Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI 24 GIỜ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI 24 GIỜ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 60720402

Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. NCS. Nguyễn Văn Hà

HÀ NỘI 2016


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Vũ Thị Thu Giang
NCS. Nguyễn Văn Hà
là người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn, giúp tôi có những định
hướng chính xác trong quá trình làm nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn đến PGS. TS Phạm Thị Minh Huệ cùng
các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế – Trường đại hoc Dược Hà Nội.
Những người đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu
và học tập tại bộ môn.
Trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của các anh chị kiểm nghiệm viên
phòng kiểm nghiệm Mỹ Phẩm – Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô trong ban giám hiệu nhà trường,
phòng đào tạo sau đại học và cán bộ nhân viên trong trường đã dạy dỗ tôi trong thời
gian học tập và nghiên cứu tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè, những
người thân thiết đã luôn động viên giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn.
Hà Nội, tháng 3 năm 2016
Học Viên
Lê Văn Lâm


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................................... 3
1.1. Venlafaxin .................................................................................................................... 3
1.1.1. Đặc tính hóa lý ........................................................................................................... 3
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý ....................................................................................................... 3
1.1.3. Dƣợc động học .......................................................................................................... 4
1.1.4. Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thƣờng gặp .................................................... 5
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài ............................................................................................. 6
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài .......................................................................... 6
1.2.2. Phân loại .................................................................................................................... 7
a. Phân loại theo mục đích sử dụng ..................................................................................... 7
1.2.3. Hệ cốt thân nƣớc giải phóng kéo dài ......................................................................... 7
b. Quá trình giải phóng dƣợc chất ....................................................................................... 9
c. Ƣu nhƣợc điểm của hệ cốt thân nƣớc .............................................................................. 9
1.2.4. Các yếu tố dƣợc học ảnh hƣởng đến sự giải phóng dƣợc chất của cốt thân nƣớc .. 10
1.3. Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin................. 12
CHƢƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................... 21
2.1. Nguyên liệu và thiết bị dùng trong nghiên cứu .......................................................... 21
2.1.1. Nguyên liệu.............................................................................................................. 21
2.2. Thiết bị ........................................................................................................................ 21
2.1.3. Đối tƣợng nghiên cứu .............................................................................................. 22
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................................ 22
2.2.1. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc .................................................................. 22
2.2.2. Phƣơng pháp bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài ........... 23


2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của khối bột kép trƣớc khi dập
viên .................................................................................................................................... 24
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên bào chế ...................... 25
2.2.5. Phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất......................................................................... 26

2.2.6. Phƣơng pháp thử độ hòa tan .................................................................................... 28
2.2.7. Phân tích số liệu, dự báo mô hình động học giải phóng ......................................... 29
2.2.8. Phƣơng pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu ................................................... 29
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................................... 31
3.1. Thẩm định phƣơng định lƣợng dƣợc chất .................................................................. 31
3.1.1. Phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ UV – VIS ....................................................... 31
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ................................................................. 33
3.2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên đối chiếu ............................................. 37
3.3. Đánh giá tƣơng tác giữa tá dƣợc và dƣợc chất ........................................................... 38
3.4. Khảo sát ảnh hƣởng của một số tá dƣợc tới khả năng giải phóng dƣợc chất ............. 39
3.4.1. Ảnh hƣởng của từng tá dƣợc ................................................................................... 39
3.4.2. Khảo sát sự kết hợp của các tá dƣợc kiểm soát giải phóng ..................................... 44
3.5. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ. 51
3.5.1. Thiết kế thí nghiệm .................................................................................................. 51
3.5.2. Đánh giá ảnh hƣởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dƣợc chất ...... 56
3.5.3. Lựa chọn công thức tối ƣu cho viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng
kéo dài 24 giờ .................................................................................................................... 60
3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ
ở quy mô 1000 viên ........................................................................................................... 62
Khảo sát giai đoạn trộn bột kép ......................................................................................... 64


3.7. Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo
dài 24 giờ ........................................................................................................................... 70
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ..................................................................................................... 72
4.1. Xây dựng công thức bào chế ...................................................................................... 72
4.2. Kỹ thuật bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ .... 74
4.3. Quy trình bào chế và đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén Venlafaxin 75 mg
dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên .................................................. 75
4.4. Những đóng góp mới của đề tài ................................................................................. 77

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 78
1. Kết luận.......................................................................................................................... 78
2. Kiến nghị ....................................................................................................................... 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... 1
PHỤ LỤC 1 .................................................................................................................... - 1 Hình ảnh sắc ký đồ ......................................................................................................... - 1 PHỤ LỤC 2 .................................................................................................................... - 1 Hình ảnh phổ hồng ngoại................................................................................................ - 1 -


