NGHIÊN cứu NỒNG độ INTERLEUKIN 6 HUYẾT THANH và HIỆU QUẢ điều TRỊ TOCILIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ HÀ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-6 HUYẾT THANH VÀ
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TOCILIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ CỦA BÁC SĨ NỘI TRÚ

CHUYÊN NGÀNH NỘI KHOA
Mã số: NT 62 72 20 50

Người hướng dẫn: PGS. TS VÕ TAM

HUẾ 2016


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR (American College of Rheumatology): Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
Anti-CCP (antibody to cyclic citrullinated peptide) : Kháng thể IgG kháng
peptid citrullin mạch vòng
CDAI

: Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng

CRP

: C protein reactive

DAS (Disease activity score): mức độ hoạt động của bệnh
DMARDS (Disease Modifying Anti-Rheumatoid Arthritis): Thuốc chống
thấp khớp làm thay đổi bệnh
EULAR (European League Against Rhumatism ): Liên đoàn chống Thấp
khớp Châu Âu
IL6

: Interleukin-6

MTX

: Methotrexate

RF

: Yếu tố dạng thấp

SDAI

: Chỉ số hoạt động bệnh đơn thuần

TCZ

: Tocilizumab

VAS (Visual Analoge Score): thang điểm đau
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Yếu tố phát triển nội mạc
mạch máu
VKDT

: Viêm khớp dạng thấp


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................................................1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................................................................3
1.1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP...............................................................................................3
1.1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp............................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học...........................................................................................................................3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh.......................................................................................3
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng...........................................................................................................4
1.1.5. Cận lâm sàng........................................................................................................................5
1.1.6. Chẩn đoán xác định.............................................................................................................6
1.1.7. Các tiến bộ trong chẩn đoán................................................................................................7
1.1.8. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh.....................................................................................10
1.2. ỨNG DỤNG TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP.................................13
1.2.1. Vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp......................13
1.2.2. Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng thấp...............................................................15
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................17
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU....................................................................................................17
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............................................................................................17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................................17
2.2.2. Không gian và thời gian nghiên cứu...................................................................................20
2.2.3. Quy trình nghiên cứu.........................................................................................................20
2.2.4. Các kỹ thuật trong nghiên cứu...........................................................................................20

2.2.5. Phương pháp thực hiện các xét nghiệm............................................................................21


2.3. THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU.................................................................................................26
2.3.1. Thu thập số liệu.................................................................................................................26
2.3.2. Xử lý số liệu........................................................................................................................26
2.4. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.................................................................................................27
Chương 3 DỰ KIẾN KẾT QUẢ VÀ KẾ HOẠCH THỰC HIỆN..................................................................27
1. DỰ KIẾN KẾT QUẢ....................................................................................................................27
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước khi điều trị.....................................27
1.2. Biến đổi các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị........................................................28
2. KẾ HOẠCH THỰC HIỆN.............................................................................................................28
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................................29


ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh khớp viêm mạn tính do cơ chế tự miễn
dịch với tổn thương ban đầu đặc hiệu là viêm mạn tính màng hoạt dịch. Bệnh gặp ở
khắp mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số. Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1%
dân số một nước châu Âu và khoảng 0,17-0,3% ở các nước châu Á [2]. Bệnh gây
ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể và để lại nhiều di chứng nặng nề, đặc
biệt làm biến dạng khớp, gây suy giảm chức năng của cơ quan vận động, làm hạn
chế các hoạt động sinh hoạt bình thường của người bệnh. Bệnh diễn biến phức tạp,
gây hậu quả nặng nề do đó cần được điều trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện
pháp điều trị hữu hiệu để làm ngưng hay làm chậm tiến triển của bệnh, hạn chế tàn
phế và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.
Hiện nay, ngoài nhóm thuốc giảm đau kháng viêm được sử dụng để điều trị
viêm khớp dạng thấp, các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease
Modifying Anti-Rheumatoid Arthritis - DMARDs) cũng đã phần nào đưa lại hiệu
quả. Tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ không nhỏ các bệnh nhân không đáp ứng với các

