Nghiên cứu bào chế viên nén berberin giải phóng tại đại tràng sử dụng pectin kết hợp muối calci

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ KIM OANH
MÃ SINH VIÊN: 1201447

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
BERBERIN GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG SỬ DỤNG PECTIN
KẾT HỢP MUỐI CALCI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ KIM OANH
MÃ SINH VIÊN: 1201447

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
BERBERIN GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG SỬ DỤNG PECTIN
KẾT HỢP MUỐI CALCI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Lâm
Nơi thực hiện:

Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến ThS. Nguyễn Văn Lâm
đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu
và thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn
thành được luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiê ̣u cùng toàn thể các thầ y cô giáo
trường Đa ̣i ho ̣c Dươ ̣c Hà Nô ̣i đã da ̣y dỗ và ta ̣o mo ̣i điề u kiê ̣n thuâ ̣n lơ ̣i cho tôi trong
thời gian tôi ho ̣c tâ ̣p ta ̣i trường.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình và bạn bè đã luôn cổ
vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện
luận văn này.
Do thời gian làm thực nghiê ̣m cũng như kiến thức của bản thân có ha ̣n, khóa
luâ ̣n này còn có nhiề u thiế u sót. Tôi rấ t mong nhâ ̣n đươ ̣c sự góp ý của các thầ y cô,
ba ̣n bè để khóa luâ ̣n đươ ̣c hoàn thiê ̣n hơn.
.
Hà Nội, Ngày 11 tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Bùi Thị Kim Oanh


MỤC LỤC

ĐẶT VẪN ĐỂ .............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................2

Berberin clorid .............................................................................................. 2

Thuốc giải phóng tại đại tràng ......................................................................3

Phương pháp bao bột khô ...........................................................................12

CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........16
Nguyên vật liệu .............................................................................................16


Nội dung nghiên cứu: ...................................................................................17
Phương pháp nghiên cứu ............................................................................17

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................25
Xây dựng đường chuẩn ...............................................................................25
Xây dựng công thức viên berberin giải phóng tại đích đại tràng............26

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................45
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
BBR

Berberin clorid

CHD

Chất hóa dẻo

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

KNGP DC

Khả năng giải phóng dược chất

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

PVP K30

Polyvinyl pyrolydon

Tn

Thời gian đến khi vỏ bao bị nứt

Tg

Nhiệt độ chuyển kính

Tlag

Thời gian tiềm tàng

TLVB

Tỷ lệ vỏ bao

ĐTBD

Đồ thị biểu diễn

VSV

Vi sinh vật

DCPA

Dicalcium phosphate anhydrous (CaHPO4)

EC

Ethylcellulose

MT

Môi trường

Vn

Viên nhân

X%

Độ mài mòn

%∆m

Độ chênh lệch đông đều khối lượng

DE

Degree of esterification (Chỉ số ester hóa)

DA

Degree of amidation (Chỉ số amin hóa)

DSC

Differential scanning calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai)

IPM

Isopropyl myristat

GIT

Gastro-Intestinal Tract (Đường tiêu hóa trên)

CT

Công thức


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu ..............................................16
Bảng 2.2. Thay đổi thành phần dịch bao ..................................................................21
Bảng 2.3. Thay đổi tỉ lệ thành phần bột bao .............................................................22
Bảng 2.4. Thay đổi loại muối Calci ..........................................................................22
Bảng 3.1. Mật độ quang của dung dịch BBR với các nồng độ khác nhau ở các MT
khác nhau...................................................................................................................25
Bảng 3.2. Một số kết quả đánh giá chất lượng viên nhân ........................................27
Bảng 3.3. Công thức bao thay đổi tỉ lệ nước trên nền chất hóa dẻo glycerin ...........28
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của nước tới hình thức và mức độ hư hao bột ......................29
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của nước đến thời gian vỏ bao nứt trong MT HCl 0,1M ......30
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của nước tới Tlag của viên bao trong MT pH 7,4 .................32
Bảng 3.7. Các công thức khảo sát tỉ lệ sorbitol ........................................................34
Bảng 3.8. Các công thức thay đổi tỉ lệ Ca/Pectin khi sử dụng muối CaHPO4. .......37
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của tỉ lệ Ca/Pectin đến độ bền màng bao trong HCl và Tlag
của viên bao trong các điều kiện khác nhau ..............................................................37
Bảng 3.10. Các công thức viên bao với tỉ lệ calci lactat khác nhau .........................39
Bảng 3.11. Đánh giá chất lượng viên bao. ...............................................................44


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Berberin clorid .......................................................2
Hình 1.2. Mô hình hệ CODES....................................................................................5
Hình 1.3. Cấu tạo viên pulsicap..................................................................................6
Hình 1.4. Mô hình hộp trứng. ...................................................................................10
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nhân berberin clorid ..................................18
Hình 3.1. ĐTBD mối tương quan giữa nồng độ BBR trong các môi trường và mật
độ quang tại bước sóng 345 nm. ...............................................................................26
Hình 3.2. ĐTBD khả năng giải phóng dược chất của viên nhân trong MT pH 7,4.
...................................................................................................................................27
Hình 3.3. Ảnh hưởng của nước tới độ bền màng bao trong MT HCl 0,1M .............30

