Nghiên cứu bào chế viên berberin clorid giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột pectin

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN....................................................................................3
1.1. Tổng quan Berberin clorid ............................................................................... 3
1.1.1. Công thức hóa học .................................................................................... 3
1.1.2. Nguồn gốc ................................................................................................ 3
1.1.3. Tính chất ................................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng dược lý ...................................................................................... 4
1.1.5. Chế phẩm và hàm lượng........................................................................... 4
1.2. Phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo ................................................. 4

1.2.1. Khái niệm ................................................................................................. 4
1.2.2. Nguyên tắc phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo ........................ 5
1.2.3. Cơ chế hình thành vỏ bao ......................................................................... 6
1.2.4. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao ................................ 6
1.2.5. Ưu, nhược điểm của phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo .......... 7
1.2.6. Một số kết quả nghiên cứu về phương pháp bao bồi từ bột ....................... 8
1.3. Một số đặc điểm cơ bản của pectin ................................................................ 10
1.3.1. Nguồn gốc .............................................................................................. 10
1.3.2. Cấu tạo .................................................................................................... 12
1.3.3. Phân loại ................................................................................................. 13
1.3.4. Cơ chế phân hủy của pectin ................................................................... 14
1.3.5. Một số kết quả nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

có sử dụng pectin .............................................................................................. 15
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...... 20
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu ................................................................ 20


2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................ 20
2.1.2. Thiết bị.................................................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 22
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ berberin
clorid trong môi trường nước cất, pH 1,2; dung dịch đệm phosphat pH 6,8; pH
7,4 và mật độ quang ......................................................................................... 22
2.2.2. Phương pháp bào chế ............................................................................. 22

2.2.2.1. Bào chế viên nhân ........................................................................... 22
2.2.2.2. Bao kiểm soát giải phóng ................................................................ 23
2.2.3. Phương pháp đánh giá ............................................................................ 25
2.2.3.1. Phương pháp nghiên cứu đặc điểm của pectin ................................ 25
2.2.3.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nhân .................................. 26
2.2.3.3. Phương pháp đánh giá chất lượng viên bao .................................... 29
2.2.3.4. Đánh giá độ ổn định của viên bao ................................................... 30
2.2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................... 31
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................................. 32
3.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ berberin clorid
trong môi trường nước, dung dịch pH 1,2; dung dịch đệm phosphat pH 6,8;
pH 7,4 và mật độ quang. ........................................................................................ 32

3.2. Lựa chọn công thức viên nhân chứa 100 mg berberin clorid ..................... 33
3.2.1. Lựa chọn tá dược dính ............................................................................ 33
3.2.2. Lựa chọn tá dược độn ............................................................................. 35
3.3. Xây dựng công thức viên bao berberin clorid giải phóng tại đại tràng bằng
phương pháp bao bột khô ...................................................................................... 38
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của chất hóa dẻo .................................................... 39
3.3.1.1. Sàng lọc chất hóa dẻo bằng các công cụ vật lý ............................... 39
3.3.1.2. Ảnh hưởng của một chất hóa dẻo đến khả năng kiểm soát giải
phóng của viên bao. ...................................................................................... 47


3.3.1.3. Ảnh hưởng của kết hợp hai chất hóa dẻo đến khả năng kiểm soát

giải phóng dược chất của viên bao ............................................................... 48
3.3.2. Khảo sát thành phần bột bao .................................................................. 51
3.3.2.1. Ảnh hưởng của loại pectin .............................................................. 51
3.3.2.2. Ảnh hưởng của loại HPMC trong thành phần bột bao .................... 53
3.3.2.3. Ảnh hưởng của khối lượng lớp vỏ bao............................................ 54
3.3.2.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin 102 : HPMC K4M. ............................. 56
3.3.2.5. Ảnh hưởng của tỉ lệ enzyme pectinase ............................................ 62
3.3.2.6. Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin : HPMC K4M và khối lượng lớp vỏ bao
tới tốc độ ăn mòn của viên bao..................................................................... 64
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố thời gian ủ tới khả năng kiểm soát giải
phóng dược chất của viên bao .......................................................................... 67
3.3.4. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên berberin clorid 100mg

giải phóng tại đại tràng ..................................................................................... 68
3.4. Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên berberin 100mg giải phóng tại đại
tràng ......................................................................................................................... 69
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN............................................................................................................. 72
4.1. Về khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao ........................................... 72
4.1.1. Ảnh hưởng của chất hóa dẻo .................................................................. 72
4.1.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin:HPMC K4M ............................................... 73
4.1.3. Ảnh hưởng của khối lượng lớp vỏ bao................................................... 74
4.2. Về độ ổn định của viên berberin clorid giải phóng tại đại tràng ................ 75
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................................................... 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................................ 77
PHỤ LỤC .......................................................................................................................................... 82

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Berberin clorid

BBR

BP

Dược điển Anh

CHD

Chất hóa dẻo

DBP

Dibutyl phthalat

DC

Dược chất

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

EC

Ethyl cellulose

GP

Giải phóng

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IPM

Isopropyl myristat

KNTW

Kiểm nghiệm trung ương

PEG

Polyethylen glycol

PG

Propylen glycol

PPRC

Dược điển Trung Quốc

PVP K30

Polyvinyl pyrolidon

TEC

Triethyl citrat

Tg

Nhiệt độ chuyển kính

Tlag, tlag

Thời gian tiềm tàng

TLVB

Tỷ lệ vỏ bao

v

Thể tích

VSV

Vi sinh vật

w

Khối lượng


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chất lượng của pectin theo tiêu chuẩn của IPPA…………..11
Bảng 1.2. Một số đặc điểm chính của Pectin ........................................................... 13
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu ............................................. 20