thuốc này, hoặc có đáp ứng trên lâm sàng nhưng có thể không ngăn chặn được sự
phá hủy cấu trúc khớp, vấn đề độc tính, dung nạp,...Trong khi đó, dù vẫn chưa tìm
được nguyên nhân gây bệnh rõ ràng, nhưng các nhà y học đã ngày càng khám phá
được nhiều yếu tố ảnh hưởng lớn đến cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp.
Trong đó không thể không kể đến vai trò của các cytokine viêm như Interleukin-6,
TNFα,...và chính nhờ những phát hiện này đã mở ra một con đường mới đầy triển
vọng để điều trị bệnh - con đường điều trị sinh học trúng đích. Từ đây, các thuốc
điều trị sinh học như Tocilizumab, Rituximab, hay Etanercept,...đã được ứng dụng
rộng rãi trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng kháng thụ thể Interleukin-6 của
người tái tổ hợp, gắn với thụ cảm thể của Interleukin-6 dạng hòa tan và trên màng tế
bào, ức chế hoạt tính tiền viêm thông qua trung gian Interleukin-6 [17]. Do nồng độ
Interleukin-6 huyết thanh liên quan hoạt tính bệnh viêm khớp dạng thấp, nên điều
trị nhắm đích kháng thụ cảm thể của Interleukin-6 bằng Tocilizumab là một hướng

1


tiếp cận lý tưởng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên, ở Việt Nam, giá
thành các thuốc sinh học quá cao so với thu nhập, việc sử dụng các tác nhân sinh
học còn chưa nhiều. Vì vậy, hiệu quả, tính an toàn của Tocilizumab trên người Việt
Nam như thế nào là vấn đề cần phải nghiên cứu. Để góp phần làm rõ thêm vấn đề
này, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá mức độ hoạt tính bằng thang điểm ACR,
DAS 28 và hiệu quả điều trị Tocilizumab trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”
với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá mức độ hoạt tính bệnh viêm khớp dạng thấp bằng thang điểm
ACR, DAS 28.
2. Nghiên cứu hiệu quả của Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng
thấp.

2


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp
Bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) có đặc điểm chính là tình trạng viêm
mạn tính của các khớp được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm
theo dấu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh.
Các nhà khoa học cho rằng VKDT có thể tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm. Năm
1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới
nhiều khớp, gân và dây chằng. Thuật ngữ VKDT được đề nghị sử dụng bởi Garrod
năm 1858. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản
ứng ngưng kết hồng cầu cừu. VKDT là một trong những bệnh khớp mạn tính hay
gặp nhất, đặc biệt ở phụ nữ tuổi trung niên [1].
1.1.2. Dịch tễ học
VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới. Theo các thống kê, tỷ lệ bệnh mắc bệnh rất
giao động từ khoảng 0.3 - 1% [7]. Tại Việt Nam, VKDT chiếm khoảng 0.5% trong
cộng đồng và là bệnh lý chiếm trên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều
trị nội trú tại bệnh viện [6]. Bệnh thường gặp ở nữ giới, tỷ lệ nữ/nam rất khác nhau
tuỳ theo các nghiên cứu nhưng không thấp hơn 3/1. Tuổi trung niên (30 - 65 tuổi) là
lứa tuổi hay gặp nhất. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp [6]. Nữ
giới, tuổi trung niên là những đặc điểm dịch tễ học đặc thù của bệnh VKDT.
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Bệnh chưa rõ nguyên nhân, liên quan đến nhiễm khuẩn, cơ địa (nữ giới,
trung niên, yếu tố HLA) và rối loạn đáp ứng miễn dịch. Yếu tố di truyền đã được
tìm thấy từ lâu. Gần đây, nhiều tác giả nhận thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa
VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4. Khoảng 60 - 70% bệnh
nhân VKDT dương tính với yếu tố này, trong khi quần thể người bình thường chỉ có

khoảng 15% người có HLA-DR4 [8].

