Phân tích thực trạng tương tác thuốc điều trị tâm thần phân liệt trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU BA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC
THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT
TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH
VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

HÀ NỘI 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU BA

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG TƯƠNG TÁC
THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT
TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH
VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG 1
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : 60 72 04 05
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thành Hải

HÀ NỘI 2016

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Nguyễn Thành Hải
- Giảng viên giảng dạy tại bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà
Nội, người thầy đã trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn tôi trong suốt thời gian nghiên
cứu và hoàn thành luận văn. Do lần đầu tiến hành nghiên cứu khoa học, bản
thân tôi còn rất nhiều bỡ ngỡ, chính sự động viên và chỉ bảo tận tình của thầy
đã giúp tôi có thể hoàn thành tốt luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Th.S Ngô Văn Nghiệp - Trưởng
khoa Dược bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, người đã động viên, tạo điều kiện
giúp tôi thuận lợi trong quá trình thu thập số liệu cũng như hoàn thành luận
văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến Th.S Đinh Gia Ban - Dược sĩ công tác
tại khoa Dược bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, đã giúp đỡ tôi nhiệt tình trong
quá trình thu thập số liệu cũng như cho tôi nhiều lời khuyên bổ ích.
Bên cạnh đó, tôi cũng không thể quên sự quan tâm tận tình và sự giúp đỡ
vô cùng cần thiết đến từ các thầy, cô bộ môn giảng dạy tại môn Dược lâm sàng,
trường Đại học Dược Hà Nội.
Cuối cùng, luận văn của tôi sẽ không thể hoàn thành tốt nếu như không
có sự tạo điều kiện của gia đình, cũng như sự quan tâm, giúp đỡ của bạn bè.
Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới chồng và các con tôi, những người
luôn quan tâm đến tiến độ công việc và động viên tôi, giúp tôi vững vàng hoàn
thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 01 năm 2016
Học viên

Bùi Thị Thu Ba

MỤC LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC SƠ ĐỒ HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN……………………………………... 3
1.1.

Tổng quan về tương tác thuốc………………………..

3

1.1.1.

Định nghĩa……………………………………………...

3

1.1.2.

Phân loại tương tác thuốc…………………………….

3

1.1.3.

Các nghiên cứu về tương tác các thuốc tâm thần kinh
trong nước và trên thế giới……………………………. 8

1.1.4.

Ý nghĩa của tương tác thuốc trong thực hành lâm
sàng……………………………………………………… 11

1.2.

Đặc điểm về tương tác thuốc trên bệnh nhân tâm
thần phân liệt điều trị ngoại trú………………………. 11

1.2.1.

Đặc điểm bệnh nhân điều trị tâm thần phân liệt ngoại
trú……………………………………………………….. 11

1.2.2.

Đặc điểm bệnh nhân tâm thần phân liệt: dịch tễ,
gánh nặng xã hội và mối lien quan với các bệnh lý
khác……………………………………………………..

12


1.2.3.

Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt...

1.3.

Tương tác thuốc trên đơn ngoại trú của bệnh nhân

13

tâm thần phân liệt……………………………………… 14
1.3.1.

Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sang.. 14

1.3.2.

Một số cơ sở dữ liệu online thường dùng……………..

1.3.3.

Quy trình tra cứu tương tác thuốc trên đơn ngoại
trú……………………………………………………….

18

19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU………………………………………………………………

21

2.1.

Đối tượng nghiên cứu………………………………….. 21

2.1.1.

Mục tiêu 1………………………………………………. 21

2.1.2.

Mục tiêu 2………………………………………………. 21

2.2.

Phương pháp nghiên cứu……………………………… 21

2.2.1.

Mục tiêu 1………………………………………………

2.2.2.

Mục tiêu 2………………………………………………. 23

2.3.

Nội dung nghiên cứu…………………………………… 24

2.3.1.

Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân

21

tâm thần phân liệt điều trị ngoại trú tại bệnh viện
TTTW 1………………………………………………… 24
2.3.2.

Phân tích về thực hành lâm sàng liên quan đến tương


tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về
tương tác thuốc tại bệnh viện TTTW 1………………. 24
2.4.

Các tiêu chí đánh giá…………………………………... 26

2.5.

Phương pháp xử lý số liệu…………………………….

26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………… 28
3.1.

Khảo sát tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn
ngoại trú điều trị tâm thần phân liệt………………….

28

3.1.1.

Kết quả lấy mẫu………………………………………

28

3.1.2.

Đặc điểm liên quan đến thuốc sử dụng trong mẫu…... 29

3.1.3.

Mô tả tương tác thuốc - thuốc trong mẫu nghiên cứu.

3.1.4.

Các tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng……. 35

3.2.

Phân tích về thực hành lâm sàng liên quan đến tương

30

tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về
tương tác thuốc…………………………………………

38

3.2.1.

Đặc điểm của mẫu nghiên cứu………………………… 38

3.2.2.

Mô tả kiến thức, thái độ về các cặp tương tác thuốc –
thuốc của cán bộ y tế…………………………………... 40

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………. 44
4.1.

Thực trạng tương tác thuốc – thuốc…………………..

4.2.