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP

Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

GPDC

Giải phóng dƣợc chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

DĐVN

Dƣợc điển Việt Nam

HCl

Acid clohydric

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

HPC

Hydroxy propyl cellulose

Na CMC

Natri carboxymethyl cellulose

NSX

Nhà sản xuất

ODV

O-desmethylvenlafaxin

PEO

Polyethylen oxid

SSRIs

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake
inhibitors)

TCAs

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

USP

Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

WHO

Tổ chức Y tế thế giới

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

MAOIs

Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase

GAD

Bệnh rối loạn lo âu tổng quát

HSPB

Hệ số phân bố

CA

Cellulose acetat

E-RS

Eudragit RSPO

EC

Ethyl cellulose

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TCCL

Tiêu chuẩn chất lƣợng

HL

Hàm lƣợng

PTN

Phòng thí nghiệm
i

MỤC LỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin lƣu hành trên thị trƣờng Việt Nam ...... 6
Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ......... 21
Bảng 2.2: Thành phần công thức dự kiến ........................................................................... 23
Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan theo viên đối chiếu ........................................................ 28
Bảng 3.1: Nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch venlafaxin hydroclorid tại bƣớc
sóng λ = 235 nm ................................................................................................................. 31
Bảng 3.2: Độ hấp thụ quang của dung dịch thử và dung dịch placebo .............................. 32
Bảng 3.3: Khảo sát tính tƣơng thích của hệ thống sắc ký .................................................. 33
Bảng 3.4: Kết quả khảo sát tính đặc hiệu (n=3) ................................................................. 34
Bảng 3.5: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp HPLC ......................................... 34
Bảng 3.6: Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian của phƣơng pháp HPLC .................. 35
Bảng 3.7: Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống HPLC .................................................. 36
Bảng 3.8: Tƣơng quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và diện tích pic ........................... 36
Bảng 3.9: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6) ......................................................... 38
Bảng 3.10 : Hệ số Match của phổ dƣợc chất so với phổ dƣợc chất phối hợp với tá dƣợc . 39
Bảng 3.11: Công thức viên chứa các tá dƣợc kiểm soát GPDC khác nhau ....................... 40
Bảng 3.12: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên bào chế với các tá dƣợc kiểm soát giải
phóng khác nhau, (n=6) ...................................................................................................... 42
Bảng 3.13: Công thức bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid có sự phối hợp các tá
dƣợc kiểm soát giải phóng .................................................................................................. 44
Bảng 3.14: Khả năng giải phóng dƣợc chất của các mẫu viên từ A1 đến A6 .................... 45
Bảng 3.15: Công thức viên chứa Avicel PH 101 ở các tỷ lệ khác nhau ............................ 49
Bảng 3.16: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên ở bảng 3.15 ......................................... 50

ii


Bảng 3.17: Các biến đầu ra................................................................................................. 51
Bảng 3.18: Biến đầu vào và các khoảng biến thiên............................................................ 52

Bảng 3.19: Tỷ lệ của các tá dƣợc kiểm soát giải phóng trong 17 công thức thực nghiệm 52
Bảng 3.20: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng bột và chất lƣợng viên của 17
mẫu thực nghiệm ................................................................................................................ 53
Bảng 3.21: Kết quả thử giải phóng dƣợc chất của 17 mẫu viên bào chế ........................... 55
Bảng 3.22: Giá trị R2 .......................................................................................................... 56
Bảng 3.23: Ảnh hƣởng của các yếu tố đến sự giải phóng dƣợc chất ................................. 56
Bảng 3.24: Thành phần công thức tối ƣu của viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải
phóng kéo dài 24................................................................................................................. 60
Bảng 3.25: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên bào chế theo công thức tối ƣu . 61
Bảng 3.27: Thành phần công thức tối ƣu của viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt
GPKD 24 giờ cho mẻ 1000 viên ........................................................................................ 63
Bảng 3.28: Hàm lƣợng venlafaxin tại các vị trí lấy mẫu.................................................... 64
Bảng 3.29: Độ đồng đều hàm lƣợng venlafaxin sau khi trộn hoàn tất ............................... 65
Bảng 3.30: Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép ........................................................ 65
Bảng 3.31: Lực gây vỡ viên của viên nén venlafaxin 75 mg (n=10) ................................. 66
Bảng 3.32: Độ đồng đều khối lƣợng viên .......................................................................... 67
Bảng 3.33: Độ đồng đều hàm lƣợng hoạt chất trong viên nén venlafaxin 75 mg (n=10) .. 68
Bảng 3.34: Độ hòa tan của viên nén venlafaxin 75 mg (n = 12) ........................................ 69
Bảng 3.35: Giá trị AIC của các mô hình động học giải phóng .......................................... 69
Bảng 3.36: Dự kiến tiêu chuẩn bột kép và viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải
phóng kéo dài 24 giờ .......................................................................................................... 71