3


Khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể. Nó sẽ được các tế bào trình diện
kháng nguyên (đại thực bào, các tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên) bắt và xử lý
kháng nguyên rồi trình diện cho các tế bào lympho T và B. Các tế bào lympho T CD4
(T help) sẽ được kích hoạt sản xuất các lymphokin (Inteleukin-4, 10,13) kích thích
các tế bào lympho B tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào sản xuất ra các
imunoglobulin có bản chất là các tự kháng thể. Tại mô đích, kháng nguyên kết hợp
với kháng thể tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng trên bề mặt màng hoạt dịch. Phức
hợp miễn dịch này thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, tế bào
mastocyte tập chung đến thực bào phức hợp miễn dịch. Đến lượt, chính các tế bào
này lại tiết ra một loạt các cytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát
triển nội mạc mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor-VEGF) và các yếu tố
hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúc đẩy quá trình viêm. Sự tăng sinh
mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác hình
thành nên màng viêm pannus. Màng này xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp làm quá
trình viêm màng hoạt dịch ngày một tăng lên . Một loạt các enzym tiêu huỷ tổ chức
do các tế bào viêm giải phóng như stromelysin, elastase, collagenase... cùng sự xâm
nhập các nguyên bào xơ gây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả cuối cùng là tàn tật
[2].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
*Viêm khớp
Khởi phát: 85% bắt đầu từ từ, tăng dần, 15% đột ngột với các dấu viêm cấp;
đa số bằng viêm một khớp, đó là một trong các khớp bàn tay (cổ tay, bàn ngón, ngón
gần), gối. Kéo dài từ vài tuần đến vài tháng rồi chuyển qua giai đoạn toàn phát.
Toàn phát: Viêm nhiều khớp.
Vị trí: Sớm là các khớp ở chi, trội ở xa gốc.

Chi trên: Cổ tay, bàn ngón, ngón gần nhất là ngón 2 và ngón 3.
Chi dưới: Gối, cổ chân, bàn ngón và ngón chân.
Muộn là các khớp: Khuỷu, vai, háng, đốt sống cổ, thái dương hàm, ức đòn.
Tính chất: Xu hướng lan ra 2 bên và đối xứng:
Sưng, đau và hạn chế vận động, ít nóng đỏ, có thể có nước ở khớp gối.

4


Đau tăng nhiều về đêm gần sáng, cứng khớp buổi sáng.
Các ngón tay có hình thoi, nhất là các ngón 2 và ngón 3.
Biến dạng khớp đặc trưng xuất hiện chậm hơn: bàn tay gió thổi, bàn tay lưng
lạc đà.
*Triệu chứng ngoài khớp
Toàn thân: Sốt nhẹ, da xanh, ăn ngủ kém, gầy, rối loạn thần kinh thực vật.
Biểu hiện cận khớp:
Hạt dưới da: Nổi gồ lên khỏi mặt da, chắc, không đau d: 0,5-2cm thường gặp
ở trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối, số lượng từ một
đến vài hạt.
Da khô teo, phù 1 đoạn chi, hồng ban lòng bàn tay.
Teo cơ: rõ rệt ở vùng quanh khớp viêm, viêm gân: hay gặp gân Achille.
Rất hiếm gặp trên lâm sàng:
Tim: Tổn thương cơ tim kín đáo, có thể có viêm màng ngoài tim.
Phổi: Viêm màng phổi nhẹ, xơ phế nang.
Lách: lách to và giảm bạch cầu trong hội chứng Felty
Xương: mất vôi, gãy tự nhiên.
Ngoài ra còn có: Viêm giác mạc, viêm mống mắt, đè ép các dây thần kinh
ngoại biên, thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật, nhiễm Amyloid có
biểu hiện chủ yếu ở thận, thường xuất hiện rất muộn[1].
1.1.5. Cận lâm sàng

Gồm X quang, dấu sinh học và sinh thiết
X quang: Giai đoạn đầu thấy mất vôi ở vùng đầu xương. Sau đó là khuyết
xương hay ăn mòn xương phần tiếp giáp với sụn khớp, rồi hẹp khe khớp. Sau cùng
là huỷ phần sụn khớp và đầu xương gây dính và biến dạng khớp.
Sinh học: Gồm dấu viêm, rối loạn miễn dịch, dịch khớp.
Tốc độ lắng máu tăng, α2 globulin tăng, hồng cầu giảm.
Waaler Rose: Phát hiện yếu tố thấp trong huyết thanh. Phản ứng dương tính
khi ngưng kết với độ pha loãng huyết thanh bệnh nhân từ 1/32.

5


Dịch khớp: Giảm độ nhầy, tăng bạch cầu, tế bào hình nho 10% số tế bào dịch
khớp. tế bào hình nho là những bạch cầu đa nhân trung tính đã nuốt những phức
hợp miễn dịch.
Sinh thiết: Màng hoạt dịch hay hạt dưới da.
Sinh thiết màng hoạt dịch thấy năm tổn thương: sự tăng sinh các hình lông
của màng hoạt dịch, tăng sinh các lớp phủ hình lông, xuất hiện những đám hoại tử
giống như tơ huyết, tăng sinh mạch máu tân tạo, thâm nhập nhiều tế bào viêm
quanh các mạch máu. Khi có từ ba tổn thương trở lên có thể hướng đến chẩn đoán
xác định.
Sinh thiết hạt dưới da: Ở giữa là một đám hoại tử dạng tơ huyết, chung
quanh bao bọc bởi nhiều tế bào Lympho và tương bào [1].
1.1.6. Chẩn đoán xác định
*Thường áp dụng theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
(American College of Rheumatology - ACR )1987. Tiêu chuẩn này được áp dụng
thống nhất ở nhiều quốc gia gồm 7 tiêu chuẩn sau:
- Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
- Sưng đau ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu,
gối, cổ chân và bàn ngón chân 2 bên.