Thực trạng, kiến thức thái độ bác sĩ, dược sĩ về tương

44


tác thuốc………………………………………………… 47
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………… 51
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: MẪU THU THẬP THÔNG TIN ĐƠN THUỐC
PHỤ LỤC 2: CÁC HOẠT CHẤT KHÔNG TRA CỨU ĐƯỢC
PHỤ LỤC 3: DANH MỤC THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN
LIỆT ĐƯỢC KÊ ĐƠN KÈM THEO TÊN BIỆT DƯỢC
PHỤ LỤC 4: PHỎNG VẤN BÁC SĨ VÀ DƯỢC SĨ
PHỤ LỤC 5: CÂU HỎI KHAI THÁC THÔNG TIN VÀ THÔNG TIN
TƯƠNG TÁC KÈM THEO BỘ CÂU HỎI PHỎNG VẤN TRỰC TIẾP
CÁC BÁC SĨ, DƯỢC SĨ CÁC TƯƠNG TÁC QUAN SÁT ĐƯỢC
TRÊN LÂM SÀNG

DANH SÁCH BỆNH NHÂN CÓ ĐƠN THUỐC NGHIÊN CỨU NGOẠI
TRÚ


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
BV TTTW1

Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

CSDL

Cơ sở dữ liệu

DĐH

Dược động học

DLH

Dược lực học

MAO

MonoAmin Oxidase

TTPL

Tâm thần phân liệt

SPC

Summary of Product Characteristics
Tóm tắt đặc tính sản phẩm

SSRI

Selective serotonin reuptake inhibitor
Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin

TCA

Tricyclic antideprassants
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng

TTT

Tương tác thuốc

YNLS

Ý nghĩa lâm sàng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1.

Phân loại mức độ của tương tác thuốc………………….

Bảng 3.1.

Số thuốc trung bình trên đơn, tỉ lệ đơn thuốc theo số thuốc
sử dụng trên đơn…………………………………………

Bảng 3.2.

29

Phân loại số lượt tương tác và cặp tương tác theo mức độ
nặng tra cứu với Drugs.com………………………………

Bảng 3.3.

26

30

Số lượng, tỉ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc và tỉ lệ đơn
thuốc có tương tác thuốc phân loại theo mức độ nặng……. 31

Bảng 3.4.

Trung bình số lượng tương tác thuốc – thuốc trong
đơn……................................................................................ 31

Bảng 3.5.

Số lượng, tỉ lệ đơn thuốc theo số lượng tương tác thuốc
trên đơn……………………………………………………

Bảng 3.6.

Các cặp tương tác thuốc – thuốc phổ biến nhất theo theo
Drugs.com trong mẫu nghiên cứu…………………………

Bảng 3.7.

34

Phân loại tương tác thuốc – thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo
cơ chế gây tương tác………………………………………

Bảng 3.9.

33

Các cặp tương tác thuốc – thuốc gây hậu quả nghiêm
trọng………………………………………………………

Bảng 3.8.

32

35

Các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường
gặp…………......................................................................... 36

Bảng 3.10

Danh mục thuốc điều trị tâm thần phân liệt được kê đơn

trong mẫu………………………………………………….. 37

Bảng 3.11

Tỉ lệ cán bộ y tế tham gia phỏng vấn liên quan đến tương
tác thuốc – thuốc…………………………………………

Bảng 3.12.

38

Số lượng cặp tương tác sử dụng để phỏng vấn các cán bộ y
tế…………………………………………………………

39


Bảng 3.13.

Kiến thức thái độ dược sĩ đối với 05 cặp tương tác có ý
nghĩa lâm sàng ……………………………………………

Bảng 3.14.

40

Kiến thức thái độ bác sĩ đối với 05 cặp tương tác có ý
nghĩa lâm sàng…………………………………………….. 42

DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ
Sơ đồ 2.1.

Quy trình tra cứu tương tác thuốc – thuốc……………….

Sơ đồ 2.2.

Quy trình phân tích và thực hành lâm sàng liên quan đến

23

tương tác thuốc và kiến thức thái độ của cán bộ y tế về
tương tác thuốc…………………………………………… 25
Sơ đồ 3.1.

Kết quả về tương tác thuốc – thuốc tiềm tàng trên đơn
ngoại trú…………………………………………………

1

28


ĐẶT VẤN ĐỀ
Phối hợp thuốc (đa trị liệu) là một cách thức hữu ích để điều trị các trường
hợp đa bệnh lý, nhưng đồng thời phối hợp thuốc có thể làm giảm hiệu quả và/
hoặc tạo điều kiện cho nhiều tương tác thuốc bất lợi xuất hiện ở các mức độ
khác nhau [62]. Ảnh hưởng của phối hợp thuốc đến bệnh nhân rất đa dạng, có
thể làm tăng phản ứng bất lợi của thuốc, biến đổi sinh khả dụng của thuốc hay
làm tăng bệnh lý mắc kèm, thậm chí gây tử vong [1], [27]. Do vậy, kiểm soát tốt