iii


MỤC LỤC HÌNH
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid...................................................... 3
Hình 1.2: Quá trình giải phóng dƣợc chất từ dạng cốt thân nƣớc. ....................................... 9
Hình 2.1: Sơ đồ các bƣớc bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ...................... 24
Hình 3.1: Đƣờng chuẩn biểu diễn sự tƣơng quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và độ

hấp thụ quang ở bƣớc sóng λ=235 nm ............................................................................... 31
Hình 3.2: Đƣờng chuẩn biểu diễn sự tƣơng quan giữa nồng độ venlafaxin và diện tích
Pic ....................................................................................................................................... 37
Hình 3.3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên Effexor XR ............................................ 38
Hình 3.4: Phổ hồng ngoại của dƣợc chất và hỗn hợp dƣợc chất tá dƣợc ........................... 39
Hình 3.5: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của các mẫu viên bào chế với các tá dƣợc kiểm
soát giải phóng khác nhau .................................................................................................. 43
Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của mẫu viên A1, A2 và viên đối chiếu ............... 46
Hình 3.7: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của mẫu viên A3, A4 và viên đối chiếu ............... 47
Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của mẫu viên A5, A6 và viên đối chiếu .............. 48
Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của các mẫu viên B1, B2 và B3............................ 50
Hình 3.10: Mặt đáp ảnh hƣởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải
phóng dƣợc chất của viên nén venlafaxin 75 mg ............................................................... 57
Hình 3.11: Mặt đáp ảnh hƣởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải
phóng dƣợc chất của viên nén venlafaxin 75 mg ............................................................... 57
Hình 3.12: Mặt đáp ảnh hƣởng của DCP và Na CMC đến khả năng giải phóng dƣợc
chất của viên nén venlafaxin 75 mg ................................................................................... 59
Hình 3.13: Mặt đáp ảnh hƣởng của DCP và HPMC K100M đến khả năng giải phóng
dƣợc chất của viên nén venlafaxin 75 mg .......................................................................... 59
Hình 3.14: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của viên đối chiếu với 3 mẻ tối ƣu ..................... 62

iv


Hình 3.15:Quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg ở quy mô 1000 viên/mẻ ........... 63
Hình 3.16: Sơ đồ lấy mẫu bột cốm trên máy lập phƣơng .................................................. 64

v

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là một căn bệnh phổ biến hiện nay, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO),
ƣớc tính hiện nay có khoảng 350 triệu ngƣời trên thế giới (tƣơng ứng 5% dân số) bị
mắc chứng bệnh trầm cảm, tại Việt Nam con số này 3 – 5 % tổng số dân [6]. Tỷ lệ
mắc bệnh này ở trẻ em là 0,4 – 2,5 % và ở lứa tuổi thanh thiếu niên là 0,7 – 9,8 % [28].
Ngƣời bệnh rối loạn trầm cảm sẽ dẫn đến gián đoạn học tập và khả năng lao động, rối
loạn khả năng thích ứng, dần dần tách rời xã hội, chất lƣợng cuộc sống bị giảm sút.
Ngƣời bệnh có nguy cơ tự tử cao khi bị trầm cảm tái diễn. Theo WHO, ƣớc tính mỗi
năm trên thế giới có khoảng 1 triệu ngƣời tự tử do chứng bệnh trầm cảm [7] [61].
Trầm cảm gia tăng còn thúc đẩy tỷ lệ lạm dụng rƣợu và ma tuý, không chỉ gây ra
những thiệt hại cho cá nhân, rối loạn trầm cảm còn ảnh hƣởng lớn đến chất lƣợng sống
của gia đình và xã hội [26].
Do tính phổ biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành
một vấn đề lớn ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng, một vấn đề thời sự đang đƣợc
quan tâm nghiên cứu trên nhiều lĩnh vực đặc biệt là hình thái lâm sàng, chẩn đoán,
điều trị và nguy cơ tái phát.
Hiện nay trên thị trƣờng có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau nhƣ: Các
thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants - TCA), các thuốc ức chế men
Monoamino Oxydase (MAOIs) các thuốc này hiện nay ít dùng do có nhiều biến chứng
nguy hiểm, các

thuốc ức chế

chọn lọc serotonin (Selective

Serotonin

Reuptakeinhibitors SSRIs) [19] [5] [20].
Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin đƣợc đƣa vào sử dụng
lần đầu tiên năm 1994, venlafaxin có cấu trúc khác biệt với các thuốc chống trầm cảm

khác, venlafaxin thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc serotnin và nonepinephrin
(Serotonin nonepinephrin reuptakeinhibitors-SNRIs) [55] [25] venlafaxin đƣợc chỉ
định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra nó còn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu
tổng quát (GAD) [9], venlafaxin cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống
trầm cảm khác [18], hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp của venlafaxin là tốt, đặc
biệt venlafaxin có hiệu quả với cả các bệnh nhân đã kháng các SSRIs [43] [48] [20].