- Sưng đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp đặc hiệu: khớp cổ tay, khớp bàn ngón,
khớp ngón gần.
- Sưng đau có tính chất đối xứng.
- Có hạt thấp dưới da.
- Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.
- Trên XQ có hình ảnh tổn thương điển hình Chẩn đoán xác định khi có ít
nhất 4 tiêu chuẩn với điều kiện thời gian diễn biến bệnh kéo dài trên 6 tuần [9].
*Với những trường hợp khó như VKDT thể 1 khớp hoặc VKDT giai đoạn
sớm dưới 6 tuần có thể áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Thấp khớp học Hoa
Kỳ và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 - American
College of Rheumatology/ European League Against Rhumatism):

6


Đối tượng là các bệnh nhân:
- Có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng
- Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác
Biểu hiện

Điểm

A. Biểu hiện tạikhớp
1 khớp lớn

0

2−10 khớp lớn

1

1−3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

2

4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

3

>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)

5

B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)
RF âm tính và Anti CCP âm tính

0

RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dương tính thấp*

2

RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dương tính cao*

3

C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường

0

CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tăng

1

D. Thời gian biểu hiện các triệu chứng
<6 tuần

0

≥6 tuần

1

Chẩn đoán xác định: khi số điểm ≥ 6/10
Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường
Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường [3].
1.1.7. Các tiến bộ trong chẩn đoán
- Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) huyết thanh: trước kia được
gọi là phản ứng Waaler- Rose do mang tên hai tác giả đã phát hiện ra yếu tố dạng
thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu. Hiện RF được định lượng bằng
phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14 IU/ml được coi là dương tính- là một
trong bảy yếu tố thuộc tiêu chuẩn chẩn đoán do Hội Thấp khớp học Mỹ (American
College of Rheumatology- ACR) đề nghị năm 1987. Các kết quả nghiên cứu tại
Việt nam cho thấy RF có độ nhạy dao động: 80%; độ đặc hiệu khoảng 88% và giá

7


trị tiên đoán dương là 90 %; giá trị tiên đoán âm là 80%. Việc định lượng được

yếu tố dạng thấp cho phép tiên lượng, đặc biệt khi kết hợp với kháng thể kháng
CCP (Cyclic Citrullinated Peptide Antibody-anti CCP).
- Kháng thể kháng CCP: Giá trị của kháng thể này là xuất hiện sớm,
thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp. Với
một bệnh nhân tại giai đoạn chưa đủ tiêu chuẩn xác định bệnh, sự có mặt đồng thời
cả RF và Anti-CCP giúp tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp dạng thấp
thực sự trong tương lai. Xét nghiệm Anti-CCP và RF có độ nhạy tương tự nhau,
song những xét nghiệm anti-CCP có độ đặc hiệu cao (98% so với 88%, p < 0,01).
Đặc biệt, sự có mặt của cả hai tự kháng thể này cho thấy bệnh nhân có nguy cơ xuất
hiện tổn thương bào mòn xương trên X quang khớp cổ bàn tay sớm và trầm trọng,
bệnh diễn biến dai dẳng, không có đợt thuyên giảm, nhiều đợt tiến triển.
- Chẩn đoán hình ảnh: Hiện nay, với sự phát triển của kỹ thuật, siêu âm,
cộng hưởng từ khớp tổn thương giúp phát hiện được các tổn thương ở giai đoạn
sớm, đặc biệt đánh giá được cả mức độ viêm màng hoạt dịch.
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng
từ còn phát hiện đượng hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch
gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng để đánh giá các tổn
thương khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp trước kia chỉ sử dụng X quang
quy ước, song khi xuất hiện tổn thương thường đã ở giai đoạn muộn. Hình ảnh bào
mòn xương (erosion) được coi là hình ảnh đặc trưng của bệnh, và là một trong tiêu
chuẩn chẩn đoán ACR 1987.