vấn đề tương tác thuốc (TTT) là yêu cầu quan trọng trong quá trình sử dụng
thuốc, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân điều trị phối hợp nhiều thuốc.
Chế độ phối hợp thuốc và số thuốc sử dụng trên các bệnh nhân điều trị
trên bệnh nhân bị mắc bệnh tâm thần phân liệt rất phức tạp. Vì thế nguy cơ gặp
TTT bất lợi trên đối tượng bệnh nhân điều trị tâm thần phân liệt có xu hướng
tăng lên [53]. Với bệnh nhân giai đoạn xuất viện và điều trị ngoại trú, bệnh nhân
rời khỏi môi trường chăm sóc bệnh viện, điều trị theo đơn thuốc tại nhà mà
không có sự giám sát của cán bộ y tế, giai đoạn này bệnh nhân thường gặp
những tác dụng không mong muốn của thuốc hoặc các biến cố bất lợi tăng lên
do tương tác thuốc [2]. Đặc biệt trên bệnh nhân bị mắc bệnh tâm thần phân liệt,
những hậu quả này có thể ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị, tình trạng sức khỏe
và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Việc kiểm soát tốt TTT ngay từ giai
đoạn kê đơn cũng như đưa ra hướng dẫn dùng thuốc hợp lý, có thể giúp bệnh
nhân hạn chế gặp phải tương tác thuốc bất lợi, đảm bảo tính an toàn và hiệu quả
cho quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân.
Xuất phát từ nhu cầu của Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 (TTTW 1)
và yêu cầu thực tế đã trình bày ở trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Phân tích thực trạng tương tác thuốc điều trị tâm thần phân liệt trên bệnh
nhân ngoại trú tại bệnh viện Tâm thần Trung ương 1” với các mục tiêu sau:

2


* Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng tương tác bất lợi trên bệnh nhân Tâm thần
phân liệt điều trị ngoại trú tại Bệnh viện TTTW1.
*Mục tiêu 2: Mô tả về thực hành lâm sàng liên quan đến tương tác thuốc và
kiến thức thái độ của cán bộ y tế về tương tác thuốc tại Bệnh viện TTTW1
Từ đó, đưa ra những ý kiến đề xuất cho bệnh viện, khoa dược, bác sĩ,
dược sĩ của bệnh viện góp phần hạn chế các tương tác bất lợi và thiết lập kế
hoạch thời điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt trên đối tượng bệnh

nhân ngoại trú nhằm nâng cao chất lượng điều trị và đảm bảo sử dụng thuốc hợp
lý cho bệnh nhân tại Bệnh viện TTTW1.

3


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC
1.1.1. Định nghĩa

Tương tác thuốc được định nghĩa theo nhiều cách khác nhau. Tương tác
thuốc có thể được định nghĩa là sự thay đổi tác dụng của 1 thuốc bởi sự có mặt
của 1 thuốc khác, thuốc có nguồn gốc thảo dược, thức ăn, đồ uống, 1 tác nhân
của môi trường nào đó [1], [32], [44]. Tương tác thuốc bao hàm cả trường hợp
tương tác lý hóa (tương kỵ thuốc) khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch: gây kết
tủa, đổi màu, vẩn đục, gây mất tác dụng… [32], [21]. Tương tác thuốc cũng
được dùng để nêu ảnh hưởng của 1 thuốc tới kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết
học [32].
Trên lâm sàng, các bác sĩ có thể chủ động phối hợp nhằm tận dụng tương
tác thuốc theo hướng có lợi. Ngược lại, tương tác thuốc có thể làm tăng hoặc
giảm tác dụng của thuốc dẫn đến tăng cường quá mức tác dụng dược lý hoặc
giảm hiệu quả điều trị, đôi khi có thể làm thay đổi kết quả xét nghiệm và gây
độc tính, khi đó các tương tác thuốc này trở thành tương tác bất lợi [21]. Và
trong thực tế, nhiều tương tác như vậy vẫn xảy ra và ảnh hưởng tới sức khỏe
bệnh nhân. Do đó, việc phát hiện, kiểm soát và xử lý tương tác thuốc có ý nghĩa
quan trọng đối với công tác điều trị.
1.1.2. Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau, nhưng
cách phân loại thường gặp nhất là theo thành phần gây ra tương tác: tương tác

thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn. [1], [21], [44]. Bên cạnh đó, tương tác
thuốc cũng được phân loại theo cơ chế gây tương tác: tương tác dược động học
và tương tác dược lực học [1], [21], [32].

4


 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học là những tương tác thuốc - thuốc xảy ra ở các
giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc. Cụ thể:
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu:
Tương tác dược đông học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể xảy ra theo
một số cơ chế sau:
- Thay đổi pH dịch vị:
pH dịch vị thông thường có giá trị từ 1 đến 2. Sự tăng giá trị pH do dùng
thuốc kháng acid, thuốc ức chế bơm proton, thuốc kháng histamin H2... sẽ làm
giảm sự hấp thu của các thuốc cần có môi trường acid để hấp thu, ví dụ như các
phenothiazin hoặc sulpirid [29]. Ngược lại, sự giảm giá trị pH khi sử dụng
những chất có bản chất acid (aspirin, vitamin C...) có thể làm tăng phân hủy các
dược chất kém bền trong môi trường acid, ví dụ nhóm kháng sinh bêta lactam,
macrolid [21].
- Thay đổi nhu động đường tiêu hóa:
Nhu động đường tiêu hóa có thể bị biến đổi do sử dụng các thuốc tác
động lên hệ thần kinh thực vật. Tăng nhu động dạ dày có thể giảm thời gian lưu
của thuốc tại dạ dày, đẩy thuốc xuống ruột non nhanh hơn. Điều này thường có
lợi cho quá trình hấp thu thuốc do phần lớn thuốc được hấp thu chủ yếu ở ruột
non. Ngược lại, những thuốc bị tống nhanh ra khỏi ruột có thể gây giảm hấp thu
do thời gian tiếp xúc giữa thuốc và niêm mạc ruột bị giảm [1], [3], [44].
- Tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời:
Khi sử dụng 2 thuốc dạng đường uống có thể sẽ xảy ra phản ứng lý hóa,