Hình 3.4. ĐTBD ảnh hưởng của nước tới KNGP DC của viên bao khi qua 2 MT
liên tiếp ......................................................................................................................31
Hình 3.5. ĐTBD ảnh hưởng của nước tới KNGP DC của viên bao trong pH 7,4 ...32
Hình 3.6. Ảnh hưởng của sorbitol đến độ bền màng bao trong MT HCl 0,1M .......35
Hình 3.7. ĐTBD ảnh hưởng của sorbitol tới KNGP DC của viên bao khi qua 2 MT
liên tiếp ......................................................................................................................35
Hình 3.8. ĐTBD ảnh hưởng của Ca/Pectin tới KNGP DC của viên bao trong môi
trường pH 7,4 ............................................................................................................38
Hình 3.9. ĐTBD ảnh hưởng của Ca/Pectin tới KNGP DC của viên bao trong 2 MT
liên tiếp ......................................................................................................................38
Hình 3.10. ĐTBD ảnh hưởng của Ca lactat tới KNGP DC của viên bao trong môi
trường pH 7,4 ............................................................................................................40
Hình 3.11. Ảnh hưởng của TLVB đến KN GPDC của viên bao trong pH 7,4 ........42
Hình 3.12. Ảnh hưởng của TLVB đến KN GPDC của viên bao trong 2 MT liên tiếp
...................................................................................................................................42
Hình 3.13. ĐTBD ảnh hưởng của enzym pectinase tới KNGP DC của viên bao ....43


ĐẶT VẪN ĐỂ
Thuốc giải phóng tại đại tràng là một công cụ đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh
lý tại đại tràng như viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, ung thư đại tràng...Một viên
thuốc dạng uống để tới vị trí tại đại tràng phải gặp rất nhiều khó khăn. Chúng phải
đi qua toàn bộ đường tiêu hóa trên với hệ sinh lý rất phức tạp: sự biến thiên pH, thể
tích chất lỏng và sự thay đổi thời gian vận chuyển cùng với sự hiện diện của thức ăn
và các enzyme chuyển hóa khác nhau tại đại tràng. Để khắc phục những khó khăn
đó, người ta đã nghiên cứu ra nhiều phương pháp đưa thuốc tới đại tràng, trong đó hê ̣
giải phóng thuố c ta ̣i đa ̣i tràng nhờ vi sinh vật có nhiều ưu điể m nổ i bâ ̣t nhờ sử dụng
một lớp vỏ ngoài chứa các polysaccarid tự nhiên như pectin, gôm xanthan, chitosan…
có tiń h đă ̣c hiê ̣u cao và an toàn với cơ thể .
Hiện nay, phương pháp bao bột khô đang thu hút rất nhiều nhà bào chế trong

việc tạo ra các thuốc giải phóng tại đích, bởi khắc phục được những hạn chế của các
phương pháp bào chế khác: an toàn do không sử dụng dung môi, quy triǹ h bao nhanh,
thiế t bi ̣đơn giản, vỏ bao kiể m soát giải phóng tố t.

Trong nhiều nghiên cứu trước đây về thuốc giải phóng tại đại tràng, chủ yếu
nghiên cứu sự kết hợp pectin với các polyme tổng hợp, điển hình là HPMC, tuy nhiên
các nghiên cứu này đang còn nhiều mặt hạn chế như: cần tỉ lệ lớn polime tổng hợp
nên tốn kém và khó bao. Gần đây, nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự liên kết giữa
Pectin và các ion Ca có hiệu quả không thua kém trong việc kéo dài giải phóng thuốc
ở đường tiêu hóa trên mà vẫn đảm bảo được độ nhạy cảm với các vi sinh vật ở đại
tràng đồng thời khắc phục được những nhược điểm ở các nghiên cứu trước đây: ít tốn
kém và dễ bao hơn.
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén Berberin giải phóng tại đại tràng
sử dụng pectin kết hợp muối calci” được tiến hành nghiên cứu với mục tiêu:
1. Xác định thành phần chất hóa dẻo trong dịch bao
2. Lựa chọn muối Calci và xác định tỉ lệ Ca/Pectin
Để tìm ra công thức vỏ bao tối ưu nhất có sử dụng Pectin và Calci trì hoãn giải
phóng dược chất ở GIT với Tlag ít nhất ~ 6-7 h.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Berberin clorid
1.1.1. Công thức hóa học
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của
Berberin clorid

O
O

Tên khoa học: 5,6-dihydro-8,9dimethoxy-3-dioxa-6aazoniaindenom(5,6-a) anthracen clorid
dihydrat [1].