Bảng 3.1. Bảng thiết kế công thức lựa chọn tá dược dính ....................................... 34
Bảng 3.2. Bảng đánh giá một số chỉ tiêu của viên nhân lựa chọn tá dược dính ...... 34
Bảng 3.3. Bảng thiết kế công thức lựa chọn tỉ lệ tá dược độn ................................. 36
Bảng 3.4. Bảng đánh giá một số chỉ tiêu của viên nhân lựa chọn tá dược độn ....... 36
Bảng 3.5. Bảng đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân ........................ 38
Bảng 3.6. Bảng thiết kế công thức viên bao với chất hóa dẻo khác nhau ............... 41
Bảng 3.7. Góc tiếp xúc của pectin với các chất hóa dẻo và hình ảnh viên bao ....... 41
Bảng 3.8. Bảng thiết kế công thức viên bao ảnh hưởng của chất hóa dẻo kết hợp . 48
Bảng 3.9. Bảng đánh giá đặc điểm trong quá trình bào chế viên bao với mỗi cặp
CHD khác nhau ........................................................................................................ 49
Bảng 3.10. Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của loại pectin .............................. 51
Bảng 3.11. Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của loại HPMC ............................ 53

Bảng 3.12. Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của tỷ lệ pectin 102 : HPMC K4M... 56

Bảng 3.13. Ảnh hưởng của tỉ lệ pectin và tỉ lệ vỏ bao tới tlag của viên bao ............ 58
Bảng 3.14. Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase trong môi trường giải phóng tới
tlag của viên .............................................................................................................. 63
Bảng 3.15. Một số chỉ tiêu chất lượng viên bao berberin clorid giải phóng tại đại
tràng ......................................................................................................................... 69
Bảng 3.16. Một số chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của viên bao CT 21 ..................... 70


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của berberin clorid ....................................................... 3

Hình 1.2. Quá trình hình thành vỏ bao ...................................................................... 5
Hình 1.3. Cơ chế hình thành vỏ bao .......................................................................... 6
Hình 1.4. Cấu trúc 1 đơn vị Galacturonic acid và phân tử pectin ........................... 12
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid.................................. 23
Hình 2.2. Sơ đồ bố trí thiết bị bao viên ................................................................... 24
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ BBR trong các môt
trường và mật độ quang tại bước sóng 345nm ......................................................... 32
Hình 3.2. % Berberin clorid GP từ viên nhân sử dụng các tá dược dính khác nhau35
Hình 3.3. % Berberin clorid GP từ viên nhân sử dụng các tá dược độn khác nhau 37
Hình 3.4. Phổ MDSC của hỗn hợp pectin với các chất hóa dẻo ........................... .39
Hình 3.5. Phổ nhiễu xạ tia X của pectin nguyên liệu ............................................ .44
Hình 3.6. Phổ nhiễu xạ tia X của pectin và glycerin ở điều kiện thường ............... .44

Hình 3.7. Phổ nhiễu xạ tia X của pectin và glycerin ủ ở 600C/12 giờ ................... .45
Hình 3.8. Phổ nhiễu xạ tia X của pectin và glycerin ủ ở 800C/12 giờ.................... .45
Hình 3.9. Ảnh của hỗn hợp vật lý pectin : glycerin (30% w/w pectin) ở các điều
kiện ủ khác nhau ....................................................................................................... 46
Hình 3.10. Ảnh hưởng của loại CHD đến khả năng GPDC của viên bao............... 47
Hình 3.11. Hình ảnh viên bao với các cặp chất hóa dẻo ......................................... 49
Hình 3.12. Ảnh hưởng của cặp CHD đến khả năng GPDC của viên bao ............... 50
Hình 3.13. Ảnh hưởng của loại pectin đến khả năng GPDC của viên bao ............. 52
Hình 3.14. Ảnh hưởng của loại HPMC đến khả năng GPDC của viên bao ............ 54
Hình 3.15. Ảnh hưởng của tỷ lệ vỏ bao đến khả năng GPDC của viên bao ........... 55
Hình 3.16. Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin:HPMC K4M đến khả năng GPDC của viên
bao ............................................................................................................................ 57

Hình 3.17. Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin và tỷ lệ vỏ bao đến tlag của viên bao ......... 58
Hình 3.18. Hình ảnh viên bao với các tỉ lệ của pectin và HPMC K4M khác nhau
với glycerin ............................................................................................................... 60


Hình 3.19. Hình ảnh góc tiếp xúc các tỉ lệ pectin khác nhau với glycerin .............. 60
Hình 3.20. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp pectin: HPMC K4M (2:1) nguyên liệu .. 61
Hình 3.21. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp chứa pectin: HPMC K4M (2:1),
glycerin 30% (kl/kl), ở nhiệt độ thường ................................................................... 61
Hình 3.22. Phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp chứa pectin: HPMC K4M (2:1),
glycerin 30% (kl/kl), ủ ở 600/12 giờ ......................................................................... 62
Hình 3.23. Ảnh hưởng của lượng enzym pectinase trong môi trường giải phóng

đến tlag của viên bao .................................................................................................. 63
Hình 3.24. Ảnh hưởng của khối lượng vỏ bao ở các tỷ lệ pectin : HPMC K4M khác
nhau tới tốc độ ăn mòn của viên bao ........................................................................ 65
Hình 3.25. Ảnh hưởng của thời gian ủ đến khả năng GPDC của viên bao ............. 68
Hình 3.26.% Bereberin clorid giải phóng theo thời gian của các mẫu viên bao bảo
quản trong điều kiện lão hóa cấp tốc tại các thời điểm khác nhau ........................... 70