dẫn đến hiện tượng tạo phức, tạo tủa, khó hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa,
làm giảm sinh khả dụng của thuốc [44]. Tuy nhiên, tương tác này cũng được
ứng dụng trong trường hợp dùng than hoạt tính giải độc quá liều thuốc chống
trầm cảm 3 vòng [29].

5


- Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn cản tiếp xúc của thuốc với niêm mạc
ống tiêu hóa:
Các thuốc bao niêm mạc tiêu hóa có khả năng cản trở tiếp xúc và làm
giảm sinh khả dụng của các thuốc khác [21].
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố:
Thuốc sau khi hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn sẽ được vận chuyển tới
cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (globulin và albumin). Trong
thực tế, luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc liên kết và dạng thuốc
tự do. Dạng thuốc tự do là dạng có tác dụng, còn dạng thuốc liên kết với protein
huyết tương giống như một kho dự trữ thuốc, khi nồng độ dạng tự do giảm, dạng
kết hợp với protein huyết tương giải phóng thành dạng tự do, nhằm thiết lập lại
cân bằng động. Tương tác xảy ra khi phối hợp hai thuốc có vị trí liên kết trên
cùng protein huyết tương, thuốc có ái lực với protein cao hơn đẩy thuốc có ái lực
thấp hơn ra khỏi vị trí liên kết, làm tăng nồng độ tự do của thuốc đó trong máu.
Tuy nhiên, tương tác này chỉ có ý nghĩa với các thuốc có tỉ lệ liên kết protein
huyết tương cao (>80%) và khoảng điều trị hẹp. Khi thuốc có tỉ lệ liên kết huyết
tương cao, tương tác kiểu này có thể đẩy nồng độ thuốc tự do trong máu tăng lên
gấp nhiều lần so với bình thường. Khoảng điều trị hẹp đồng nghĩa với việc chỉ
một biến đổi nhỏ trong nồng độ thuốc tự do có thể dẫn đến tác dụng quá mức
hoặc độc tính thuốc [1], [32], [21]. Ví dụ: Diazepam do đẩy phenytoin ra khỏi
các protein trong huyết tương làm tăng nồng độ phenytoin tự do và làm tăng
nguy cơ độc tính của thuốc [29], tuy nhiên trên thực tế lâm sàng, nhờ vào cơ chế

đã nêu ở trên, tương tác này không gây ra hậu quả bất lợi, trừ khi đồng thời cũng
xảy ra tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa phenytoin [44].
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa:
Trong cơ thể, thuốc chủ yếu được chuyển hóa qua gan, với sự tham gia
của hệ enzym Cytochrom P450 (CYP450) – hệ enzym đóng vai trò quan trọng
6


trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc, gồm CYP1A2, CYP2E1,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 [44]. Mỗi thuốc được chuyển hóa
bằng một hoặc một số enzym đặc hiệu. Các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế các
enzym này sẽ ảnh hưởng tới chuyển hóa của các thuốc qua gan, ảnh hưởng tới
sinh khả dụng cũng như độc tính của các thuốc.
- Trường hợp tương tác do thuốc gây cảm ứng enzym.
Với các trường hợp sau chuyển hóa, thuốc trở thành hoạt chất mất hoặc
giảm tác dụng, tương tác thuốc sẽ làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc [3].
Tương tác kiểu này đặc biệt có ý nghĩa khi thuốc bị giảm hoặc mất tác dụng. Ví
dụ sự cảm ứng enzym bởi Carbamazepin sẽ làm giảm hiệu quả của các thuốc
chống trầm cảm ba vòng và các thuốc chống loạn thần [29]. Ngược lại, nếu sau
chuyển hóa thuốc mới có hoạt tính (thuốc dạng tiền chất), cảm ứng enzym lại
làm tăng tác dụng của thuốc. Sau chuyển hóa, thuốc tạo thành chất có độc tính,
cảm ứng enzym lại làm tăng độc tính của thuốc [3].
- Trường hợp tương tác do thuốc gây ức chế enzym.
Ngược lại với các trường hợp trên. Ức chế enzym cũng có thể gây tăng
tác dụng, tăng độc tính hoặc làm giảm tác dụng với các thuốc ở dạng tiền chất.
Tuy nhiên, hầu hết các tương tác nghiêm trọng có cơ chế dược động học
thay đổi quá trình chuyển hóa đều liên quan đến ức chế enzym do làm tăng độc
tính cũng như tác dụng phụ của thuốc [29].
Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ:
Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều nhất là các thuốc bài xuất chủ yếu qua thận