1


Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ vì vậy khi sử dụng thuốc ở dạng qui
ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [54]. Để tránh phải dùng thuốc nhiều lần
trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, giảm đƣợc tác dụng
không mong muốn của thuốc, dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) đã đƣợc nghiên
cứu và đƣa vào sử dụng. Trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế
venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nén thẩm thấu tự tạo lỗ
xốp hay viên nang chứa các pelet bao GPKD. Ở Việt Nam hiện nay cũng có một số
chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng chủ yếu nhập ngoại hoặc sản xuất
nhƣợng quyền, chƣa có công trình nào nghiên cứu về thuốc GPKD chứa venlafaxin
đƣợc công bố. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên
venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ”
Với các mục tiêu:
- Xây dựng đƣợc công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải
phóng kéo dài 24 giờ.
- Xây dựng quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo
dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên/mẻ.

2

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Venlafaxin
1.1.1. Đặc tính hóa lý
Venlafaxin hydroclorid là thuốc chống trầm cảm có tên khoa học (R/S)-1-[2(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochlorid. Venlafaxin
có công thức hóa học là C17H27NO2 HCl, khối lƣợng phân tử 313,86, cấu trúc hóa học
nhƣ hình 1.1.

Me 2 N

CH 2

CH
OH
MeO

·

HCl

1- [2- (dimetylamino) -1- (4-metoxyphenyl) ethyl] cyclohexan-1-ol
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid
Venlafaxin hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong
nƣớc, methanol và acid acetic. Độ hòa tan trong nƣớc là 572 mg/ml và khoảng nhiệt
độ nóng chảy từ 1150C đến 1170C [13], [57] [62].
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý
Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động
dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy

3

venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các
chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp
thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với
norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [59], [34], [35].
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) ở chỗ ít hoặc
không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ
thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic.
Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể
tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt
động của monoamin oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ
thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại
thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với
chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu
chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [59], [34], [35].
Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri
nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng, venlafaxin đƣợc
sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [10]
[52].
Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất của venlafaxin là buồn nôn (18,5%), hoa mắt,
chóng mặt (14,8%) và buồn ngủ (12,6%). Giống nhƣ các SSRI, venlafaxin có thể tạo
ra rối loạn về sinh dục sau vài tuần điều trị [18].
Liều dùng thông thƣờng là 75 mg/ngày, chia làm 2 lần (37,5 mg/lần). Sau vài
tuần, tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày (chia làm 2 lần/ngày)
thậm chí 225 mg/ngày. Liều dùng tối đa đƣợc khuyến cáo là 375 mg/ngày. Việc tăng,
giảm liều lƣợng nên đƣợc điều chỉnh từ từ, phù hợp với đáp ứng và khả năng chịu
đựng của bệnh nhân.
1.1.3. Dƣợc động học
Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những
ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày. Venlafaxin đƣợc

4


hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% của liều dùng đƣợc hấp thu. Venlafaxin HCl
bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và
norepinephrin nhƣ venlafaxin [27]. Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và
ODV lần lƣợt là 27% và 30%. Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu.
Việc sử dụng venlafaxin cùng với thức ăn không ảnh tới độ hấp thu của venlafaxin và
ODV, tuổi và giới tính cũng không ảnh hƣởng nhiều tới các thông số dƣợc động học
của venlafaxin. Ở một số bệnh nhân sơ gan có bù, dƣợc động học của cả venlafaxin và
ODV đều bị ảnh hƣởng đáng kể, sự giảm cả về chuyển hóa venlafaxin và thải trừ ODV
dẫn tới sự tăng nồng độ của cả hai chất trong huyết tƣơng, vì vậy cần điều chỉnh liều
cho những bệnh nhân này. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng của venlafaxin và ODV
tƣơng ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml. Thời gian bán thải của
venlafaxin là 5 giờ và của ODV là 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến
3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [53], [54].
1.1.4. Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thƣờng gặp
Trên thị trƣờng Việt Nam và thị trƣờng thế giới có các dạng viên nén dạng qui
ƣớc hàm lƣợng 25; 37,5; 50; 75 và 100 mg; dạng bào chế giải phóng kéo dài với các
hàm lƣợng 37,5, 75 và 150 mg venlafaxin. Các dạng bào chế giải phóng kéo dài đƣợc
thiết kế dạng viên nén hay vi nang [13].