ĐẶT VẤN ĐỀ
Berberin clorid là một hoạt chất kháng khuẩn có nguồn gốc tự nhiên trong
điều trị các bệnh lý như tiêu chảy, viêm đường tiêu hóa do vi khuẩn tả, E.coli,
amip đường ruột…, và là một lựa chọn trong điều trị viêm đại tràng [30]. Với đa

phần các thuốc điều trị viêm đại tràng đều ở dạng thuốc viên quy ước, gây tác
dụng toàn thân, chỉ một lượng nhỏ thuốc tới được đại tràng. Do đó, để đạt được
nồng độ thuốc điều trị tại đại tràng cần phải đưa một liều lượng thuốc lớn trong
thời gian dài, điều này sẽ gây tác dụng không mong muốn. Nhằm khắc phục
những nhược điểm trên và nâng cao hiệu quả điều trị, viên nén berberin clorid
giải phóng tại đại tràng là một dạng bào chế được quan tâm nghiên cứu.
Để đưa thuốc tới đích đại tràng thường dựa trên các đặc điểm sinh lý của
đại tràng như pH, hệ vi sinh vật, thời gian vận chuyển thuốc đến đại tràng, …..
Hệ giải phóng thuốc tại đại tràng nhờ vi sinh vật có ưu điểm nổi bật: tính đặc
hiệu cao và an toàn với cơ thể. Thuốc giải phóng tại đại tràng theo cơ chế này là
do sử dụng chất mang hoặc lớp vỏ ngoài chứa các polysaccarid tự nhiên bị phân
hủy bởi vi sinh vật đại tràng như pectin, gôm xanthan, chitosan,... Pectin là một

polysaccarid tự nhiên an toàn, nhạy cảm với enzym pectinase của vi sinh vật đại
tràng và hay được sử dụng cho dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Trong đề tài
này, phương pháp bao bồi từ bột khô được lựa chọn để bào chế viên berberin
clorid giải phóng tại đại tràng với tá dược pectin. Phương pháp này có nhiều ưu
điểm như an toàn do không sử dụng dung môi, quy trình và thiết bị bao đơn giản,
vỏ bao kiểm soát giải phóng tốt.
Vì vậy đề tài “Nghiên cứu bào chế viên berberin clorid giải phóng tại
đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột pectin” được tiến hành nghiên cứu
với mục tiêu:
1. Nghiên cứu sàng lọc chất hóa dẻo cho công thức vỏ bao bằng một số công
cụ vật lý.

1


2. Xây dựng công thức vỏ bao bồi cho viên nén berberin clorid giải phóng tại
đại tràng có tlag= 6 – 7 giờ.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan Berberin clorid
1.1.1. Công thức hóa học

O
O

Cl- . 2 H2O
N+

CH3O
OCH3

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Berberin clorid
 Tên khoa học: 5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-dioxa-6a-azoniaindenom(5,6-a)

anthracen clorid dihydrat.
1.1.2. Nguồn gốc
Berberin là một alkaloid thực vật thuộc nhóm isoquinolin. Berberin thường
có trong rễ, thân rễ, vỏ cây những cây thuộc chi Berberis, Hydrastis candensis,
Coptis với hàm lượng 1,5 – 3% và chiếm ít nhất 82% so với alkaloid toàn phần
[1], [3], [12].
Dạng dược dụng: berberin clorid, berberin sulfat.
1.1.3. Tính chất
Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị rất đắng. Dạng muối
clorid dễ tan trong nước nóng, độ tan trong nước lạnh (1/400), tan trong ethanol
và thực tế không tan trong cloroform, không tan trong ether [1], [12].

3


1.1.4. Tác dụng dược lý
Berberin clorid có tác dụng kháng vi sinh vật đường ruột như: vi khuẩn
(tụ cầu, liên cầu khuẩn), thể protozoal, vi nấm, nấm candida, nấm men, kí sinh
trùng gây bệnh đường ruột [1], [3].
Khi dùng berberin clorid không ảnh hưởng tới sự phát triển bình thường
của hệ vi sinh vật đường ruột, có thể phối hợp với một số kháng sinh để hạn chế
tác dụng phụ đối với vi sinh vật đường tiêu hóa [11].
Gần đây trong một số nghiên cứu, berberin clorid có tác dụng điều trị các
bệnh mạn tính như tiểu đường, giảm cholesterol và triglycerid, viêm khớp, đặc

biệt là bệnh viêm đại tràng [3], [34], [38].
1.1.5. Chế phẩm và hàm lượng
 Chế phẩm
-

Viên nén, viên nang, viên bao phim, viên bao đường chứa berberin clorid.

-

Thuốc nhỏ mắt điều trị viêm kết mạc, đau mắt đỏ do kích thích bên ngoài

(nắng, gió, bụi, khói).

 Hàm lượng: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg [1], [9].
1.2. Phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo
1.2.1. Khái niệm
Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp
lên dạng bào chế rắn, sử dụng nhiệt trong quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ
bao, không hoặc sử dụng rất ít dung môi.
Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, phương pháp
bao bột khô chia các loại như sau: bao bồi từ bột hay bao bột khô có chất hóa
dẻo, bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt, bao bột khô tĩnh điện, bao bột khô chất
hóa dẻo - tĩnh điện - kết dính nhiệt [22], [32].
Với nhiều ưu điểm: thiết bị, quy trình đơn giản, dễ thực hiện nên phương
pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo được ứng dụng rộng rãi trong bào chế nhiều

4


dạng thuốc. Phương pháp bao khô này trong thành phần vỏ bao sử dụng bột
polyme và chất hóa dẻo, phun trực tiếp lên bề mặt viên nhân, tác động của nhiệt
trong quá trình ủ để tạo thành vỏ bao; có thể dùng một lượng nhỏ nước hoặc
dung dịch HPMC để tăng khả năng kết dính và chất lượng của vỏ bao.
1.2.2. Nguyên tắc phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo
Phun đồng thời chất hóa dẻo và bột polyme lên bề mặt viên nhân (viên
nén hoặc pellet). Chất hóa dẻo sẽ làm ướt bột polyme và bề mặt viên, tạo điều
kiện thuận lợi cho bột polyme bám dính trên bề mặt viên nhân. Quá trình bao có

thể tiến hành trong nồi bao truyền thống hoặc thiết bị bao tầng sôi.
Lượng chất hóa dẻo thường dùng là 10 - 40% so với khối lượng polyme.
Viên bao sau đó được ủ ở nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển kính của polyme trong
khoảng thời gian thích hợp, chất hóa dẻo được khuếch tán vào trong cấu trúc của
polyme, xảy ra quá trình chảy lỏng và tái cấu trúc; vỏ bao polyme hình thành.
Một số nghiên cứu cho rằng, phun một lượng nhỏ nước hoặc dung dịch hydroxyl
propylmethyl cellulose HPMC hay phối hợp thêm một loại HPMC vào thành
phần bột bao có thể làm tăng khả năng kết dính và hình thành vỏ bao, đồng thời
đảm bảo lớp vỏ bao toàn vẹn trong quá trình ủ. Để vỏ bao đẹp, nhẵn bề mặt, yêu
cầu thành phần bột bao có kích thước nhỏ, mịn; nồng độ chất hóa dẻo sử dụng
tương đối cao và nhiệt độ chuyển kính của polyme thấp. Quá trình hình thành vỏ
bao được mô tả trong hình 1.2 [19], [22], [28].