ở dạng còn hoạt tính [1]. Tương tác thuốc có thể làm thay đổi quá trình bài xuất
thuốc qua thận theo cơ chế:
- Thay đổi pH nước tiểu:
Các thuốc gây kiềm hóa nước tiểu (ví dụ như các thuốc làm giảm tiết acid
dịch vị, các thuốc antacid..) làm giảm bài xuất các thuốc có bản chất base dẫn
đến tăng thời gian bán thải [1], có thể dẫn đến hiện tượng chồng liều khi nồng
7


độ thuốc trong máu vẫn còn tác dụng mà lại nạp thêm liều mới. Tuy nhiên làm
kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng bài xuất các thuốc có bản chất acid và ngược lại.
- Cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận theo cơ chế
vận chuyển tích cực:
Khi sử dụng phối hợp 2 thuốc cùng thải trừ qua thận bằng cơ chế vận
chuyển tích cực với cùng chất mang, thuốc có ái lực cao hơn với chất mang sẽ
đẩy thuốc còn lại ra khỏi liên kết chất mang [1], [21]. Do đó, thuốc phối hợp sẽ
qua trở lại tích lũy trong dịch kẽ, có thể gây tăng, kéo dài tác dụng hoặc gây độc.
 Tương tác dược lực học:
Là tương tác xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi khi
dùng một thuốc khác. Tương tác dược lực học có thể xảy ra trên cùng một thụ
thể hoặc trên các thụ thể khác nhau. Tương tác này gặp phải khi phối hợp các
thuốc cùng hướng tác dụng dược lý hoặc cùng tác dụng phụ. Tương tác dược lực
học có thể gây ra tác động đối kháng hay tác động hiệp đồng: làm tăng hiệu quả
của 2 thuốc phối hợp, làm giảm hoặc mất tác dụng của 2 thuốc phối hợp, làm
giảm hoặc tăng độc tính. Đây là các tương tác hay gặp nhất trong thực hành lâm
sàng.
Tương tác thuốc gây tác động đối kháng là trường hợp khi sử dụng phối
hợp 2 thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của 2 thuốc thành phần. Nhiều trường
hợp tương tác thuốc đối kháng có lợi, đặc biệt trong trường hợp giải độc
Morphin bằng Naloxon do cạnh tranh receptor µ [3]. Ngược lại, các thuốc chống

loạn thần làm giảm hiệu quả của Levodopa trong bệnh Parkinson bằng cách
ngăn Levodopa gắn vào các thụ thể dopamin trong thể vân [29].
Tương tác thuốc gây tác động hiệp đồng là trường hợp khi sử dụng phối
hợp 2 thuốc thu được tác dụng lớn hơn nhiều tác dụng các thuốc thành phần.
Tương tác kiểu này có thể được dùng trong điều trị, ví dụ việc tăng cường tác
dụng trị liệu của một thuốc chống trầm cảm trong trầm cảm kháng trị bằng

8


lithium, nhưng chúng thường có hại. Hậu quả thường gặp của các cặp phối hợp
này có thể là gây độc ở hệ thần kinh trung ương, tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp.
Sự ức chế hệ thần kinh trung ương cũng có thể xảy ra khi sử dụng cùng lúc rượu
với các thuốc chống trầm cảm ba vòng [29], [21], [32].
Phân loại theo mức độ nặng, tùy vào tài liệu tra cứu sẽ có cách phân loại
mức độ nặng khác nhau. Trong Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, tương tác
thuốc được chia theo 4 mức độ 1, 2, 3, 4. Tương tác thuốc trong Drugs.com lại
chia thành 3 mức độ nghiêm trọng (Major), trung bình (Moderate), nhẹ (Minor).
Ứng với mỗi mức độ nặng của tương tác, khuyến cáo được đưa ra tương ứng có
thể là: cân nhắc nguy cơ lợi ích, theo dõi, hiệu chỉnh liều, tránh phối hợp hoặc
chống chỉ định. Với các tài liệu khác nhau, có thể mức độ bằng chứng đưa ra
khác nhau.
1.1.3. Các nghiên cứu về tương tác các thuốc tâm thần kinh trong nước và trên
thế giới.

Theo những thống kê dịch tễ dược học, 4,4% - 25% phản ứng có hại của
thuốc xuất hiện trên bệnh nhân có liên quan đến tương tác thuốc [40]. Ước tính
3% trong số bệnh nhân nhập viện là do tương tác thuốc [51].
Tần suất xuất hiện tương tác thuốc được đưa ra bởi các nghiên cứu
thường rất khác nhau. Điều này phụ thuộc vào nhiều yếu tố, ví dụ như đối

tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), địa điểm tiến hành, khoảng
thời gian tiến hành nghiên cứu, thiết kế hồi cứu hay tiến cứu, tiêu chuẩn lựa
chọn, loại trừ đối tượng…Phát hiện tương tác bằng các công cụ khác nhau cũng
dẫn đến kết quả khác nhau [43]. Năm 2002, Sabin S. Egger và cộng sự đã tiến
hành nghiên cứu hồi cứu tại bệnh viện trường đại học Basel, Thụy Sĩ trên bệnh
án của 500 bệnh nhân xuất viện, phát hiện ra rằng 60% số đơn thuốc có tối
thiểu một tương tác thuốc [35]. Một nghiên cứu khác dựa trên cơ sở dữ liệu của
Italia với tổng số 1.857.04 đơn thuốc liên quan đến 1.020 thuốc khác nhau, phát