Cl- . 2 H2O
N+

CH3O
OCH3

1.1.2. Nguồ n gố c
Berberin là mô ̣t alkaloid thuô ̣c nhóm isoquinolin. Berberin có thể dễ dàng chiết
xuất từ thực vật hoặc tổng hợp hóa hoc, thường có trong rễ, thân rễ, vỏ của những
cây thuô ̣c chi Berberis, Hydrastis candensis, Coptis với hàm lươ ̣ng khoảng 1,5 – 3%
[2].
Dạng dược dụng: berberin clorid, berberin sulfat.
1.1.3. Tính chất
Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị rất đắng. Tan trong nước
nóng, khó tan trong ethanol, khó tan trong cloroform, không tan trong ether. Độ tan
trong nước phụ thuộc vào pH, độ tan cao nhất khi pH ~ 7 [1].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Berberin clorid có tính chất kháng sinh và bởi tính an toàn của nó với con người,
berberin đã được sử dụng để điều trị bệnh tiêu chảy hàng thập kỉ nay. Các nghiên cứu
gần đây đã chứng minh hiệu quả điều trị của Berberin trong nhiều bệnh lý mạn tính
khác như: đái tháo đường, rối loạn lipid, bệnh tim, ung thư và bệnh lý viêm đặc biệt
là viêm đại tràng [10], [31].
1.1.5. Chế phẩm và hàm lượng
 Chế phẩm


Tên biệt dược: Asterasick; Berberin 0,01g; Berberin 100mg.

2




Dạng bào chế: Viên nén, viên nang, viên bao phim, viên bao đường chứa
berberin clorid.

 Hàm lượng: 10mg, 25mg, 50mg, 100mg [1].
Thuốc giải phóng tại đại tràng
Đặc điểm của đại tràng liên quan tới thiết kế hệ đưa thuốc
1.2.1.1. Giải phẫu
Đại tràng người dài khoảng 125cm, ngắn và rộng hơn ruột non. Đại tràng được
chia thành đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng xích ma. Thời
gian đưa thuốc qua đại tràng khoảng 15 – 72 giờ [14].
1.2.1.2. Môi trường đại tràng
Thể tích dịch đại tràng
Thể tích dịch đại tràng trung bình chỉ 13ml do đại tràng có khả năng hấp thu
nước lớn. Thể tích giảm làm dịch đại tràng đặc nhớt hơn nhiều so với đoạn trên của
ống tiêu hóa gây khó khăn cho quá trình giải phóng và hấp thu những dược chất có
độ tan kém.
pH
Ở người, giá trị pH đường tiêu hóa rất biến động. : pH từ dạ dày (1- 2) có thể
tăng lên đến 7,5 ở ruột non, lên đến pH 7-8 ở hồi tràng xa và cuối cùng giảm xuống
6-6,5 ở đại tràng lên. Tại đại tràng, pH tăng từ đại tràng lên là 6,4 ± 0,6; ở đại tràng
ngang là 6,6 ± 0,8 và ở đại tràng xuống là 7,0 ± 0,7. Đây là cơ sở thiết kế các dạng
thuốc bao tan ở ruột bằng màng bao có độ hòa tan ở pH thích hợp nhưng cũng gây
khó khăn cho việc đưa thuốc tới đại tràng từ các hệ này khi sử dụng các polyme nhạy

cảm pH [15].
Vi khuẩn
Các vi khuẩn cư trú trong đường tiêu hóa của con người tạo thành hệ vi sinh vật
phong phú và đa dạng, đặc biệt là ở đại tràng với số lượng 1011-1012CFU bao gồm
chủ yếu là các vi khuẩn kị khí như bifidobacteria, eubacteria, enterobacteria và
enterococci… Các vi khuẩn này sinh ra enzym để lên men các cơ chất không hoặc ít
bị phân hủy ở ruột non như carbohydrat (tinh bột..); di và trisaccharid (cellobiose,

3


raffinose, stachyose, và lactulose); và polysaccarid (Pectin, guar gôm, inulin.. ). Từ
những đặc điểm này, người ta ứng dụng tạo ra các hệ tiền thuốc và hệ sử dụng
polysaccarid để kiểm soát giải phóng nhằm đưa thuốc tới đại tràng [13], [14].
Lợi ích và hạn chế của thuốc giải phóng tại đại tràng
Thuốc giải phóng đặc hiệu tại đại tràng có đặc điểm không bị hấp thu lần đầu ở
đường tiêu hóa trên nên sẽ tăng nồng độ thuốc ở đại tràng cũng như làm giảm các tác
dụng bất lợi của thuốc (NSAID..) để điều trị các bệnh lý tại đại tràng như viêm loét
đại tràng, bệnh Crohn, ung thư đại tràng…[4].
Đại tràng cũng được cho là một vị trí thích hợp để hấp thu các thuốc có bản chất
là các peptide và protein hơn so với đường tiêu hóa trên từ đó có thể ứng dụng để bào
chế ra các thuốc giải phóng tại đại tràng sử dụng các chất này.
Ngoài ra, đại tràng có thời gian lưu khá dài, có thể lên đến 5 ngày và niêm mạc
đại tràng rất thuận lợi cho sự hấp thụ của nhiều loại thuốc, do đó trở thành nơi lý
tưởng cho việc phân phối thuốc, lợi dụng để điều trị các bệnh mạn tính như đau thắt
ngực, hen suyễn, viêm khớp dạng thấp ...[33], [18].
Tuy nhiên, để thuốc tiếp cận được đến đại tràng gặp rất nhiều khó khăn. Một
viên thuốc dạng uống phải đi qua toàn bộ đường tiêu hóa trến để tới vị trí tại đích
với đặc điểm sinh lý học vô cùng phức tạp: về sự biến thiên giá trị pH, thể tích chất
lỏng và thời gian vận chuyển cũng biến đổi nhiều.