Hình 1.2.Quá trình hình thành vỏ bao

5


 Thiết bị sử dụng: Máy sấy tầng sôi, nồi bao truyền thống, nồi bao đục
lỗ,...[21].
1.2.3. Cơ chế hình thành vỏ bao
Quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp bao bột khô trải qua các
bước sau đây: (1) nóng chảy và liên kết của các hạt polyme, (2) nén để làm mịn
bề mặt bao, (3) giảm nhiệt để làm cứng vỏ bao [28].

Nén

Giảm nhiệt

Hình.1.3. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao trong bột bao
1.2.4. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao
 Nhiệt độ chuyển kính và đặc điểm biến dạng dẻo của polyme
Trong quá trình bao thường duy trì ở nhiệt độ bao cao hơn nhiệt độ chuyển
kính (Tg) của polyme để polyme chuyển trạng thái mềm và kết dính lên bề mặt
viên bao. Quá trình bao khô thường ít hoặc không sử dụng dung môi nên quá
trình chuyển trạng thái của polyme thường diễn ra khó khăn hơn.

Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển kính của polyme, polyme ở trạng
thái mềm dẻo và dễ bị biến dạng. Tùy thuộc vào nhiệt độ chuyển kính của
polyme, độ nhớt của polyme mà có thể thay đổi nhiệt độ của quá trình ủ, nhằm
thúc đẩy liên kết của polyme lên bề mặt viên bao [28] .
 Kích thước bột bao
Kích thước của bột bao có ảnh hưởng tới chất lượng của lớp vỏ bao. Kích
thước bột càng nhỏ, bột siêu mịn làm tăng khả năng kết dính trên bề mặt viên

6


nhân do diện tích tiếp xúc bề mặt lớn, khả năng thấm ướt chất hóa dẻo và chảy

lỏng bởi nhiệt của polyme dễ dàng hơn. Tuy nhiên, bột bao càng mịn thì lực
tương tác giữa các tiểu phân bột bao càng lớn, làm giảm khả năng trơn chảy của
bột. Kích thước bột bao thường được yêu cầu nhỏ hơn 1% so với diện tích bề
mặt bao của viên nhân để thu được lớp vỏ bao đồng nhất, tăng khả năng liên kết
của bột bao, cải thiện cảm quan bề mặt viên bao và thời gian bao [28].
 Nhiệt độ của quá trình bao
Nhiệt độ của của quá trình bao được thể hiện theo phương trình dưới đây:

Trong đó: t là thời gian cần thiết để hai hạt bột liên kết với nhau
µ: độ nhớt của vỏ bao
R: bán kính của bột
γ: sức căng bề mặt lớp vỏ bao

Trong quá trình bao khi nhiệt độ tăng, làm giảm độ nhớt của polyme, tăng
khả năng kết dính lên bề mặt viên, cũng như tăng khả năng liên kết giữa các hạt
bột bao, thúc đẩy hình thành lớp vỏ bao.
Quá trình ủ bởi nhiệt sau bao, cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy vỏ bao hình
thành toàn vẹn. Do đó, khi bao và ủ ở nhiệt độ cao (cao hơn nhiệt chuyển kính
của polyme) sẽ làm giảm độ nhớt của polyme, và dễ dàng hình thành vỏ bao
đồng nhất, tuy nhiên có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất và polyme.
Để giảm nhiệt độ của quá trình bao, rút ngắn quá trình ủ những polyme có nhiệt
độ chuyển kính cao (>600C) cần phối hợp thêm chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt
độ chuyển kính của bột bao [28].
1.2.5. Ưu, nhược điểm của phương pháp bao bồi từ bột có chất hóa dẻo
 Ưu điểm:

-

Thiết bị đơn giản, quy trình bao nhanh.

7


-

Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất,

không gây ô nhiễm môi trường, giảm chi phí sản xuất.

-

Tạo được các vỏ bao theo mục đích khác nhau: bao tan ở ruột, giải phóng

kéo dài, tác dụng tại đích.
-

Phù hợp với các dược chất nhạy cảm với ẩm, có mùi vị khó chịu [15].

 Nhược điểm:
-

Khó khăn trong việc lựa chọn polyme và chất hóa dẻo thích hợp

-

Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều [15], [28].

-

Yêu cầu kinh nghiệm của người bào chế.

1.2.6. Một số kết quả nghiên cứu về phương pháp bao bồi từ bột
Nantharat Pearnchop và Roland Bodmeier (2003) nghiên cứu dạng thuốc

giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao pellet với ethylcellulose bột siêu mịn.
Pellet propranolol hydroclorid được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu.
Thành phần bột bao gồm hỗn hợp bột siêu mịn gồm ethylcelulose: talc và chất
hóa dẻo (acetylated monoglycerid, triethyl citrat, acetyltributyl citrat) được phối
hợp với dung dịch HPMC sau đó được phun lên bề mặt pellet trong thiết bị bao
tầng sôi. Pellet sau khi bao được sấy trong những điều kiện khác nhau (60oC 80oC trong 2- 24 giờ). Để đánh giá khả năng liên kết tạo màng của các tiểu phân
polyme tiến hành đo kích thước hạt polyme, xác định nhiệt độ chuyển kính (Tg),
nhiệt độ tối thiểu làm mềm polyme (Tm) và đo góc tiếp xúc của polyme với chất
hóa dẻo. Pellet sau khi bao được đánh giá về các tiêu chuẩn chất lượng như hình
thái bề mặt và mặt cắt ngang của vỏ bao, khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất và tính ổn định vỏ bao. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sử dụng một lượng lớn
chất hóa dẻo khoảng 40% so với lượng polyme và quá trình ủ bởi nhiệt sau khi

bao là yếu tố cần thiết giúp vỏ bao hình thành toàn vẹn, đồng nhất và có thể kiểm
soát giải phóng dược chất kéo dài [25].
Caroline Desires Kablitz và Nora Anne Urbanetz (2007) nghiên cứu ảnh
hưởng của nhiệt độ và thời gian ủ tới đặc tính của lớp vỏ bao được bào chế bằng