9


hiện ra 119 cặp tương tác mức độ nghiêm trọng xảy ra 1.037 lần ở 758 bệnh
nhân (4,7%) [46]. Kiểm tra 19.522 đơn thuốc của 6.078 trẻ em tại bệnh viện đại
học Olomuc, tỉ lệ tương tác tiềm ẩn là 3,83%, trong đó tương tác ở mức độ
trung bình và nghiêm trọng chỉ chiếm 0,47% [45]. Tỉ lệ tương tác thuốc trên đối
tượng bệnh nhân tim mạch tại ICU là 287,5 tương tác trên 100 bệnh nhân-ngày
[56].
Có sự khác nhau giữa tỉ lệ tương tác tiềm ẩn (potential drug interaction)
và tỉ lệ tương tác thực tế (actually drug interaction)-là những tương tác mà hậu
quả của nó biểu hiện thực sự trên bệnh nhân. Kiểm tra tương tác thuốc trên
bệnh án của 2.422 bệnh nhân với tổng thời gian nằm viện là 25.005 ngày phát
hiện ra 113 (4,7%) bệnh nhân có ít nhất một tương tác tiềm ẩn, nhưng bằng
chứng về hậu quả của tương tác chỉ được quan sát thấy ở 7 người (0,3%) [52].
Nghiên cứu tiến cứu ở đối tượng bệnh nhân trên 65 tuổi trong vòng 2 tháng, tỉ
lệ tương tác tiềm ẩn là 85,6% (190/222 bệnh nhân), tương tác thực tế chỉ phát
hiện được ở 21 người (9,5%) [47]. Trong một tổng quan hệ thống, tỉ lệ tương
tác thuốc tiềm ẩn báo cáo thay đổi từ 2,2 đến 70,3%, tỉ lệ tương tác thực tế nhỏ
hơn 11,1% [43]. Tại Việt Nam, gần đây có khá nhiều nghiên cứu về vấn đề
tương tác thuốc. Kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh án hoặc đơn thuốc (nội trú hoặc

ngoại trú) xuất hiện tương tác dao động khá lớn 17,8%-70,3% [8], [9], [13],
[18]. Nghiên cứu được thực hiện tại khoa nội tiêu hóa tiết niệu bệnh viện Đa
khoa Trung ương Thái Nguyên năm 2013 chỉ ra rằng trong 178 đơn thuốc điều
trị nội trú có 62 đơn thuốc có tương tác, chiếm 34,83%, tuy nhiên số lượng
tương tác có ý nghĩa lâm sàng chỉ chiếm 8,43% liên quan đến 8 cặp tương tác
[8]. Trong khi đó, cũng trong năm 2013, một nghiên cứu khác rà soát tương tác
trên 165 bệnh án nội trú tại khoa tim mạch bệnh viện Đa khoa Bắc Giang, kết
quả tỉ lệ bệnh án có tương tác thuốc lên tới 70,3% và số lượng bệnh án tương
tác có ý nghĩa lâm sàng là 58,8% liên quan đến 13 cặp [13].
Không một nghiên cứu nào có thể đưa ra một con số chính xác về tỷ lệ
10


tương tác thuốc xuất hiện trong thực hành lâm sàng. Cho dù một số nghiên cứu
có đưa ra những con số khá thấp, số lượng bệnh nhân có nguy cơ chịu hậu quả
(thậm chí là nghiêm trọng) do tương tác vẫn là không nhỏ, đặc biệt trong bối
cảnh hiện nay số lương thuốc được kê đơn và sử dụng ngày càng nhiều [57].
Hậu quả của tương tác thuốc còn ảnh hưởng trực tiếp đến nhân viên, cơ
sở y tế cũng như các công ty Dược phẩm. Thầy thuốc có thể phải chịu trách
nhiệm pháp lý nếu những ảnh hưởng xấu lên sức khỏe của bệnh nhân là kết quả
của tương tác thuốc. Cơ sở điều trị phải chịu các gánh nặng về chi phí, nguồn
lực để chẩn đoán, điều trị cho bệnh nhân gặp phải tương tác nguy hiểm, đe dọa
tính mạng. Bên cạnh đó, các công ty Dược phẩm cũng đối mặt với nguy cơ tốn
kém chi phí đầu tư, thời gian, tài chính nếu một thuốc bị rút ra khỏi thị trường
vì xảy ra tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng, thậm chí có khả năng phải theo
đuổi các thủ tục pháp lý lâu dài.
Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người
thầy thuốc. Một bộ phận trong số họ trở nên quá cảnh giác với các tương tác
thuốc, hạn chế việc sử dụng các thuốc tuy có khả năng tương tác cao, nhưng
nếu có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng trong quá trình dùng thuốc sẽ

đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân. Ngược lại, nhiều bác sĩ lại hoàn toàn
không chú ý đến tương tác thuốc do họ hiếm khi gặp phải tương tác trên lâm
sàng. Điều này có thể dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị.
Thực chất, khi xảy ra tương tác, phần lớn thuốc vẫn có thể phối hợp với nhau
nhưng cần có biện pháp quản lý tương tác, chỉ có một số lượng nhỏ tương tác
phải tránh hoàn toàn và chống chỉ định không phối hợp
Số cặp TTT cũng tăng theo số lượng thuốc phối hợp trên đơn, tăng từ
34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi bệnh nhân dùng 7 thuốc [36],
[38].