5


Bảng 1.1: Các dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin lưu hành trên thị trường Việt Nam
Dạng bào chế
Viên nén GPKD 24
giờ

Hàm lƣợng

Venlafaxin

75 mg

STADA

Viên nang GPKD 24
giờ

Hãng sản xuất
STADA Việt Nam
Torrent

Venlift OD

75 mg

Pharmaceuticals
limited Ấn Độ

Viên nén GPKD
Viên nang GPKD 24
giờ
Viên nang GPKD 24
giờ

Tên biệt dƣợc

Effexor, scored

50, 75, 375 mg
37,5, 75, 150

Effexor XR

mg

Wyeth Ayerst Canada

Wyeth Medica Ireland
Sun

Veniz XR

37,5 mg

pharmaceuticals

industries Co.ltd Ấn
Độ

Hiện nay, các chế phẩm GPKD chứa venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam chủ
yếu đƣợc nhập khẩu, riêng chỉ có công ty STADA Việt Nam sản xuất viên nén
Velafaxin 75mg GPKD theo dạng sản xuất nhƣợng quyền. Vì vậy việc nghiên cứu bào
chế các chế phẩm của venlafaxin là cần thiết, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao
hiệu quả điều trị của thuốc [1].

6


1.2.2. Phân loại
a. Phân loại theo mục đích sử dụng
Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc
GPKD, trong đó có cách phân biệt cũng chƣa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Theo
các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau [45].
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended
release...).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release).
- Thuốc giải phóng theo chƣơng trình (programmed release, time releas).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific rlease).
b. Phân loại theo cơ chế giải phóng dƣợc chất
Hiện nay có nhiều hệ thuốc giải phóng kéo dài qua đƣờng uống với các cơ chế
giải phóng dƣợc chất khác nhau [1] [50] [56].
 Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế khuếch tán
- Hệ màng bao khuếch tán
- Hệ cốt trơ khuếch tán
 Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu
 Hệ trao đổi ion
 Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế hòa tan
- Hệ màng bao hòa tan

- Hệ cốt sơ nƣớc và thân nƣớc ăn mòn
1.2.3. Hệ cốt thân nƣớc giải phóng kéo dài
Hệ cốt thân nƣớc hiện nay là một trong những hệ kiểm soát giải phóng đƣợc sử
dụng khá phổ biến. Chúng đƣợc áp dụng để kiểm soát giải phóng nhiều dƣợc chất do
tính linh hoạt trong việc thiết kế một mô hình kiểm soát giải phóng theo mong muốn,
hiệu quả cao, chi phí thấp, dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp. Hệ cốt thân
nƣớc đƣợc định nghĩa là hệ phối hợp đồng nhất giữa dƣợc chất với một hỗn hợp các
polyme thân nƣớc nhƣ các dẫn xuất cellulose, sodium alginat, gôm xanthan… Các
7


polyme này khi tiếp xúc với nƣớc sẽ thấm và trƣơng nở tạo thành một hàng rào gel
kiểm soát giải phóng dƣợc chất. Việc hình thành lớp gel nhanh hay chậm ở thời điểm
đầu của quá trình giải phóng dƣợc chất rất quan trọng do đó các nghiên cứu thƣờng
chọn kết hợp với các polyme có phân tử nhỏ để nó nhanh chóng thấm nƣớc và trƣơng
nở. Tỷ lệ giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thân nƣớc quan sát đƣợc thƣờng là theo mô
hình động học bậc 0. Cũng nhƣ các hệ giải phóng thuốc thông thƣờng khác hệ cốt thân
nƣớc thƣờng dùng phƣơng pháp dập thẳng, tạo hạt khô nhƣ nghiên cứu của Rowley M
[42] hoặc tạo hạt ƣớt để tạo viên. Tuy nhiên phƣơng pháp xát hạt ƣớt ít đƣợc lựa chọn
do các polyme rất háo nƣớc nên nếu dùng phƣơng pháp xát hạt ƣớt thì tá dƣợc dính
thƣờng phải dùng dung dịch tá dƣợc dính thích hợp nhƣ nghiên cứu của Gohel M.C
[22] sử dụng gel gôm xanthan làm tá dƣợc dính. Nhƣng nhìn chung phƣơng pháp đƣợc
lựa chọn hàng đầu trong bào chế viên nén hệ cốt thân nƣớc vẫn là phƣơng pháp dập
thẳng. Các polyme đƣợc sử dụng trong hệ cốt thân nƣớc đƣợc chia làm 2 nhóm lớn:
A. Dẫn xuất cellulose: methylcellulose 400 và 4000 cP, hydroxyethyl cellulose,
hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 25, 100, 4000 và 15000 cP và natri carboxy
methyl cellulose.
B. Không phải dẫn chất cellulose. Các polyme tự nhiên hoặc bán tổng hợp: AgarAgar, gôm carbo, alginat, mật đƣờng, polysaccharid của mantose và galactose,
chitosan và tinh bột biến tính [38].
a. Nguyên tắc cấu tạo

Dƣợc chất đƣợc phối hợp với các tá dƣợc có phân tử lƣợng lớn có nguồn gốc tự
nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng
trƣơng nở tạo gel và hòa tan trong nƣớc nhƣ alginat, gôm adragant, gôm guar, gôm
xanthan, Na CMC, HPMC, polyacrilamid . Dƣợc chất đƣợc giải phóng theo mô hình
sau [50].