8


phương pháp bao bồi từ bột. Pellet theophylin được bao bằng polyme tan trong
ruột hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate và hỗn hợp chất hóa dẻo
triethyl citrat/acetylated monoglycerid được phun lên bề mặt pellet 30 giây trước
khi phun bột. Pellet sau khi bao được ủ trong điều kiện nhiệt độ và thời gian ủ

khác nhau, sau đó được thử hòa tan trong môi trường HCl 0,1N để đánh giá khả
năng kiểm soát giải phóng dược chất của vỏ bao. Sử dụng dung môi hữu cơ tạo
màng phim của polyme với chất hóa dẻo, sau đó xác định nhiệt độ chuyển kính
Tg của polyme bằng phương pháp phân tích nhiệt vi sai DSC. Bề mặt và mặt cắt
ngang của vỏ bao được xác định bằng chụp kính hiển vi điện tử. Nhiệt độ ủ cao
và thời gian kéo dài làm tăng khả năng kháng acid của vỏ bao. Nhiệt độ chuyển
kính của vỏ bao là 51.7±3.30C, gần với nhiệt độ hình thành vỏ bao. Viên bao tan
trong ruột thu được sau khi ủ ở 550C trong 0,75 giờ [19].
Martina Smikalla và các cộng sự (2011) nghiên cứu ảnh hưởng của chất
hóa dẻo thêm vào quá trình bao khô đến chất lượng của vỏ bao hình thành. Các
tính chất của chất lỏng thêm vào như độ nhớt, khả năng phân tán và làm mềm
dẻo polyme. Sử dụng polyme là ethylcellulose. Tiến hành khảo sát sàng lọc các

chất hóa dẻo với polyme bằng các phương pháp góc tiếp xúc giữa chất hóa dẻo
và polyme, xác định độ nhớt của chất hóa dẻo, xác định nhiệt chuyển kính Tg của
polyme với chất hóa dẻo bằng cách đo phân tích nhiệt vi sai của màng phim
được tạo bởi dung môi hữu cơ. Chất hóa dẻo isopropyl myristat được lựa chọn
do tạo được liên kết tốt nhất với polyme. Pellet theophylin với thành phần bột
bao ethylcellulose và talc với isopropyl myristat với nồng độ khác nhau
(30%,40%,50%); pellet sau khi bao được ủ trong các điều kiện nhiệt độ và thời
gian khác nhau. Nồng độ chất hóa dẻo càng tăng thì càng làm giảm nhiệt độ
chuyển kính của polyme, làm tăng khả năng hình thành vỏ bao. Điều kiện thời
gian ủ cũng chịu ảnh hưởng của nồng độ chất hóa dẻo: nồng độ isopropyl
myristat 30% thì ủ trong điều kiện 800C/ 1 ngày vỏ bao chưa hình thành, với
nồng độ 40% ủ trong điều kiện 800C/12 giờ, khi tăng lên 50% thì vỏ bao hình

thành toàn vẹn sau khi ủ 800C/ 1 giờ hoặc 700C/ 1 ngày. Như vậy, tỷ lệ chất hóa
9


dẻo tăng có thể giảm thời gian ủ, giúp vỏ bao hình thành hoàn chỉnh và đồng
nhất [31].
Phương pháp bao bồi từ bột có sử dụng chất hóa dẻo, các yếu tố như loại
và tỷ lệ polyme, loại và tỷ lệ chất hóa dẻo là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng
đến chất lượng của vỏ bao. Ủ sau khi bao là giai đoạn cần thiết giúp vỏ bao có
thể hình thành ổn định và đồng nhất. Điều kiện nhiệt độ và thời gian ủ phụ thuộc
vào loại polyme và chất hóa dẻo lựa chọn trong thành phần vỏ bao.
1.3. Một số đặc điểm cơ bản của pectin

Để bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng có thể áp dụng nhiều tín
hiệu khơi mào giải phóng dược chất tại đại tràng khác nhau như: pH, thời gian di
chuyển của thuốc, áp suất thẩm thấu và hệ vi sinh vật trong đại tràng. Trong đó,
sử dụng cơ chế giải phóng nhờ hệ vi sinh vật đại tràng có ưu điểm về tính đặc
hiệu do phương pháp này sử dụng enzym của hệ vi sinh vật đại tràng khơi mào
cho cho quá trình giải phóng dược chất. Hệ vi sinh vật đại tràng có khả năng
phân hủy các polysaccarid tự nhiên như pectin, gôm guar, chitosan….. do đó
dạng thuốc giải phóng tại đại tràng được tập trung nghiên cứu sử dụng các
polysaccarid làm chất mang hoặc tạo vỏ bao kiểm soát giải phóng [14], [20].
Trong đó, pectin là tá dược bao được sử dụng nhiều do có những đặc điểm cơ
bản sau:

1.3.1. Nguồn gốc
Pectin là một polysaccarid tồn tại phổ biến trong thực vật, là thành phần tham
gia xây dựng cấu trúc tế bào thực vật bậc cao, phân bố chủ yếu ở các bộ phận
như củ, quả, thân [27], [33]. Trong thực vật pectin tồn tại ở 2 dạng:
- Dạng protopectin không tan, tồn tại chủ yếu ở thành tế bào dưới dạng kết
hợp với polysaccarid araban. Có nhiều trong quả xanh, không tan trong nước, tạo
cho quả có độ cứng nhất định.