11


1.1.4. Ý nghĩa của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
Tương tác thuốc có thể dẫn tới tăng gặp phải phản ứng bất lợi của thuốc,
thất bại điều trị, tăng chi phí điều trị, tăng bệnh mắc kèm, yêu cầu nhập viện
thậm chí gây tử vong [1], [ 2], [39]. Tuy nhiên cũng có những TTT không yêu
cầu bất cứ can thiệp y tế nào. Do đó, trong thực tế lâm sàng, những TTT cần
quan tâm là tương tác có ý nghĩa lâm sàng (YNLS).
TTT có YNLS là những TTT làm biến đổi độc tính hoặc thay đổi tác dụng
điều trị của thuốc, cần thiết phải có can thiệp y khoa hoặc yêu cầu hiệu chỉnh
liều. Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa của 1 cặp TTT là mức
độ nghiêm trọng, phạm vi điều trị của 1 thuốc, ghi nhận bằng chứng lâm sàng và
khả năng sử dụng kết hợp của 2 thuốc trên lâm sàng [59].
Tần suất TTT xuất hiện ở những mức độ khác nhau là khác nhau. Phần
lớn tương tác gặp phải ở mức độ nhẹ; các TTT có YNLS chỉ chiếm 4,7% –
8,8%, tuy nhiên có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây
tử vong [42].
1.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM
THẦN PHÂN LIỆT ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ

1.2.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị Tâm thần phân liệt ngoại trú
 Đặc điểm bệnh nhân ngoại trú
Bệnh nhân ngoại trú là đối tượng điều trị tại nhà, tự dùng đơn của bác sĩ
kê mà không có điều kiện để theo dõi cũng như giám sát biến cố bất lợi do thuốc
hoặc xuất hiện do TTT khi phối hợp các thuốc có thể xảy ra trên bệnh nhân.
Ngoài ra bệnh nhân cũng có thể tự dùng thêm các thuốc không kê đơn, do vậy,
nguy cơ gặp tương tác cũng như biến cố bất lợi của thuốc trên bệnh nhân ngoại
trú tăng lên [2]. Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Sơn về đánh giá tương tác thuốc
bất lợi trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Đa khoa Hà Đông cho

12


kết quả tỉ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc là 17,8%, trung bình 0,25
tương tác trên 1 đơn. Trong đó, tỉ lệ tương tác có YNLS là 2,9% tương ứng với
0,04 tương tác trên 1 đơn [18].
1.2.2. Đặc điểm bệnh Tâm thần phân liệt: dịch tễ, gánh nặng xã hội và mối
liên quan với các bệnh lý khác
Với môi trường sống hiện đại, nhiều áp lực, số người mắc bệnh tâm thần
phân liệt (TTPL) cũng tăng lên. Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là một loại
bệnh tâm thần nặng. Bệnh tâm thần phân liệt có thể biểu hiện dưới nhiều dạng
khác nhau nhưng đều có chung đặc điểm là ảnh hưởng đến các hoạt động tinh
thần và về lâu dài có thể làm thay đổi nhân cách của bệnh nhân. Tỷ lệ mắc bệnh
TTPL ở nhiều nước trên thế giới chiếm 0,5%- 1,5% [5], [23], [6], [15]. Ở Việt
Nam, khoảng 0,5-1% dân số mắc bệnh này [17], [15].
TTPL là một bệnh loạn thần nặng, có khuynh hướng tiến triển mạn tính,
căn nguyên hiện nay chưa được làm rõ. Bệnh bao gồm nhiều thể bệnh khác
nhau. Những biểu hiện của bệnh gồm các triệu chứng rối loạn về tư duy, nhận
thức, cảm xúc, tri giác ... gây khó khăn trong việc giao tiếp với mọi người xung
quanh. Biểu hiện đặc trưng của bệnh là những triệu chứng loạn thần như hoang

tưởng nhất là hoang tưởng bị chi phối, ảo giác nhất là ảo thanh bình phẩm hoặc
ảo thanh ra lệnh, hội chứng tâm thần tự động. Nếu không được điều trị sớm và
tích cực, bệnh sẽ làm biến đổi nhân cách người bệnh một cách sâu sắc, làm cho
người bệnh khó khăn trong học tập, giảm khả năng lao động nghề nghiệp và khả
năng tự lập trong cuộc sống [14], [24], [16], [25].
Bệnh TTPL là một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới, tỷ
lệ từ 0,3-1% dân số. Bệnh thường bắt đầu ở tuổi 15-35 (50% trước tuổi 25),
hiếm gặp trước tuổi 10 và sau tuổi 40. Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ là 1- 1,2/1, tuổi
mắc bệnh ở nam sớm hơn ở nữ [4], [22], [16], [28]