8


Hình 1.2: Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt thân nước.
b. Quá trình giải phóng dƣợc chất
Dƣợc chất đƣợc giải phóng ra khỏi cốt nhờ các quá trình sau:
 Cốt thấm nƣớc và hòa tan lớp dƣợc chất trên bề mặt cốt.
 Polyme trƣơng nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dƣợc
chất.
 Môi trƣờng hòa tan khuếch tán qua lớp gel vào trong cốt hòa tan dƣợc chất và
cốt.
 Quá trình khuếch tán của dƣợc chất từ dung dịch bão hòa bên trong cốt ra môi
trƣờng hòa tan [1].
Nhƣ vậy, quá trình giải phóng dƣợc chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa
tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dƣợc chất qua lớp gel.
Sự khuếch tán đƣợc biểu thị theo phƣơng trình Noyes-Whitney [41], [40].
=

×(Cs-C)

Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dƣợc chất, h là bề dày khuếch tán, A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trƣờng hòa tan, Cs là nồng độ bão hòa dƣợc chất,
C là nồng độ dƣợc chất trong môi trƣờng hòa tan.
c. Ƣu nhƣợc điểm của hệ cốt thân nƣớc

Ƣu điểm

9


 Với cốt trơ, sự thấm nƣớc chủ yếu là do hệ vi mao quản nhƣng với cốt thân
nƣớc sự hút nƣớc là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy lực nén dƣờng nhƣ ít ảnh
hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ cốt thân nƣớc [45].
 Kỷ thuật bào chế đơn giản, áp dụng đƣợc với nhiều loại dƣợc chất cả những
dƣợc chất có phân tử lƣợng cao.
 Nguyên liệu tạo cốt thƣờng rẻ tiền, không độc và dễ kiếm.
 Viên nén có sử dụng HPMC tránh đƣợc sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô
mẻ.
 Bảo vệ đƣợc dƣợc chất khỏi sự thủy phân hoặc những biến động của đƣờng
tiêu hóa [41].
Nhƣợc điểm
 Hệ khó đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc không.
 Sự phân hủy cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi trƣờng nhƣ: pH, hệ
enzym đƣờng tiêu hóa [45].
1.2.4. Các yếu tố dƣợc học ảnh hƣởng đến sự giải phóng dƣợc chất của cốt thân
nƣớc
Quá trình giải phóng dƣợc chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dƣợc chất từ lớp gel. Nhƣ vậy, quá
trình giải phóng dƣợc chất của hệ phụ thuộc vào:
a. Bản chất của polyme
Polyme kiểm soát giải phóng là yếu tố quyết định quá trình giải phóng dƣợc chất
từ viên. Các polyme thân nƣớc thƣờng đƣợc sử dụng với khối lƣợng tƣơng đối lớn nên
khả năng tƣơng tác với các polyme khác hay với vài trò làm tá dƣợc dính cũng cần
đƣợc lƣu ý. Quá trình hydrat hóa các polyme bắt đầu từ việc hấp thụ hoặc hấp phụ
nƣớc vào các vị trí thích hợp, sau đó hình thành lên các liên kết polyme – polyme đồng

thời với liên kết polyme nƣớc, tiếp theo là quá trình tách chuổi polyme, trƣơng nở và
phân tán ra môi trƣờng hòa tan. Polyme có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá
trình giải phóng dƣợc chất, khả năng hydrat hóa càng nhanh thì lớp gel đƣợc hình
thành nhanh chóng do đó quá trình giải phóng chất chậm lại [45]. Nhƣ kết quả nghiên

10


cứu của Ahmed A. Aboelwafa và Emad B. Basalious thấy HPMC K100M là một
polyme hydrat chậm nên viên sử dụng nó đều có xu hƣớng giải phóng nhanh trong 2
giờ đầu (> 35%) [8].
Tỷ lệ polyme sử dụng trong viên cũng ảnh hƣởng lớn đến quá trình giải phóng
dƣợc chất, lƣợng polyme tăng lên thì đồng thời tốc độ giải phóng sẽ chậm lại. Nhƣ
nghiên cứu của Mukesh C. Gohel và Shital H. Bariya về khả năng kiểm soát giải
phóng của gôm xanthan cho thấy khi tăng nồng độ gôm xanthan từ 1:1 lên 1:1,5 so với
dƣợc chất thì tốc độ giải phóng dƣợc chất chậm lại [22].
Các polyme có bản chất khác nhau nên khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất
cũng khác nhau vì vậy việc phối hợp các polyme cũng ảnh hƣởng trực tiếp đến tốc độ
giải phóng dƣợc chất. Nhƣ nghiên cứu của Nguyễn Văn Hà cho thấy khi phối hợp các
loại polyme nhƣ HPMC K100M, Na CMC – M, Na CMC – H, HPC – M, HPC – H
với các tỷ lệ khác nhau thì cho tốc độ giải phóng dƣợc chất khác nhau [3].
b. Độ tan của dƣợc chất
Dƣợc chất muốn hấp thu trƣớc hết phải hoà tan trong môi trƣờng hấp thu, do vậy
độ tan ảnh hƣởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dƣợc chất. Theo phƣơng trình NoyesWithney thì quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan là [15], [40]:
dC/dt = Kd . A . Cs
Trong đó: Kd: Hằng số tốc độ hoà tan
A: Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hoà
tan
Cs: Nồng độ bão hoà của dƣợc chất
Nhƣ vậy tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với Cs, tức là giới hạn hoà tan của dƣợc chất.