Việc giải phóng thuốc đòi hỏi thuốc phải được hòa tan khi đến đại tràng, nhưng
lượng dịch trong đại tràng ít hơn và nhớt hơn ở trên đường tiêu hóa trên, pH trung
tính có thể là các yếu tố gây hạn chế tỷ lệ hấp thu của những thuốc ít hoặc không hòa
tan. Ngoài ra, sự tương tác không đặc hiệu của thuốc với các chất trong đại tràng như
dư lượng thức ăn, chất tiết đường ruột, chất nhầy, chất phân có thể có ảnh hưởng tiêu
cực đến khả năng hoạt động của thuốc [18].
Các phương háp đưa thuốc tới đại tràng
Để cải thiện những khó khăn khi đưa thuốc tới đại tràng người ta đã nghiên cứu
và tìm ra cách khắc phục bằng cách đưa ra các phương pháp khác nhau để đưa thuốc
tới đại tràng.

4


1.2.3.1. Hệ giải phóng thuốc phụ thuộc pH
Hệ giải phóng phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại đại tràng lợi
dụng sự biến thiên pH ở đường tiêu hóa.
Một ví dụ cho dạng này là hệ CODES [17] : viên nhân chứa dược chất độn với
lactosse được bao bởi lớp Eudragid E (tan trong acid) sau đó bao thêm một lớp HPMC
và ngoài cùng là lớp polyme kháng dịch vị.
Hai lớp ngoài cùng sẽ bảo vệ thuốc ở dạ dày
và ruột non, làm chậm quá trình thấm nước.
Khi đến đại tràng, lactose thoát ra ngoài bị
hệ vi sinh vật tại đây lên men sinh ra acid
hữu cơ tạo vi môi trường hòa tan Eudragide
E để giải phóng dược chất.
Hình 1.2. Mô hình hệ CODES
Ưu điểm của hệ này là thuốc có thể tới đúng vị trí đại tràng để giải phóng dược
chất nhưng đòi hỏi độ dày màng bao phải điều chỉnh phù hợp với thời gian lưu trong
hệ tiêu hóa. Hơn nữa, pH hệ tiêu hóa cũng thay đổi rất nhiều với từng cá thể, vì vậy

tính đặc hiệu của hệ giảm [18], [19].
1.2.3.2. Hệ giải phóng thuốc phụ thuộc thời gian (time-dependent)
Thời gian tháo rỗng dạ dày có xu hướng biến thiên rất lớn (trung bình là 2 giờ),
trong khi ở ruột non tương đối hằng định vào khoảng 3 giờ . Thời gian vận chuyển
thuốc ở đại tràng thông thường dao động từ 20-30 h. Như vậy, đối với hệ giải phóng
thuốc tại đại tràng, thuốc phải trì hoãn giải phóng ở đường tiêu hóa trên (trong vòng
khoảng 5h), sau đó sẽ được giải phóng hoàn toàn trong vòng 20-30 h tiếp theo ở đại
tràng.
Hệ thống pulsincap là một ví dụ mô tả hệ giải phóng phụ thuộc thời gian: bao
gồm một thân nang không tan trong nước chứa dược chất, một chốt hydrogel được
bao ngoài bằng một nắp tan trong nước. Toàn bộ viên nang được bao bằng polyme
tan trong ruột nhằm tránh ảnh hưởng do thay đổi thời gian tháo rỗng dạ dày: Khi viên
nang đến ruột non, vỏ bao tan trong ruột sẽ bị hòa tan và chốt hydrogel bắt đầu trương

5


nở. Sự trương nở không phụ thuộc pH và sau một thời gian định trước khi đã thoát
khỏi dạ dày, chốt bị bật ra và hoạt chất được giải phóng. Kích thước và vị trí của chốt
xác định thời gian giải phóng [13], [22].

Hình1.3. Cấu tạo viên pulsicap
Ưu điểm của hệ là khả năng giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng bởi sự
biến thiên pH trong đường tiêu hóa hay sự khác biệt của hệ vi khuẩn đường ruột của
các bệnh nhân.
Hạn chế của hệ là việc bào chế ở quy mô lớn cần kỹ thuật hiên đại và phức tạp.
Hơn nữa thời gian tháo rỗng dạ dày rất khác nhau, khó có thể dự đoán một cách chính
xác. Yếu tố bệnh lý cũng làm thay đổi thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa
và pH đại tràng [18].
1.2.3.3. Hệ đưa thuốc nhắm đích nhờ nano hoặc hệ vi tiểu phân

Ngày nay, nano và vi hạt là một bước tiến quan trọng trong việc tìm ra các loại
thuốc điều trị nhắm đích, như PEGylation, hướng đích chủ động tới các tế bào đặc
hiệu bằng các chất mang hoặc thụ động tới các mô bằng những thay đổi sinh lý học
các hàng rào của khối u rắn hoặc các mô viêm. Kích thước hạt có vai trò quan trọng
trong việc bám dính, tương tác với mô viêm, và ảnh hưởng tới sự hấp thu ở đường
tiêu hóa. Kích cỡ lỗ của niêm mạc là dưới 100 nm, do đó kích cỡ hạt phải nhỏ hơn
100 nm mới có thể khuếch tán qua niêm mạc nên khi kích thước tăng dần, sự khuếch
tán cũng như sự dịch chuyển của thuốc bị gây trở ngại đáng kể [10].
Công nghệ nano và vi tiểu phân là một trong những khám phá nóng nhất của
khoa học hiện đại, tuy nhiên để bào chế ra thuốc có kích thước nhỏ như vậy đòi hỏi
phải tốn kém rất nhiều và kỹ thuật, thiết bị vô cùng phức tạp.