10


-

Dạng pectin tan, tồn tại chủ yếu ở dịch tế bào. Có nhiều trong quả chín do

tác dụng của enzym protopectinase, protopectin không tan sẽ chuyển dần sang
pectin hòa tan và araban, làm giảm sự liên kết giữa các tế bào, quả trở nên mềm
hơn.
Hàm lượng pectin trong củ quả khác nhau tùy thuộc vào loại quả, bộ phận,
mức độ chín: trong táo 10 - 15%, cam 20 - 50%, củ cải đường 10 - 20%. Nguồn
nguyên liệu sản xuất pectin trong thương mại củ yếu đi từ vỏ cam, quýt và một
số loại táo [27], [33].
Những năm gần đây vai trò của pectin ngày càng trở nên quan trọng, do rất
nhiều lợi ích nó có thể đem lại. Nhờ đặc tính có thể tạo gel và phân hủy theo cơ

chế sinh học, pectin là nguyên liệu quan trọng trong ngành công nghiệp thực
phẩm với vài trò là chất tạo gel, làm đặc, ngành mỹ phầm với vai trò là chất tạo
thể chất, chất làm mềm da và ngành dược phầm với vai trò là chất khơi mào giải
phóng dược chất theo cơ chế sinh học.
Đối với ngành dược phẩm, pectin là một nguồn tài nguyên đầy tiềm năng cho
các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng, ví dụ như dạng viên bao giải phóng tại
đại tràng, gel hạt, màng bao film. Do cơ chế khơi mào giải phóng dược chất nhờ
hệ vi sinh vật đường ruột, dạng thuốc có chứa pectin mang lại tính đặc hiệu và
tính ứng dụng cao trong lĩnh vực sản xuất.
Pectin có mã hiệu quốc tế là E440. Pectin tih chế có dạng bột màu xám trắng
và đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn IPPA (International Pectin
Producers).

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chất lượng của pectin theo tiêu chuẩn của IPPA [2]
Tên các chất trong sản phẩm

Hàm lượng cho phép

Khối lượng mất đi sau khi sấy

< 12,0% (1050C, 2h)

Lưu huỳnh Dioxide

< 50 mg/kg

Dư lượng dung môi

Không vượt quá 1% methanol,
ethanol và 2 – propanol ở đơn chất

11


hoặc hợp chất
Tro không tan trong axit

< 1%

Hàm lượng Nitơ

< 2,5% sau khi được rửa bằng axit
và ethanol

Ethanol

< 1%

Kim loại nặng

< 20 mg/kg

Arsen

< 3 mg/kg

Chì

< 5 mg/kg

Cadimi

< 1 mg/kg

Thủy ngân

< 1 mg/kg

1.3.2. Cấu tạo
Pectin có bản chất là một polysaccarid mạch thẳng, dẫn xuất methyl của
acid pectin (polyme của acid D-galacturonic, liên kết với nhau bằng liên kết 1-4
glucosid), ngoài ra còn có thể có một số loại đường như rhamnose, galactose,
arabinose và một số loại khác với hàm lượng ít hơn.

Mỗi phân tử pectin chứa từ vài trăm đến hàng nghìn đơn vị. Trọng lượng
phân tử khoảng từ 50.000 - 150.000 đvC tùy thuộc vào nguồn nguyên liệu sản
xuất pectin [27], [37].

Hình 1.4. Cấu trúc 1 đơn vị Galacturonic acid và phân tử pectin

12


Các nhóm carboxyl (-COOH) có thể tồn tại dạng tự do hoặc ở dạng liên
kết este với methanol, acid acetic hoặc ở dạng muối của Na+ , K+, NH4 + hoặc bị
amid hóa tạo thành các nhóm amid (-CO= NH2 ) [27], [37].

1.3.3. Phân loại
Các chỉ số quan trọng trong cấu trúc phân tử pectin:
 Chỉ số methoxyl (MI): thể hiện cho phần trăm khối lượng nhóm methoxy
(-OCH3) có trong phân tử pectin.
 Chỉ số este hóa (DE): thể hiện mức độ este hóa của các phân tử acid
galacturonic trong phân tử pectin.
Dựa vào các chỉ số trên phân loại pectin thành 2 nhóm chính: HMP (High
methoxyl pectin) và LMP (Low methoxyl pectin ) [27], [33].
Bảng 1.2. Một số đặc điểm chính của pectin
Loại
pectin
Chỉ số

DE/MI

HMP ( High methoxyl pectin)

LMP (Low methoxyl pectin )

DE >50% hay MI >7%

DE < 50% hay MI< 7%
+ pH = 2 - 6

Điều

+ pH = 3 – 4

kiện

+ Nồng độ đường >60%

+ Không cần sự có mặt của
đường, cần sự có mặt của ion

tạo gel + Nồng độ pectin: 0,5 - 1%.

hóa trị 2 như Ca2+, Mg2+
+ Nồng độ pectin: Không yêu
cầu

Cơ chế
hình
thành
gel

Dựa trên sự hình thành liên kết
hydro liên phân tử giữa các Dựa trên khả năng tạo phức
nhóm carboxyl tự do trên các lồng của các phân tử acid

phân tử pectin và giữa các nhóm galacturonic với các ion Ca2+.
hydroxyl của các phân tử nước

13


lân cận.

+ Phụ thuộc vào hàm lượng
đường, acid, pectin, loại pectin
Đặc
điểm

gel tạo
thành

và nhiệt độ.

+ Phụ thuộc vào nồng độ Ca2+

+ Lượng pectin nhiều quá mức và chỉ số methoxyl.
quy định sẽ làm gel cứng.

+ Độ đàn hồi gel có thể tạo ra

+ Khi sử dụng một lượng cố lớn hơn so với HMP.
định pectin, pH, nhiệt độ càng
giảm và hàm lượng đường càng
cao thì gel tạo thành càng nhanh.

