa [5].
Phức hợp nhựa-thuốc được chế bằng cách trộn nhựa trao đổi (thường
chứa nhóm sulfonic), với dung dịch thuốc (thường là nhựa chứa nhóm amin).
Các dược chất đã được điều chế dưới dạng cốt trao đổi ion như: amphetamin,
phenylpropranolamin, ephedrin,… [1].
1.2. Đại cương về metformin
1.2.1. Hoạt chất metformin hydroclorid
1.2.1.1. Công thức
Công thức phân tử: C4H11N5.HCl
Trọng lượng phân tử: M = 165,5
Tên khoa học: 1,1 – dimethyl biguanid hydroclorid
Công thức cấu tạo:

Hình 1. 1 Cấu trúc của metformin hydroclorid [4]
1.2.1.2. Tính chất lý hóa
Tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%, thực
tế không tan trong aceton và methyl clorid.


10

1.2.1.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác động
Tác dụng dược lý: metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm
biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm
sulfonylure, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào
tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người bình thường,
metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường
huyết. Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và
sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường týp 2.
Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:
- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.
- Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể.
- Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột.
Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa
lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc
insulin.
1.2.1.4. Dược động học
Hấp thu: metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu
hóa, sinh khả dụng tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói là 50 – 60%.
Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của metformin.
Phân bố: metformin liên kết với protein huyết tương với mức độ không
đáng kể, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng
cầu.
Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan.
Thải trừ: metformin chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không
thải trừ qua mật.


11

1.2.1.5. Chỉ định
Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (týp 2). Đơn trị liệu,
khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Có thể
phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfonylure khi chế độ ăn và sử dụng
metformin hoặc sulfonylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose
huyết một cách đầy đủ.
1.2.1.6. Chống chỉ định
Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp.
Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng
Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính
Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính,...
1.2.1.7. Tác dụng không mong muốn
Tiêu hóa: chán ăn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng..
Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,...
Chuyển hóa: nhiễm acid lactic
Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu
cầu,…
1.2.2. Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường
Các chế phẩm chứa MH ngoại nhập, MH dạng phối hợp, và chế phẩm
chứa MH trong nước được trình bày lần lượt ở bảng 1.1; 1.2 và 1.3
Bảng 1. 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập
Hàm lượng
Tên biệt dược
Dạng bào chế
Nhà sản xuất
(mg)
Glucophage

Viên nén bao phim

500

Merck Santé

Glucophage

Viên nén bao phim

850

Merck Santé


12

Glucophage

Viên nén bao phim

1000

Merck Santé

Megucon

Viên nén bao phim

500

Sandoz

Megucon

Viên nén bao phim

850

Sandoz

500

Merck Santé

Viên nén phóng

Glucophage XR

thích kéo dài
Viên nén phóng

Glucophage XR

850

thích kéo dài
Viên nén phóng

Glumetaza

500

thích kéo dài

Merck Santé

Depomed

Bảng 1. 2 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid dạng phối hợp
Chất phối hợp
Biệt dược
Pioglitazon

Actoplus Met

Glipizid

Metaglip

Sitagliptin

Januamet

Glibenclamid

Glucovance

Bảng 1. 3 Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trong nước
Tên biệt dược
Dạng bào chế