6


1.2.3.4. Hệ giải phóng thuốc phụ thuộc hệ vi sinh vật
Đại tràng bao gồm hơn 400 loài vi sinh vật khác nhau bao gồm cả hiếu khí và
kị khí như escherichia coli và clostridium, bacteroides, bifidobacterium,
fusobacterium... Những enzyme vi khuẩn đại tràng này tạo ra một loạt các phản ứng,
bao gồm sự trao đổi chất của các thuốc hay các phân tử sinh học khác ( acid mật),
khử hoạt tính của các chất chuyển hóa gây hại như sự lên men của carbohydrate và
protein [13], [33].
Các polysaccharides như chitosan, guar gum, pectin, …,thường hay được sử
dụng với công dụng kiểm soát giải phóng trong các dạng thuốc điều trị tại đại tràng.
Các polysaccharides này có khả năng đề kháng với enzim dạ dày và ruột, nhưng được
chuyển hóa bởi các vi sinh vật trong đại tràng.
a. Sử dụng tiền thuốc
Tiền thuốc là dẫn xuất không có hoạt tính từ một phân tử chất mẹ, chúng sẽ giải
phóng hoạt chất khi được thủy phân bởi các enzym như các enzym trong đại tràng.
Do đó, dạng tiền thuốc đang được ứng dụng rộng rãi để đưa hoạt chất vào đại tràng

và Azoreductase là một trong những nhóm tiền thuốc được nghiên cứu nhiều nhất.
Vaidya et al sử dụng phương pháp tiếp cận tạo tiền thuốc bằng cách kết hợp
metronidazole với pectin Và so sánh việc phóng thích thuốc từ công thức này so với
dạng pectin micro. Kết quả cho thấy rằng dạng tiền thuốc Pectin-metronidazole (PTME) giảm đáng kể sự giải phóng trong đường tiêu hóa trên so với các pectin dạng
micro chứa metronidazole.
Nhược điểm của dạng bào chế này là: quần thể vi khuẩn đại tràng có thể thay
đổi theo chế độ ăn, tình trạng sức khỏe và thuốc kháng sinh nên có thể ảnh hưởng đến
việc chuyển từ tiền thuốc thành thuốc invivo. Mặt khác, dạng tiền thuốc khó áp dụng
cho các hoạt chất khác nhau do sự tạo tiền thuốc phụ thuộc vào các nhóm chức có
sẵn trên phân tử hoạt chất [6], [13].
b. Sử dụng Polyme bị phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng
Trong số các cách tiếp cận khác nhau đối với việc giải phóng thuốc đến đại
tràng, việc sử dụng các polyme đặc hiệu bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng là một

7


hứa hẹn rất lớn và hay được sử dụng nhất là các polyme azo và polysaccarid được
bào chế dưới dạng bao nén hoặc bao film.
Trong quá trình phát triển màng bao polyme này, cần phải xem xét một số khía
cạnh: Các polyme phải có đặc tính tạo film tốt, không tan trong nước, đặc tính thẩm
thấu thích hợp để không giải phóng hoạt chất ở đường tiêu hóa trên, độc tính thấp,
trương nở hình thành liên kết với enzym tạo điều kiện cho polyme bị phân giải trong
đại tràng.
 Các azo polyme
Các azo polyme là những tá dược bao đầu tiên được sử dụng để đưa hoạt chất
đến đại tràng. Thường được cấu tạo bởi phần thân nước, phần thân dầu và phần azo.
Nhược điểm của các azo polyme là khả năng gây đột biến hoặc gây ung thư hoặc
đột biến gen của các hợp chất azo thơm. Hơn nữa, phản ứng khử hóa azo thường xảy
ra rất chậm và đôi khi tạo ra các hydrazo thay vì các amin. Để tránh những bất lợi

này, người ta đã nghiên cứu sử dụng các cơ chất có trong tự nhiên bị phân hủy bởi vi
sinh vật. Đó là các polysaccarid [22].
 Các polysaccarid
Các polysaccarid là polyme của các monosaccarid có trong tự nhiên bao gồm
nhiều nhóm dẫn xuất với trọng lượng phân tử và cấu trúc hóa học đa dạng có nhiều
ưu điểm như sẵn có, rẻ, dễ biến đổi sinh hóa và hóa học, có tính ổn định cao, thân
nước, tạo gel đặc biệt tính độc hại thấp, an toàn và khả năng phân hủy sinh học cao
bởi các bởi polysaccharidase là các enzyme vi khuẩn có sẵn trong đại tràng nên được
ứng dụng rộng rãi vào dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Rất nhiều các polysaccarid
đã được sử dụng làm tác nhân bao hoặc tạo cốt để đưa hoạt chất đến đại tràng.
Các polysaccharides này bao gồm pectin, guargum, amyloza, inulin, dextran,
chitosan và sulfat chondroitin… Trong đó, pectin là một polysaccarid dùng phổ biến
trên thị trường, đặc biệt trong lĩnh vực thực phẩm [22], [24].
Pectin và các đặc điểm phù hợp với dạng thuốc giải phóng tại đại tràng
Pectin là một polysaccarid tồn tại phổ biến trong thực vật, phân bố chủ yếu ở
các bộ phận như củ, quả, thân.