13


Bệnh TTPL tuy chỉ chiếm khoảng 16% tổng số các bệnh nhân tâm thần
cần điều trị, nhưng trong bệnh viện tâm thần 50% số bệnh nhân là tâm thần phân
liệt [12].
1.2.3. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tâm thần phân liệt.
Để điều trị bệnh TTPL cần kết hợp nhiều liệu pháp khác nhau như: Liệu
pháp tâm lý, liệu pháp lao động và tái thích ứng xã hội, liệu pháp hóa dược và
liệu pháp sốc điện. Trong đó liệu pháp hóa dược đóng vai trò vô cùng quan
trọng, đặc biệt là trong giai đoạn cấp tính [22], [23]. Việc lựa chọn thuốc nào và
liều lượng thuốc ra sao phải phù hợp với từng triệu chứng lâm sàng theo thể
bệnh và khả năng dung nạp thuốc của mỗi cá thể [12], [26]. Theo bảng phân loại
bệnh lần thứ 10 của tổ chức y tế thế giới về rối loạn tâm thần và hành vi (ICD10), bệnh TTPL được chia ra làm 9 thể (từ F20.0 đến F20.9) [7]. Bệnh cần được
điều trị sớm, thường phải dùng thuốc trong một thời gian dài, phần lớn các
trường hợp là phải điều trị suốt đời. Theo khuyến cáo của Hiệp hội tâm thần Hoa
kỳ 2012 [28], liệu pháp được ưu tiên trong điều trị bệnh TTPL là đơn trị liệu
bằng thuốc an thần kinh, tuy nhiên, số liệu thực tế cấp phát thuốc tại khoa dược
Bệnh viện TTTW1 cho thấy, có nhiều đơn thuốc vẫn thường hay kết hợp 2 hay 3
thuốc an thần kinh với nhau trong điều trị bệnh TTPL, điều này được giải thích

là dựa vào kinh nghiệm điều trị lâu năm của các bác sĩ chuyên khoa tâm thần.
Mặc dù vậy, theo nghiên cứu gần đây nhất, Rajiv Tandon và Wolfgang
Fleischhacker (2005) cho rằng liệu pháp kết hợp này vẫn còn nhiều tranh cãi về
hiệu quả điều trị và độ an toàn khi sử dụng thuốc trong quá trình điều trị bệnh
nhân TTPL [58].
Việc kê đơn thuốc điều trị TTPL đang có xu hướng tăng. Hơn nữa, ngoài
việc sử dụng thuốc điều trị TTPL cho bệnh chính, còn có thể bắt gặp các thuốc
điều trị TTPL với mục đích điều trị các bệnh lý khác. Nhóm chống loạn thần có
tác dụng an thần kinh, giảm tiết dịch có thể sử dụng trong trường hợp nôn mửa.

14


Nhóm thuốc chống trầm cảm và chống động kinh còn được sử dụng điều trị đau
mạn tính [30], [ 44].
Do đối tượng sử dụng là bệnh nhân ngoại trú, đường dùng chủ yếu của
thuốc là đường uống. Tuy đường uống an toàn và dễ sử dụng hơn đường tiêm
truyền, nhưng đồng thời yêu cầu bệnh nhân cần được hướng dẫn sử dụng và tư
vấn hợp lý, đặc biệt liên quan đến thời điểm dùng, để đảm bảo tránh được các
tác dụng phụ và tương tác thuốc - thức ăn, đồ uống, cũng như đảm bảo đơn giản,
dễ tuân thủ. Vấn đề tuân thủ thuốc phải được đảm bảo do khác với những bệnh
lý cấp tính khác, việc điều trị các bệnh lý tâm thần phân liệt kéo dài hàng tháng,
thậm chí hàng năm [34].
1.3. TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN ĐƠN NGOẠI TRÚ CỦA BỆNH NHÂN
TÂM THẦN PHÂN LIỆT
Trong thực hành lâm sàng, số lượng biệt dược lớn gây khó khăn cho cán
bộ y tế trong việc ghi nhớ TTT những tương tác bất lợi. Việc ra đời các sách tra
cứu tương tác, các cơ sở dữ liệu tra cứu đơn thuốc đã giúp ích rất nhiều trong
việc phát hiện và quản lý tương tác thuốc. Tuy nhiên, do các thông tin thuốc
trong điều trị thay đổi không ngừng nên tính cập nhật của các sách hoặc các cơ

sở dữ liệu tra cứu TTT trong đơn thuốc đều khó đáp ứng được nhu cầu thực tế.
Ngoài ra, việc tra cứu tương tác thuốc trên sách cũng tốn thời gian và công sức
của người tra cứu [11]. Vì vậy ngày nay thường hay sử dụng nhiều nhất là các
cơ sở dữ liệu tra cứu TTT trực tuyến (online)
1.3.1. Phát hiện tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
Trong quá trình sử dụng thuốc, một số cơ sở dữ liệu tra cứu mà các nhân
viên y tế có thể tiếp cận để kiểm tra tương tác thuốc như: tờ hướng dẫn sử
dụng, một số tài liệu câp ba: MIMS, VIDAL, Dược thư, tài liệu chuyên về
tương tác thuốc (Tương tác thuốc và chú ý khi sử dụng, Drug interaction facts,

15