8


- Siêu âm khớp tổn thương với đầu dò tần số thấp (từ 5- 10 MHz): : Siêu
âm phát hiện dễ dàng tình trạng viêm màng hoạt dịch, dịch khớp (trong đợt tiến
triển) và hình ảnh bào mòn xương sớm và chính xác.

Nội soi khớp tổn thương: hiện sử dụng nhiều nhất với khớp gối. Ngoài khả
năng chẩn đoán, (đặc biệt có vai trò quan trọng trong viêm khớp dạng thấp thể một
khớp) qua hình ảnh nội soi và mô bệnh học, đánh giá tổn thương (mức độ viêm
màng hoạt dịch, mức độ hủy sụn, tổn thương dây chằng...) nội soi còn là một
biện pháp điều trị qua việc loại bỏ các yếu tố viêm tại chỗ, các mảnh sụn, mảnh tổ
chức hoại tử.

Nội soi: Hình ảnh tăng sinh màng hoạt dịch khớp gối trong bệnh viêm khớp
dạng thấp

9


1.1.8. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh
*Tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn hoạt động (đợt tiến triển) của bệnh viêm
khớp dạng thấp theo EULAR (European League Against Rheumatism- Liên đoàn
chống thấp khớp Châu Âu)
Có ít nhất ba khớp sưng và ít nhất một ba tiêu chí sau:
- Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên.
- Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút.
- Tốc độ máu lắng giờ đầu 28mm.
Ghi chú: Chỉ số Ritchie: Chỉ số này được đánh giá như sau: Thầy thuốc dùng
đầu ngón tay cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải.
Tổng cộngcó 26 vị trí khớp (các khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp
khuỷu, khớp vai khớp gối hai bên), mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:
0 điểm- Không đau
1 điểm - Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau.
2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại.
Kết quả: Đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến triển

của bệnh từ 9 điểm trở lên.
* Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo DAS 28 (DAS: Disease activity score)
Công thức tính như sau:
DAS 28 =[ 0,56 √(Số khớp đau)+ 0,28√(Số khớp sưng)+ 0,70ln(máu lắng
1giờ)]1,08 + 0,16
- DAS 28 < 2,9

:

Bệnh không hoạt động.

- 2,9 ≤ DAS 28 < 3,2 :

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ.

- 3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1 :

Hoạt động bệnh mức độ trung bình

- DAS 28 >5,1

Bệnh hoạt động mạnh.

:

Ngoài DAS28 sử dụng tốc độ lắng máu đề đánh giá mức độ hoạt động bệnh,
gần đây nhiều tác giả còn sử dụng DAS28 CRP.

10

28 khớp cần khảo sát khi đánh giá chỉ số DAS [2]
*Điểm số đáp ứng ACR 20/50/70 sau điều trị
• So với ban đầu, có 20%, 50% và 70% sự cải thiện trong
• Tổng số khớp đau
• Tổng số khớp sưng
• Thêm 3/5 tiêu chí sau
Thang đau VAS
Đánh giá sức khỏe chung của bệnh nhân
Đánh giá sức khỏe chung của bác sĩ
Tốc độ lắng máu hoặc CRP
Bảng câu hỏi chức năng
Thang điểm thị giác VAS (10cm): Cảm nhận chung của bệnh nhân hoặc thầy
thuốc về tình trạng bệnh

11


Đánh giá chức năng - HAQ-DI [7]
*Tiêu chuẩn lui bệnh theo ACR 2010 (ACR- American College of
Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa kỳ)
Khi bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đáp ứng được các yếu tố sau trong 6
tháng liền, tức là đã đạt được giai đoạn lui bệnh:
- Cứng khớp sáng ≤ 15 phút
- Không mệt.
- Không đau khớp.
- Khớp không đau khi thăm khám hay vận động.
- Không sưng vùng khớp hoặc gân cơ cạnh khớp.
- Tốc độ máu lắng giờ đầu ≤ 30mm (đối với nữ) và ≤ 20mm (đối với nam).