8


1.2.4.1. Cấu tạo
Giống như nhiều polysaccharide tự nhiên, pectin không đồng nhất về cấu trúc
hóa học và trọng lượng phân tử. Pectin chủ yếu chứa một lượng lớn poly (dgalacturonic acid) liên kết qua 1,4 ɑ-glycosidic. Pectin cũng chứa đường trung tính
như l-ramhama ở mạch nhánh hoặc gắn với chuỗi chính [15], [24].
Hợp chất pectin được đặc trưng bởi các chỉ số: methoxyl (MI) biểu hiện cho
phần trăm khối lượng nhóm methoxyl –OCH3 có trong phân tử pectin, chỉ số este
hóa (DE) hay amid hóa (DA) thể hiện mức độ este hóa hay amid hóa của các phân tử
acid galactoronic.
Dựa trên các chỉ số này, trong thương mại chia pectin thành 2 loại: Pectin có độ
methoxyl hóa cao và pectin có độ methoxyl hóa thấp



Pectin methoxyl hóa cao (HMP): DE > 50% hay MI > 7%



Pectin methoxyl hóa thấp (LMP): DE < 50% hay MI < 7%

Các pectin có chỉ số methoxyl hóa thấp đã nhận được sự quan tâm đáng kể trong
việc phát triển các hệ phân phối thuốc đặc hiệu tại đại tràng [20].
1.2.4.2. Sự tạo gel của pectin
Đặc tính hấp dẫn nhất của pectin cho các ứng dụng công nghiệp là khả năng tạo
gel của nó. Các yếu tố ảnh hưởng tới đặc tính của gel là loại pectin, nồng độ của
pectin, DE, DA, sự thay đổi của nhóm hydroxyl, pH dung dịch, nhiệt độ và sự có mặt
của cation. Tất cả các tham số này phụ thuộc lẫn nhau.
Pectin có thể tạo gel theo nhiều cách khác nhau tùy thuộc vào loại và cấu trúc
của phân tử pectin. Gel có thể được hình thành bởi môi trường acid, bằng cách liên
kết với ion calci, hoặc bằng phản ứng hiệp đồng với alginate... Khi pH dung dịch
giảm, tức là ở môi trường acid, quá trình ion hóa các nhóm carboxylat trên pectin sẽ
bị ức chế. Các phân tử pectin không còn đẩy lẫn nhau và do đó có thể liên kết với
nhau để tạo ra các gel acid pectin. Khi pH dung dịch tăng lên, các nhóm
polycarboxylate bị ion hóa, có thể phản ứng với các ion calci để hình thành các gel
từ calci-pectinat. Sự tương tác của ion calci và các nhóm carboxylat trong pectin tạo

9


thành phức chelate dẫn tới sự hình thành
các khối phân tử lớn còn gọi là “mô
hình hộp trứng”. Gel được hình thành

từ cơ chế này được sử dụng phổ biến
nhất cho sự phát triển của các hệ phân
phối thuốc cốt pectin [7], [15].
Hình 1.3. Mô hình hộp trứng.
1.2.4.3. Calci pectinat
Sự liên kết phân tử của các chuỗi carbohydrate do calci tạo ra có khả năng chống
lại quá trình hydrate hóa trong đường tiêu hóa đồng thời giúp đảm bảo tính nhạy cảm
của các polysaccharide với các enzyme vi khuẩn có trong đại tràng ở người. Hàm
lượng ion calci bổ sung vào gel pectin ảnh hưởng đến độ bền của gel và sự giải phóng
của thuốc. Fell và cộng sự đã chỉ ra rằng có hàm lượng calci tối ưu trong gel calcium
pectinat để phóng thích thuốc tối thiểu, tương ứng với độ bền gel cao nhất. Vì thế cần
kiểm soát chặt chẽ hàm lượng calci để tối ưu hóa sự bảo vệ thuốc trong cốt calci
pectinat.
Calci pectinat được coi là tiềm năng trong ứng dụng phân phối thuốc tại đại
tràng đã được đánh giá bằng phương pháp in vitro và in vivo dưới nhiều dạng: chất
lỏng, gel, nhỏ giọt, microsfer, và phổ biến nhất là dạng viên nén. Tuy nhiên, việc bào
chế ở dạng viên nén có sử dụng calci pectinat bị hạn chế đối với hoạt chất dễ tan trong
nước do khả năng hòa tan thuốc từ bề mặt của viên thuốc, nước dễ dàng di chuyển
vào cốt để thay thế hoạt chất bị hòa tan từ đó tạo ra các kênh. Sự xâm nhập của nước
thúc đẩy mức độ trương nở của pectin, từ đó tăng cường sự giải phóng của viên thuốc.
Để cái thiện hạn chế này đối với các thuốc dễ hòa tan trong nước như Insulin,
Berberin.. người ta đề suất phương pháp bao bảo vệ, có chức năng như một rào cản
vật lý để cô lập thuốc khỏi tác động của nước. Một trong số đó là phương pháp bao
khô [15] [29].
.