-

Dƣợc chất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do đó

không cần chế dƣới dạng GPKD.
-

Dƣợc chất quá dễ tan trong nƣớc, thƣờng hấp thu nhanh và dễ gây nên hiện

tƣợng đỉnh nồng độ máu, dẫn đến tác dụng không mong muốn. Các dƣợc chất này khó
chế dƣới dạng GPKD vì khó điều tiết tốc độ hấp thu.
c. Hệ số phân bố (HSPB) dầu/nƣớc (D/N)

11


Khi thuốc vào cơ thể, phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau.
Phần lớn màng có bản chất lipoprotein, do đó dƣợc chất phải có HSPB thích hợp mới
dễ thấm qua màng [1].
Log P = HSPB = CD/CN
CD: Nồng độ trong pha dầu
CN: Nồng độ trong pha nƣớc
Log P tối ƣu cho một số dạng bào chế [4].
 Log P thấp (dƣới 0): Thuốc tiêm
 Log P trung bình (0-3): Uống
 Log P cao (3 – 4): Qua da
 Log P rất cao: Độc, tích lũy ở các mô mỡ.
d. Độ ổn định
Nhiều dƣợc chất dùng qua đƣờng tiêu hoá bị dịch tiêu hoá phá huỷ. Thuốc
TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dƣợc chất.

- Dƣợc chất bị phân huỷ ở dạ dày thì chế dạng bao tan trong ruột.
- Dƣợc chất bị phá huỷ bởi hệ men thì chế dạng cốt trao đổi ion [1], [31].
e. Liên kết protein huyết tƣơng
Thuốc trong máu tồn tại ở 2 dạng:
- Dạng tự do
- Dạng liên kết protein huyết tƣơng
Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng. Dạng liên kết protein huyết tƣơng sẽ
chuyển dần sang dạng tự do.
Nhƣ vậy thuốc có liên kết protein huyết tƣơng cao, thƣờng đƣợc giữ lại lâu trong
hệ mạch, sau đó giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều trị, nhƣ vậy các loại thuốc này
không cần chế dạng GPKD [31] .
1.3. Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin
Gohel M.C. và cộng sự [22] đã khảo sát và xây dựng công thức bào chế cho viên
nén venlafaxin ba lớp theo cơ chế trƣơng nở ăn mòn với các hàm lƣợng dƣợc chất 150,
75, 37,5 mg. Nguyên liệu sử dụng bao gồm gôm xanthan, avicel PH 101, avicel PH

12


102, Pharmatose DLC 11 (Lactose monohydrat), magnesi stearat. Viên nén đƣợc bào
chế theo phƣơng pháp tạo hạt ƣớt dƣới hai dạng viên 3 lớp và viên đơn lớp để đánh giá
khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất.
Đối với viên 3 lớp: Lớp nhân của viên chứa gôm xanthan, venlafaxin
hydroclorid, và avicel PH 101 đƣợc trộn và tạo hạt qua rây 24 mesh (gôm xanthan
đƣợc dùng một phần làm tá dƣợc dính), lớp ngoài gồm có gôm xanthan, avicel PH
102 hoặc Pharmatose DLC để tạo hạt. Cốm đƣợc sửa hạt lại qua rây 24 mesh sau đó
trộn với magnesi stearat trƣớc khi dập viên.
Đối với viên đơn lớp: Gôm xanthan kết hợp với dƣợc chất theo 2 tỷ lệ 1:1 và
1,5:1 để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất.
Viên nén đƣợc dập bằng máy dập viên 3 lớp (Karnavati Engineering Ltd.,