12


1.2. ỨNG DỤNG TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP
DẠNG THẤP
1.2.1. Vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của
viêm khớp dạng thấp
Interleukin-6 (IL6) là một glycopeptid có trọng lượng phân tử 26kDa.
Interleukin-6 được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và liên quan đến nhiều hoạt động
sinh học có tác dụng tại khớp và toàn thân.[14]
Interleukin-6 là tác nhân chính gây viêm hệ thống và tổn thương khớp trong
viêm khớp dạng thấp. Interleukin-6 tăng cao trong viêm khớp dạng thấp nhưng
không tăng trong viêm xương khớp. Trong viêm khớp dạng thấp, các tế bào màng
hoạt dịch khớp dạng nguyên bào sợi là nguồn sản sinh Interleukin-6 chủ yếu tại
khớp viêm. Interleukin-6 có vai trò quan trọng trong quá trình viêm mạn tính vàđáp
ứng miễn dịch, vừa kích thích hoạt động của tế bào lympho B trong việc sản xuất
các tự kháng thể, vừa tham gia vào quá trình biệt hóa của các tế bào lymphoT.
Interleukin-6 là một cytokine đóng vai trò quan trọng trong bệnh học viêm
khớp dạng thấp, đau, tổn thương khớp và viêm mạn tính ở nhưng người viêm khớp
dạng thấp. Interleukin-6 được tìm thấy nhiều ở dịch hoạt dịch và huyết thanh ở
người bệnh viêm khớp dạng thấp, liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và phá
hủy khớp. Interleukin-6 có thể gây viêm màng hoạt dịch tiến triển và phá hủy khớp
bằng hóa hướng động bạch cầu trung tính, sự trưởng thành của hủy cốt bào và yếu
tố tăng trưởng nội mô mạch máu(VEGF). Interleukin-6 có thể gây ra nhiều biểu
hiện hệ thống của viêm khớp dạng thấp, bao gồm phản ứng pha cấp tính, thiếu máu
qua sản xuất hepcidin, mệt mỏi qua trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận, loãng
xương từ hậu quả của hủy cốt bào và điều hòa đáp ứng miễn dịch.[13]
Interleukin-6 sử dụng hoạt tính sinh học qua 2 phân tử, một thụ thể
Interleukin-6 chuyên biệt và một máy truyền tín hiệu glycoprotein 130. Không
giống như một số cytokine khác, Interleukin-6 có thể hoạt hóa tế bào thông qua cả

thụ thể màng(IL-6R) và thụ thể hòa tan(sIL-6R), vì vậy rất nhiều loại tế bào đáp
ứng với cytokine này.

13


Các tế bào T đóng vai trò quan trọng trong khởi phát viêm khớp dạng thấp. Hơn
nữa, viêm khớp dạng thấp đặc trưng bởi sự gia tăng các yếu tố thấp và các kháng thể
IgM, IgG đối với các citrullinated peptid cả trong huyết thanh và các khớp. Interleukin6 được xác định như một yếu tố biệt hóa tế bào B, nó đóng một vai trò quan trọng trong
sự phát triển của các tế bào B huyết tương sản xuất kháng thể.Interleukin-6 kích hoạt tế
bào B qua hoạt tính của nó trên các nguyên bào huyết tương và gần đây đã cho thấy
gián tiếp kích hoạt tế bào B sản xuất kháng thể bằng cách hoạt hóa các tế bào T CD4
có đặc tính hỗ trợ tế bào B thông qua sự sản xuất Interleukin-21.
Interleukin-6 được xem như đóng vai trò trung tâm trong viêm mạn tính và
hiện diện quá mức tại chỗ viêm. Nồng độ Interleukin-6 trong máu tăng cao ở các
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và tương quan với các chỉ số lâm sàng của hoạt
tính bệnh. Ngoài ra, nồng độ thụ thể Interleukin-6 hòa tan cao đã cho thấy liên quan
với mức độ hủy hoại khớp, trong giai đoạn tiến triển của viêm khớp dạng thấp.
Interleukin-6 là một cytokine đa đích có hoạt tính liên quan đến viêm khớp dạng
thấp. Interleukin-6 có vai trò then chốt trong quá trình viêm, sự hủy xương qua
trung gian tế bào hủy xương và viêm màng hoạt dịch.[15]
Interleukin-6 kích hoạt các protein pha cấp tính và góp phần đối với các biểu
hiện hệ thống của viêm khớp dạng thấp như thiếu máu, giảm lipid máu, sản xuất và
duy trì sự tự miễn qua hoạt hóa tế bào B và sự biệt hóa tế bào Th17.