1.3.4. Cơ chế phân hủy của pectin
Sự hiện diện của hệ thống vi sinh vật đại tràng là cơ sở hình thành và phát
triển dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Hệ vi sinh vật đại tràng lấy năng lượng
để tồn tại nhờ quá trình lên men các cơ chất dưới xúc tác bởi các enzym. Do
những enzym này chỉ có mặt ở đại tràng nên phương pháp sử dụng các polyme
bị phân giải bởi vi khuẩn để đưa thuốc đến đại tràng đặc hiệu, ưu việt hơn so với
các phương pháp khác.

Pectin là một polysaccarid tự nhiên bị phân hủy bởi hệ vi sinh vật đại tràng,
đặc biệt bởi chủng vi sinh vật như: Bifidobacterium, Bacteroids, Eubacterium.
Với dạng thuốc giải phóng tại đại tràng có sử dụng vỏ bao pectin thì khi đi qua
dạ dày và ruột non, vỏ bao này vẫn nguyên vẹn, không giải phóng hoạt chất.
Nhưng khi tiếp xúc với dịch đại tràng, do hoạt động của các vi sinh vật tiết ra

14


enzym pectinase làm cho pectin bị phân hủy, tạo thành các kênh dẫn nước vào
bên trong viên nhân, vỏ bao bị phá vỡ, dược chất được giải phóng [14].
Enzym pectinase có vai trò xúc tác cho sự phân cắt các hợp chất pectin thành

các hợp phần nhỏ hơn như acid galacturonic, galactose, methanol. Dựa vào đặc
điểm của cơ chất và cơ chế phân cắt, enzym pectinase được chia thành các nhóm
chính: pectinesterase, các enzym khử mạch polyme, protopectinase. Mỗi loại
enzym pectinase có cơ chế phân giải pectin khác nhau. Pectinesterase xúc tác sự
khử ester hóa nhóm methoxyl của pectin. Protopectinase hòa tan protopectin, tạo
thành các pectin có mức độ polyme hóa cao. Các enzym khử mạch polyme sẽ
thủy phân liên kết glycosid (α - 1,4 – glucosid) một cách ngẫu nhiên hoặc từ đầu
không khử của phân tử pectin và nó có tính đặc hiệu với các phân tử pectin có
chỉ số ester hóa cao. Ngoài ra có enzym pectate lyase có cơ chất chủ yếu là
pectin có chỉ số ester hóa thấp [21].
Hiện nay, trên thị trường có số enzym pectinase được sử dụng: Pectinex Ultra
SP - L, Pectinex 3XL là một hỗn hợp các enzym, có thể phân hủy hầu như tất cả

các loại gel pectin.
Tuy nhiên, cơ chế phân hủy pectin bởi hệ vi sinh vật đại tràng phụ thuộc
nhiều vào chế độ ăn uống, bệnh lý và thuốc sử dụng. Các enzym trong đại tràng
thường phân rã dạng thuốc chậm dẫn đến sinh khả dụng của thuốc giảm. Các
nghiên cứu đánh giá sự phân rã của dạng thuốc này thường mới được tiến hành
trên động vật chưa được tiến hành nghiên cứu trên người [24].
1.3.5. Một số kết quả nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng
có sử dụng pectin
Nguyễn Thu Quỳnh và cộng sự (2012) nghiên cứu bào chế viên nén
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập với tá dược bao
là pectin. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ pectin, lớp vỏ bao dày lên
thì thời gian tiềm tàng tăng nhưng không nhiều và khó kéo dài được tới 5 giờ để

viên đến được đại tràng. Khi kết hợp với HPMC để bao viên, thời gian tiềm tàng

15


của viên tăng lên đáng kể. Công thức vỏ bao kết hợp pectin và HPMC K100M tỉ
lệ 1:1, tỉ lệ lớp vỏ bao so với viên nhân 350% có tlag bằng 10 giờ, đạt yêu cầu đề
ra với viên nén giải phóng tại đại tràng [7].
Phạm Thị Thanh Tâm và cộng sự (2014) nghiên cứu bào chế viên nén
metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột với tá
dược bao là pectin. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ pectin:HPMC, lớp
vỏ bao dày lên thì thời gian tiềm tàng tăng lên. Công thức vỏ bao kết hợp

pectin:HPMC K100M tỷ lệ 2:1, tỷ lệ vỏ bao so với viên nhân là 100% có tlag
bằng 7 giờ, đạt yêu cầu đề ra với viên nén giải phóng tại đại tràng. Viên bao ủ ở
300C/24 giờ, cấu trúc lớp vỏ bao khá xốp, viên bao chưa đến được đại tràng; khi
tăng nhiệt độ ủ lên 600C/ 24 giờ, 800C/ 24 giờ, 1000C/ 2giờ và 600C/ 72 giờ thì
thu được lớp vỏ bao chắc, viên bao đến được đại tràng có tlag= 5-6 giờ. Do đó, sự
hình thành lớp vỏ bao luôn phụ thuộc vào cả hai yếu tố thời gian và nhiệt độ ủ
[8].
Zoe Wakerly và các cộng sự (1996) đã nghiên cứu thử giải phóng in vitro
dạng thuốc giải phóng tại đại tràng bởi pectin. Viên nhân chứa chất màu Naphtol
green B được bao dập với pectin, khối lượng vỏ bao là 100% so với khối lượng
viên nhân. Viên bao được tiến hành thử giải phóng: 2 giờ đầu trong môi trường
acid hydroclorid 0,1 M; 3 giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 7,4;

các giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 6,0 có 3ml enzym pectinase
(enzym Pectinex 26.000 PG/ml) hoặc 109 cfu/ml vi khuẩn đại tràng Bacteroides
ovatus. Lấy mẫu 30phút/ lần, lượng Naphtol green B giải phóng được định lượng
bằng đo quang ở bước sóng 715nm. Kết quả nghiên cứu cho thấy, lượng Naphtol
green B giải phóng không đáng kể cho tới khi thêm enzym pectinex hoặc vi
khuẩn đại tràng Bacteroides ovatus. Trong cả hai thử nghiệm, với enzym
pectinex và với vi khuẩn đại tràng Bacteroides ovatus thì lượng Naphtol green B
giải phóng ra không có sự khác nhau đáng kể. Tuy nhiên, với vi khuẩn đại tràng
thì có sự dao động lớn nên cần tiến hành ly tâm trước khi định lượng và phải