Mehsana, Ấn Độ), viên chứa 150 và 75 mg venlafaxin sử dụng chày cối Ф 10, viên
chứa 37,5 mg venlafaxin dùng chày cối Ф 8 để tạo viên.
Kết quả nghiên cứu cho thấy :
Cốm bào chế có độ trơn chảy tốt các chỉ số góc nghỉ từ 220 – 260, chỉ số Carr
15% - 18%, tỷ lệ hausner là 1,17 – 1,22, độ cứng của viên đạt (>6 kp).
Đối với viên đơn lớp kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ gôm xanthan lên
thì tốc độ giải phóng dƣợc chất chậm lại, tuy nhiên gôm xanthan kết hợp với dƣợc chất
theo tỷ lệ 1:1 thì 4 giờ đầu dƣợc chất giải phóng quá nhanh, còn tỷ lệ 1,5:1 thì 2 giờ
đầu dƣợc chất giải phóng quá chậm so với yêu cầu.
Đối với dạng viên 3 lớp không dùng avicel PH 102 hoặc Pharmatose DLC 11
trong cốt, dƣợc chất đƣợc giải phóng chậm, nếu dùng với tỷ lệ cao thì dƣợc chất giải
phóng nhanh do cốt bi ăn mòn nhanh. Khi dùng với tỷ lệ 1:1 (gôm xanthan : Avicel
102), dƣợc chất đƣợc giải phóng tƣơng tự nhƣ viên đối chứng (f2 = 70 -89).
Tóm lại, tỷ lệ giải phóng dƣợc chất phụ thuộc vào tỷ lệ phần trăm của gôm
xanthan, kênh khuếch tán tạo thành từ Pharmatose DCL 11 hoặc avicel PH 102 và diện
tích bề mặt của viên.
Aboelwafa A.A. và cộng sự [8] nghiên cứu bào chế viên nén 3 lớp GPKD kết
hợp các polyme thân nƣớc và các sáp sơ nƣớc. Công thức viên đƣợc thiết kế nghiên
cứu gồm lớp trên và lớp dƣới của viên, nhà nghiên cứu phối hợp polyme thân nƣớc
13


(HPMC K100M hoặc PEO) với venlafaxin hydroclorid theo các tỷ lệ 1:1, 1:2, 1:4 và tá
dƣợc độn để làm giảm tỷ lệ polyme (tá dƣợc độn dùng là lactose) để khảo sát ảnh
hƣởng của tỷ lệ polyme đến khả năng giải phóng dƣợc chất. Lớp giữa viên sử dụng
Compritol và Precirol kết hợp với venlafaxin hydroclorid bằng 2 phƣơng pháp là trộn
vật lý thông thƣờng bằng chày cối và tạo hệ phân tán rắn để đánh giá ảnh hƣởng của 2
phƣơng pháp đến khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất. Tỷ lệ sáp và venlafaxin
trong công thức đƣợc thay đổi để đánh gia ảnh hƣởng của tỷ lệ sáp đến khả năng giải
phóng dƣợc chất.

Viên đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng bằng máy dập viên 3 lớp ép
thủy lực (Shimadzu, Nhật Bản) với chày cối Ф 13, lực nén từ 2 - 4 tấn trong khoảng
15 giây. Hỗn hợp polyme thân nƣớc + venlafaxin và hỗn hợp sáp + venlafaxin đƣợc
dập thành viên đơn lớp để khảo sát khả năng kiểm soát giải phóng. Đặc biệt với lớp
polyme thân nƣớc nhà nghiên cứu khảo sát 3 yếu tố lực nén, tỷ lệ polyme, khối lƣợng
hỗn hợp trong viên 3 lớp để có thể lựa chọn công thức tối ƣu.
Viên thử giải phóng theo tiêu chuẩn USP, với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50
vòng/phút, trong 1000 ml nƣớc cất, các thời điểm lấy mẫu là 1h, 6h, 12h. Mẫu đƣợc đo
ở bƣớc sóng 276 nm bằng máy quang phổ UV 160 1 PC UV-Visible, Shimadzu, Nhật
Bản. Kết quả nghiên cứu cho thấy:
Khi tỷ lệ polyme thay đổi làm ảnh hƣởng đáng kể đến khả năng giải phóng dƣợc
chất. Khi tăng tỷ lệ của polyme so với dƣợc chất từ 1:1 lên 1:2 thì dƣợc chất giải
phóng chậm lại. Tuy nhiên ở tất cả các tỷ lệ HPMC viên đều giải phóng rất nhanh
trong 1 giờ đầu (>35%).
Đối với 2 phƣơng pháp sử dụng hệ phân tán rắn và phân tán vật lý thì hệ phân tán
rắn cho kết quả kiểm soát giải phóng tốt hơn do hoạt chất đƣợc bao phủ gần nhƣ hoàn
toàn bởi lớp sáp.
Công thức viên 3 lớp đƣợc lựa chọn nhƣ sau: PEO chiếm 57% trong lớp polyme
thân nƣớc, tổng trọng lƣợng trong toàn viên của lớp polyme thân nƣớc là 158 mg, lực
nén là 2,87 tấn, tỷ lệ sáp và venlafaxin là 1:1. Kết quả dƣợc chất giải phóng tƣơng tự
nhƣ viên đối chứng với f1 (yếu tố khác biệt) và f2 (yếu tố tƣơng đồng) lần lƣợt là
4,131và 79,356.
14