14


Thông qua vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp
dạng thấp đã dẫn đến sự ra đời của Tocilizumab (kháng thể đơn dòng kháng thụ thể

Interleukin-6 ở người được nhân hóa tái tổ hợp). Ức chế Interleukin-6 là một liệu
pháp điều trị hiệu quả đối với các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp [14].
1.2.2. Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng thấp
- Cơ chế tác dụng của tocilizumab
Tocilizumab (TCZ) là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản
hóa, nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6. Nghiên cứu trong
phòng thí nghiệm cho thấy, tocilizumab có thể ức chế cả hai con đường truyền tín
hiệu qua màng tế bào của IL-6. Tocilizumab ngăn chặn con đường truyền tín hiệu
thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt
động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự tocilizumab
có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào khác
bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của IL-6.
- Phác đồ sử dụng Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng thấp

15


(Theo Hội nghị đồng thuận VRA Hội Thấp khớp học Việt Nam 2013)
- Hiệu quả điều trị của Tocilizumab theo nhiều nghiên cứu
Theo các nghiên cứu của Jones G và F. Hoffmann-La Roche, đa số bệnh
nhân đạt ACR20 sau lần truyền Tocilizumab đầu tiên, và tỉ lệ này tăng theo thời
gian [14], [15]. Kết quả thử nghiệm cũng cho thấy Tocilizumab đạt tỉ lệ lui bệnh
cao hơn Methotrexate và các DMARD khác sau 24 tuần. Ở Việt Nam cũng đã có
vài nghiên cứu về hiệu quả của Tocilizumab và đa số đều đưa lại kết quả khả quan.
Đó là các nghiên cứu của các tác giả Nguyễn Huy Thông và cộng sự nghiên cứu ở
Bệnh viện Quân Y 103, tác giả Nguyễn Mai Hồng, tác giả Nguyễn Văn Thuấn,...

16

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Chọn đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân VKDT điều trị nội trú tại
Khoa Nội Thận - Cơ xương khớp, Bệnh viện Trung ương Huế bằng Tocilizumab
(Actemra) 8 mg/kg/tháng kết hợp Methotrexate 15mg/tuần.
* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
+ Chẩn đoán VKDT theo Tiêu chuẩn của ACR (1987) (American College
of Rheumatology) hay Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống
Thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 - American College of
Rheumatology/ European League Against Rhumatism).
+ Đã điều trị bằng MTX với 15 mg/tuần trong thời gian 6 tháng.
+ Chưa đạt mục tiêu điều trị với DAS28 (CRP) > 3,2.
+ Không có chống chỉ định với TCZ.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
+ BN đang dùng hoặc mới dừng sử dụng một tác nhân sinh học khác.
+ BN không đồng ý dùng TCZ.
+ BN xuất hiện nhiễm trùng nặng trong quá trình điều trị TCZ.
+ BN bỏ điều trị trước 3 tháng.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc sau điều trị 1, 2, 3 tháng.
* Các chỉ tiêu theo dõi trước, trong và sau điều trị:
+ Các chỉ số lâm sàng: số lượng khớp đau, số lượng khớp sưng (28 khớp),
điểm đau VAS (Visual Analoge Score), các chỉ số đánh giá hoạt tính bệnh
(Disease Activity Score - DAS28), (C- reactive protein) - DAS28 (CRP), DAS28
(tốc độ lắng hồng cầu), (chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng - CDAI), (chỉ số hoạt
động bệnh đơn thuần - SDAI).

17

+ Các chỉ số cận lâm sàng: bilan lipid máu, AST, ALT, CRP, tốc độ
lắng hồng cầu, hồng cầu, Hb, anti-CCP, RF (yếu tố thấp).
Chọn mẫu nghiên cứu: mẫu thuận tiện.
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
* Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR)1987:
- Hiện nay tiêu chuẩn này vẫn đang được áp dụng rộng rãi nhất trên thế
giới và Việt Nam đối với thể biểu hiện nhiều khớp và thời gian diễn biến viêm
khớp trên 6 tuần
+ Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 1 giờ
+ Viêm tối thiểu 3 nhóm khớp: sưng phần mềm hay tràn dịch tối thiểu
3 trong số 14 nhóm khớp sau (kể cả hai bên): khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn
ngón tay, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân.
+ Viêm các khớp ở bàn tay: sưng tối thiểu một nhóm trong số các khớp
cổ tay, khớp ngón gần, khớp bàn ngón tay.
+Viêm khớp đối xứng
+ Hạt dưới da
+ Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính
+ Dấu hiệu X quang điển hình của VKDT: chụp khớp tại bàn tay, cổ
tay hoặc khớp tổn thương: hình bào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xương, hẹp khe
khớp, mất chất khoáng đầu xương
Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn. Triệu chứng viêm khớp (tiêu chuẩn
1- 4) cần có thời gian diễn biến ≥ 6 tuần và được xác định bởi thầy thuốc.
Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ở
những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độ
nhạy chỉ dao động từ 40-90% và độ đặc hiệu từ 50-90%.
- Lưu ý: Hạt dưới da hiếm gặp ở Việt Nam. Ngoài ra, cần khảo sát các
triệu chứng ngoài khớp như : teo cơ, viêm mống mắt, tràn dịch màng ngoài
tim, tràn dịch màng phổi, viêm mạch máu... thường ít gặp, nhẹ, dễ bị bỏ sót.