10


1.2.4.4. Một số nghiên cứu về ứng dụng của Pectin trong kiểm soát GP thuốc

Nguyễn Thị Hồng Thúy và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén berberin
clorid giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi từ bột Pectin (2016). Pectin
LM 102 kết hợp với HPMC với các tỉ lệ khác nhau làm thành phần bột bao, khảo sát
thành phần dịch bao là các loại chất hóa dẻo khác nhau. Tiến hành thử nghiệm invitro
bằng cách thử hòa tan, kết quả cho thấy công thức với tỉ lệ Pectin : HPMC = 2:1 làm
bột bao, kết hợp với chất hóa dẻo là glycerin được lựa chọn bước đầu làm công thức
tối ưu nhất đạt được mục tiêu đề ra. Khối lượng lớp vỏ bao cũng có ảnh hưởng quan
trọng tới khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao. Tỉ lệ lớp vỏ bao kiểm soát
250% so với khối lượng viên nhân được lựa chọn [5].
Một nghiên cứu về ảnh hưởng của pectin và calci pectinate khi bao theophylline
dạng pellets giải phóng kéo dài do P. Wanasawas cùng cộng sự tiến hành (2013).
Tiến hành bao các pellets với pectin đơn độc hoăc calci pectinate với tỉ lệ 70mg Ca
phối hợp 1g Pectin, chất hóa dẻo là glycerin. Đánh giá khả năng giải phóng thuốc ở
các tỉ lệ khác nhau của pectin và pectinase bằng cách thử hòa tan trong môi trường
HCl 0,1M. Kết quả cho thấy khi tăng tỉ lệ của pectin hay pectinate ở màng bao, thì
giảm thời gian giải phóng thuốc. Viên bao pellets sử dụng calci pectinate cho hiệu
quả trì hoãn giải phóng thuốc tốt hơn viên bao sử dụng pectin. Như vậy, cả hai loại
pectin và calci pectinate đều tạo thành màng gel trong môi trường acid và làm chậm
việc phóng thích thuốc [28].
AnKur Vaidya cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế Metronidazol giải
phóng tại đại tràng có sử dụng Pectin dạng vi hạt. Pectin phối hợp với dược chất được
bào chế thành dạng vi cầu, sau đấy được bao với Eudragit S-100 để bảo vệ pectin ở
môi trường acid dịch vị. Các thử nghiệm invitro được tiến hành bằng cách thử hòa
tan thuốc ở các môi trường với pH khác nhau mô phỏng đường tiêu hóa. Kết quả là
các vi cầu pectin được bao với Eudragit S-100 chứa metronidazole dã duy trì được
tính toàn vẹn trong môi trường dạ dày và ruột non và sau đó phóng thích thuốc trong
đại tràng. Như vậy, dạng vi cầu pectin được bao ngoài bởi Eudragit S-100 có thể
được sử dụng và có tiềm năng trong bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng [12].

11

Phương pháp bao bột khô
Đại cương về phương pháp bao bột khô
Bao bô ̣t khô là công nghê ̣ bao trong đó bô ̣t nguyên liê ̣u đươ ̣c bao trực tiế p lên
da ̣ng bào chế rắ n mà không hoặc sử dụng rất ít dung môi, ủ bới nhiệt và sau đó giảm
nhiệt để ta ̣o lớp vỏ bao hoàn chỉnh. Hiện nay, công nghệ bao bột khô đang được ứng
dụng rộng rãi do khắc phục được những bất lợi do sử dụng dung môi hữu cơ hoặc
nước: Dung môi dễ bay hơi, tốn kém thời gian bao lâu, kĩ thuật bao phức tạp; dung
môi hữu cơ gây ô nhiễm môi trường, nguy cơ cháy nổ [8], [16]…
Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, bao bột khô được
chia thành nhiều loại: bao bột khô có chất hóa dẻo, bao bột khô dựa trên kết dính
nhiệt, bao bột khô tĩnh điện, bao bột khô chất hóa dẻo - tĩnh điện - kết dính nhiệt.
Hiện nay, phương pháp bao bô ̣t khô có chấ t hóa dẻo đang đươ ̣c ứng du ̣ng rô ̣ng
raĩ trong bào chế nhiề u da ̣ng thuố c bởi cỏ nhiề u ưu điể m như thiế t bi,̣ quy trình đơn
giản, dễ thực hiê ̣n nên [32].
Phương pháp bao bột khô có chất hóa dẻo
1.3.2.1. Nguyên tắc:
Phun đồng thời chất hóa dẻo và bột polyme lên bề mặt viên nhân (viên nén hoặc
pellet). Chất hóa dẻo sẽ làm ướt bột polyme và bề mặt viên, tạo điều kiện thuận lợi
cho bột polyme bám dính trên bề mặt viên nhân. Quá trình bao có thể tiến hành trong
nồi bao truyền thống hoặc thiết bị bao tầng sôi [30].
Cơ chế hình thành vỏ bao:Quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp
bao bột khô nói chung được tóm tắt bởi các bước sau đây [11], [23]:
(1) Nóng chảy và liên kết các hạt
polyme,
(2) San phẳng bề mặt màng bao:
nén từng lớp làm giảm không gian trống
và làm mịn bề mặt,
(3) Giảm nhiệt để làm cứng vỏ bao.