Hàm lượng (mg) Nhà sản xuất
Glumeform

Viên nén bao phim

500

Dược Hậu Giang

Glumeform

Viên nén bao phim

850

Dược Hậu Giang

Glumeform

Viên nén bao phim

1000

Dược Hậu Giang

Glucofast

Viên nén bao phim

500

Mebiphar

Glucofast

Viên nén bao phim

850

Mebiphar

Pms-imephase

Viên nén bao phim

850

Imexpham

Metinim

Viên nén bao phim

500

Glomed

Metinim

Viên nén bao phim

850

Glomed


13

1.3. Một số phương pháp định lượng metformin HCl
Năm 2012, P. Umapathi và cộng sự đã định lượng MH trong viên nén
chứa natri croscarmellose là tá dược rã bằng HPLC và UV-Vis. Kết quả cho
thấy hàm lượng MH đạt 95,1% đến 96,9% khi định lượng bằng phương pháp
trong BP và USP và 99,3% đến 100,8% khi dùng phương pháp do tác giả đề
xuất do việc sử dụng methanol và ethanol làm dung môi giúp giải quyết sự
giữ lại metformin HCl bởi natri croscarmellose. Phương pháp định lượng
HPLC-UV này đặc hiệu cho việc định lượng MH khi có hay không có natri
croscarmellose [32].
Năm 2010, Prachi saxena dùng phương pháp phổ UV định lượng MH.
Phương pháp này chính xác (% CV = 0,763) và tuyến tính trong khoảng 1-16
mg / mL với hệ số tương quan, r2 = 0,9995. Các giới hạn phát hiện và giới hạn
định lượng được phát hiện là 22,34 và 67,69 ng / mL tương ứng. Phương pháp
đề xuất đã xây dựng thành công quy trình định lượng MH và không bị ảnh
hưởng bởi sự có hay không có tá dược và dung môi [29].
Năm 2009, F. Al-Rimawi dùng một phương pháp sắc ký lỏng đơn giản,
ổn định và chỉ thị đã được phát triển và xác nhận cho các phân tích của MH
và hợp chất liên quan của nó (1-cyanoguanidine). Sắc ký lỏng với một
detector UV ở bước sóng 232nm dùng cột silica Nova-Pak đã được sử dụng.
Dùng hỗn hợp của amoni dihydrogen phosphate buffer và methanol (21:79,
tt/tt) để rửa giải. Phương pháp cho thấy tuyến tính tốt trong khoảng 0.010.03mg/mL của MH. Độ chính xác của phương pháp này là 100,4%. Độ chính
xác của phương pháp này phản ánh bởi độ lệch chuẩn tương đối của các lần

nhắc lại là 0,30%. Giới hạn định lượng (LOQ) thấp của 1-cyanoguanidine khi
sử dụng phương pháp này cho phép phát hiện và định lượng các tạp chất này
ở nồng độ thấp [12].


14

Sau khi tham khảo các phương pháp định lượng cũng như để phù hợp
với điều kiện thực tế, nhóm nghiên cứu quyết định định lượng MH bằng
phương pháp tử ngoại khả kiến UV-Vis.
1.4. Tá dược
1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose
Tên khác: benecel MHPC hydroxypropyl, methylcellulose, methocel,
ethyl cellulose propylene glycol ether, methyl hydroxyl propylcellulose,
metolose, pharmacoat, tylopur, tylose MO.
Cấu trúc hóa học: HPMC là dẫn chất của cellulose, có cấu trúc ethyl
cellulose, gồm một phần methyl hóa và O – (2 – hydroxypropyl) hóa. Chiều
dài của chuỗi polymer và nhóm thế sẽ quyết định độ nhớt của nguyên liệu.
Khối lượng phân tử từ 10000 đến 15000.
Tính chất: dạng bột màu trắng, không mùi, không vị.
Độ tan: tan trong nước, tạo thành dung dịch keo nhớt, không tan trong
Cloroform, ethanol 95% và ether
HPMC là một polymer tan trong nước lạnh tạo thành dung dịch có độ
nhớt cao. Độ nhớt phụ thuộc vào phân tử lượng của HPMC.
Ứng dụng: HPMC được ứng dụng làm tá dược tạo màng phim và tá
dược dính của viên nén (2% - 5%), bao phim (2% – 20%), làm tá dược kéo
dài sự phóng thích hoạt chất trong cấu trúc khung xốp (10% - 80%). Đối với
thuốc dạng lỏng, HPMC được sử dụng làm chất nhũ hóa và chất gây treo [16].
Sử dụng HPMC cho viên phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix
Năm 1966, Huber và Christenson đã phát hiện ra HPMC có chức năng

khung matrix theo cơ chế ăn mòn và sự ăn mòn này tuyến tính theo thời gian
[18].