18


* Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống Thấp khớp
Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 - American College of Rheumatology/ European
League Against Rhumatism):
Tiêu chuẩn này có thể áp dụng trong trường hợp bệnh ở giai đoạn sớm, các
khớp viêm dưới 06 tuần và thể ít khớp. Tuy nhiên cần luôn theo dõi đánh giá lại
chẩn đoán vì nhiều trường hợp đây cũng có thể là biểu hiện sớm của một bệnh lý
khớp kháckhông phải viêm khớp dạng thấp.
Đối tượng là các bệnh nhân:
- Có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng
- Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác
Biểu hiện

Điểm

A. Biểu hiện tạikhớp
1 khớp lớn

0

2−10 khớp lớn

1

1−3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

2

4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

3

>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)

5

B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)
RF âm tính và Anti CCP âm tính

0

RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dương tính thấp*

2

RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dương tính cao*

3

C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường

0

CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tang

1

D. Thời gian biểu hiện các triệu chứng
<6 tuần

0

≥6 tuần

1

Chẩn đoán xác định: khi số điểm ≥ 6/10
Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường
Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường [3].

19


2.2.2. Không gian và thời gian nghiên cứu
- Không gian nghiên cứu: Tại Khoa Nội Thận - Cơ xương khớp, Bệnh viện
Trung ương Huế.
- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 5-2016 đến tháng 5-2018.
2.2.3. Quy trình nghiên cứu
Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Tiến hành mô tả

Lâm sàng

Xét nghiệm, X-Quang

Đánh giá mức độ hoạt tính (ACR 20/50/70, DAS28)

Báo cáo kết quả
2.2.4. Các kỹ thuật trong nghiên cứu
2.2.4.1. Khám lâm sàng
Các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu đều được thăm khám lâm sàng.
- Hỏi bệnh sử: ghi nhận thời gian mắc bệnh
- Khám dấu hiệu toàn thân: sốt, mệt mỏi, sụt cân.
- Khám khớp:
+ Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
+ Số lượng khớp viêm
+ Vị trí các khớp viêm
+ Biến dạng khớp

20


+ Tính chất đối xứng
- Khám ngoài khớp:
+ Nốt thấp dưới da
+ Dấu hiệu teo cơ
+ Khám các các cơ quan khác: tim, phổi, ...
- Đánh giá hoạt tính bệnh bằng thang điểm DAS 28, ACR 20/50/70.
2.2.4.2. Xét nghiệm
Sau khi khám lâm sàng, các bệnh nhân được lấy máu làm các xét nghiệm:
- Tốc độ lắng máu sau 1 giờ, 2 giờ
- CRP
- Yếu tố dạng thấp
- Anti-CCP
2.2.4.3. Chụp phim X-Quang

Chụp phim X-Quang hai bàn tay, cổ tay hay khớp bị tổn thương.
2.2.5. Phương pháp thực hiện các xét nghiệm
2.2.5.1. Tốc độ lắng máu
*Nguyên tắc:
- Máu lấy ra khỏi cơ thể, chống đông với tỷ lệ 1/5, cho vào ống thủy tinh dài
chia vạch. Để thẳng đứng, sau 1 thời gian hồng cầu sẽ lắng xuống để lại lớp huyết
tương ở trên.
- Kết quả sẽ là chiều cao của cột huyết tương đọc sau 1 giờ và sau 2 giờ.
* Phương pháp Westergreenn
Pipette Westergreenn
Máu tĩnh mạch
Đồng hồ
Ống nghiệm chứa 400 µl dung dịch Sodium Citrate 3,8% (2 ống Citrate 2ml
của công ty Khải Vân)
* Tiến hành:
Cho máu vào ống nghiệm Sodium Citrate 3,8% đến vạch 2ml theo tỷ lệ 1/5
Lắc nhẹ nhàng theo chiều lên xuống và xoay tròn 4-8 lần

21