16

đảm bảo môi trường hòa tan là vô khuẩn, kỵ khí bằng cách sục khí nitơ để đảm
bảo vi khuẩn đại tràng hoạt động là tốt nhất [39].
Turkoglu Ugurlu và công sự (2002) đã nghiên cứu thử giải phóng in vitro
của viên bao dập 5-aminosalicylic với tá dược bao là pectin và HPMC. Các công
thức bao với tá dược pectin và HPMC được dùng với tỷ lệ 100% pectin, 80%
pectin - 20% HPMC, hoặc 60% pectin - 40% HPMC. Viên bao được thử giải
phóng trong điều kiện: 2 giờ đầu trong môi trường aicd hydroclorid pH 1,2; các
giờ tiếp theo trong môi trường đệm phosphat pH 6,8; sau 6h có thêm vào môi
trường hòa tan 3ml enzyme pectinase. Kết quả nghiên cứu cho thấy, chỉ riêng
pectin là không đủ để tạo được vỏ bao đưa viên bao tới đại tràng và HPMC được
kết hợp cùng pectin với vai trò chính là kiểm soát độ tan của pectin, từ đó kiểm

soát giải phóng dược chất tốt hơn. Nồng độ HPMC tối ưu là 20% thì đến 6 giờ,
khoảng 25 - 35% lớp vỏ bao bị ăn mòn và sau đó dưới ảnh hưởng của enzym
pectinase vỏ bao sẽ bị ăn mòn nhanh hơn và giải phóng 5-aminosalicylic tại đại
tràng. Như vậy, kết hợp pectin-HPMC sẽ thích hợp cho dạng thuốc giải phóng
tại đại tràng [35].
Timucin Ugurlu và cộng sự (2007) đã nghiên cứu bào chế viên bao dập
nisin sử dụng kết hợp HPMC và pectin làm thành phần bột bao. Viên nhân được
bao dập với tỉ lệ pectin trong hỗn hợp bao thay đổi từ 25 – 100%. Tỷ lệ vỏ bao
400% so với khối lượng viên nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi thay đổi tỷ
lệ HPMC:pectin khả năng kiểm soát giải phóng của vỏ bao thay đổi theo. Đối
với vỏ bao chỉ chứa một thành phần pectin, khả năng kiểm soát giải phóng của
vỏ bao kém hơn do khả năng trương nở và hòa tan trong môi trường nước của

pectin mạnh, dẫn đến vỏ bao nứt nhanh, giải phóng dược chất sớm hơn. Do đó,
HPMC thêm vào nhằm kiểm soát sự hòa tan của pectin. Viên bao chứa 5%
HPMC có tlag kéo dài 2 giờ, khi tăng tỷ lệ HPMC lên 20% lớp vỏ bao vẫn nguyên
vẹn sao 6 giờ thử giải phóng. Nhưng với vỏ bao có hàm lượng HPMC 100%,
thời gian thuốc giải phóng chậm (>15 giờ), vượt quá thời gian thuốc tồn tại trong
đường tiêu hóa. Vì vậy nghiên cứu bào chế viên bao kiểm soát giải phóng tại đại
17


tràng, thay đổi tỷ lệ HPMC:pectin tới tỷ lệ thích hợp có thể đạt được kết quả như
mong đợi, vỏ bao pectin/HPMC cho thấy khả năng kiểm soát giải phóng nisin tốt
có thể đưa thuốc đến đại tràng [36].

Praveen Kumar và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế viên bao dập
metronidazol giải phóng tại đại tràng sử dụng hai polyme là pectin và gôm guar.
Tỉ lệ polyme và dược chất thay đổi lần lượt 1:1, 1:2, 1:3. Viên bao sau đó được
thử hòa tan trong 24 giờ với các điều kiện mô phỏng như trong đường tiêu hóa: 2
giờ đầu trong môt trường acid hydroclorid 0,1N; 3 giờ tiếp theo trong môi
trường pH 7,4; các giờ tiếp theo trong pH 6,8. Kết quả cho thấy, pectin và gôm
guar đều phù hợp cho hệ thuốc giải phóng tại đại tràng. Các viên bao sau khi thử
giải phóng trong môi trường acid hydroclorid hầu như không có sự giải phóng
dược chất, sau đó khi chuyển sang môi trường đệm pH 7,4 thì lượng dược chất
giải phóng tăng nhẹ và viên bao tới đại tràng [23].
Jaleh Varshosaz và cộng sự (2012) nghiên cứu bào chế pellet Budesonid
bao phim với pectin giải phóng tại đại tràng với thành phần lớp vỏ bao có sự kết

hợp của pectin với Eudragit RS30D, Eudragit NE30D. Kết quả nghiên cứu
invitro cho thấy, pellet đạt được độ ổn định trong các môi trường pH 1,2 (2 giờ);
pH 7,4 (4 giờ) và trong môi trường pH 6,8 không có sự hiện diện của các vi sinh
vật đường ruột, pellet kéo dài giải phóng lên tới 18 giờ. Đánh giá tiếp theo trên
mô hình ruột chuột, được gây viêm bởi acid trinitrobenzenesulfonic so với các
phương pháp điều trị khác. Khả năng giải phóng dược chất của pellet Budesonid
bao trong môi trường đại tràng phụ thuộc rất nhiều vào tỷ lệ polyme:pectin và bề
dày vỏ bao. Hiệu quả điều trị viêm đại tràng trên chuột cũng mang lại kết quả
cao hơn so với các phương pháp khác [38].
Dựa trên các đặc tính trên của pectin và khả năng phân hủy pectin của hệ
vi sinh vật đại tràng, cũng như những ưu điểm của phương pháp bao bồi từ bột
có sử dụng chất hóa dẻo, tiến hành nghiên cứu bào chế viên berberin clorid giải

phóng tại đại tràng theo phương pháp bao bột khô, có sử dụng pectin trong thành
phần vỏ bao, để tạo tín hiệu sinh học khơi mào giải phóng dược chất khi thuốc
18