15

Có nhiều loại HPMC khác nhau nhưng thích hợp nhất cho khung
matrix là Metolose SR 60SH và 90SH. Sự phân rã ban đầu của Metolose SR
giảm theo thứ tự: SM > 65SH > 60SH = 90SH.
Sự phân rã ban đầu nếu quá nhanh sẽ không thuận lợi khi kéo dài sự
phóng thích hoạt chất [19].
Tỷ lệ phối hợp thường từ 20% - 80%. Nếu tỷ lệ phối hợp < 20% so với
khối lượng viên, khung matrix rã rất nhanh [15], [24].
Khi nồng độ HPMC sử dụng thấp, đặc biệt với những thuốc kém tan thì
khung matrix sẽ theo cơ chế bị ăn mòn. Năm 1983, Chiao và Kent sử dụng
4% - 9% HPMC hay thấp hơn thì khung matrix bị ăn mòn rất nhanh [17].
Một số hoạt chất được nghiên cứu để bào chế viên phóng thích kéo dài
có sử dụng HPMC trong công thức như: etodolac [23], naproxen [30],
venlafaxine HCL [28].
1.4.2. Natri carboxymethylcellulose
Tên khác: Carmellose sodium, carmellose sodium, carboxymethylcellulosum natricum, carboxymethylcellulose sodium [8].
Cấu trúc hóa học: CMC là dẫn xuất cellulose với các nhóm
carboxymethyl liên kết với một số nhóm hydroxyl của các Glucopyranose
monomer tạo khung sườn cellulose, nó thường được sử dụng dưới dạng muối
natri [8].
Tính chất: bột rời, không mùi vị, màu hơi vàng đến trắng và khá hút ẩm
[8].
Độ tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dễ phân
tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong suốt [8].
Ứng dụng: CMC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc uống và

thuốc bôi tại chỗ do tính chất làm tăng độ nhớt, chất ổn định, tạo lớp và cải
thiện kết cấu. Ali Nokihodchi chỉ ra rằng: tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi
viên nén dạng cốt giảm và khi thay thế một phần HPMC bằng NaCMC (với tỷ


16

lệ HPMC: NaCMC là (5:1)) hoặc EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt [15].
Mohammed A.Dabbagh nghiên cứu bào chế viên nén propanolol HCl PTKD
sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp với NaCMC có độ nhớt khác nhau
cho thấy: sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ 3/1 có dược chất
giải phóng theo động học bậc [20].
1.4.3. Povidon
Tên khác: E 1201; kollidon; plasdone; poly[1-(2-oxo-1-pirrolidinyl)ethylen]; polyvidon; PVP; polyvinyl pyrrolidon; polymer 1-vinyl-2pyrrolidinon.
Tên hóa học: Homopolyme1-etenyl-2-pyrrolidinon.
Cấu trúc hóa học: (C6H9NO)n = 2.500 – 3.000.000. USP mô tả povidon
là polyme tổng hợp gồm chủ yếu 1-vinyl-2-pyrrolidinon tuyến tính, mức
polyme hóa dẫn đến các phân tử khối lượng khác nhau, độ nhớt khác nhau
của các dung dịch trong nước biểu hiện bằng chỉ số K.
Bảng 1.4 Khối lượng phân tử gần đúng của các loại povidon
Chỉ số K
Khối lượng phân tử gần đúng
12

2.500

15

8.000

16

10.000

25

30.000

30

50.000

60

400.000

90

1.000.000

120

3.000.000

Tính chất: Povidon là bột mịn thân nước, màu trắng hay trắng ngà,
không mùi.
Phân bố cỡ tiểu phân:
Kollidon 25/30 : 90% > 50 µm, 50% > 100 µm, 5% > 200 µm.