Hình 1.6. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao trong bột bao
12


1.3.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao:
a. Ảnh hưởng bởi chất hóa dẻo
Chất hóa dẻo là các vật liệu có trọng lượng phân tử tương đối thấp có khả năng
thay đổi các đặc tính vật lý của một polyme để làm cho nó mềm dẻo hơn giúp chúng
hình thành màng bao hoàn thiện [9].
Quá trình bao khô cần tiến hành ở nhiệt độ gần nhiệt độ chuyển kính để polyme
ở trạng thái chảy nhớt góp phần hình thành màng bao. Một chất hóa dẻo lý tưởng là
làm giảm được Tg của polyme xuống trong khoảng 20-60oC để tránh ảnh hưởng tới
độ ổn định của dược chất trong quá trình bao. Nếu thấp quá thì sẽ dính viên khi bao
nhưng nếu cao quá thì vỏ bao khó hình thành và khó ổn định trong bảo quản [5].
Chất hóa dẻo cũng là cầu nối giữa polyme với viên nhân và giữa các polyme
với nhau vì thế chất hóa dẻo cần có khả năng dính ướt với polyme [23].
b. Ảnh hưởng của bột bao:
 Kích thước bột bao:
Khả năng giải phóng của thuốc được thể hiện bởi thời gian tiềm tàng ban đầu
(Tlag). Tlag đã được chứng minh có bị ảnh hưởng vào kích thước Polyme, kích thước
hạt càng bé Tlag càng dài [9].
Kích thước của bột bao cũng ảnh hưởng tới chấ t lươ ̣ng của lớp vỏ bao. Kích
thước bột càng nhỏ càng làm tăng khả năng kế t dính trên bề mă ̣t viên nhân do diện
tích tiếp xúc bề mặt lớn, khả năng thấm ướt chất hóa dẻo và chảy lỏng bởi nhiệt của
polyme dễ dàng hơn. Tuy nhiên, bột bao càng mịn thì lực tương tác giữa các tiểu phân
bột bao càng lớn, làm giảm khả năng trơn chảy của bô ̣t.
 Khả năng chống dính:
Các tá dược trơn thường được thêm vào để giúp chống dính cho bột bao trong
quá trình bao, trong đó talc được sử dụng nhiều nhất. Talc được chứng minh rằng có
lợi cho việc trì hoãn giải phóng của các thuốc giải phóng kéo dài khi kết hợp với

polyme khi bao, tuy nhiên không kết hợp quá nhiều talc vì có thể làm thay đổi sự
phóng thích thuốc. Một nghiên cứu khi thêm lượng talc với tỉ lệ 95:5 vào hỗn hợp

13


của Eudragit® RS / RL 30 D có sử dụng chất hóa dẻo TEC đã cho thấy hiệu quả tốt
nhất của Talc [23].
c. Ảnh hưởng bởi nhiệt độ
Trong quá trình bao khi nhiê ̣t đô ̣ tăng, làm giảm đô ̣ nhớt của polyme, tăng khả
năng kế t diń h lên bề mă ̣t viên, cũng như tăng khả năng liên kết giữa các hạt bột bao,
thúc đẩy hình thành lớp vỏ bao.
Quá trình ủ bởi nhiệt sau bao, cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy vỏ bao hình
thành toàn vẹn. Để giảm nhiê ̣t đô ̣ của quá trin
̀ h bao, rút ngắ n thời gian ủ những
polyme có nhiê ̣t đô ̣ chuyể n kính cao (>600C) cầ n phố i hơ ̣p thêm chấ t hóa dẻo để làm
giảm nhiê ̣t đô ̣ chuyể n kính của bô ̣t bao [9].
1.3.2.3. Ưu, nhươ ̣c điể m của phương pháp bao bồ i từ bô ̣t có chấ t hóa dẻo
a. Ưu điểm:
-

Thiế t bi ̣đơn giản, quy trin
̀ h bao nhanh.

-

Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, không
gây ô nhiễm môi trường, giảm chi phí sản xuấ t.

-

Tạo được các vỏ bao theo mục đích khác nhau: bao tan ở ruột, giải phóng kéo
dài, tác du ̣ng ta ̣i đić h.

-

Phù hơ ̣p với các dược chất nha ̣y cảm với ẩ m, có mùi vị khó chịu.

b. Nhược điểm:
-

Khó khăn trong việc lựa chọn polyme và chất hóa dẻo thích hợp

-

Khó đảm bảo đô ̣ dày lớp vỏ bao đồng đều.

-

Yêu cầ u kinh nghiê ̣m của người bào chế .
Một số kết quả nghiên cứu về phương pháp bao bồ i từ bột
Nguyễn Thị Hồng Thúy cùng cộng sự đã nghiên cứu bào chế metronidazole giải

phóng tại đại tràng có sử dụng Pectin kết hợp với HPMC bằng công nghệ bao khô
(2015). Tiến hành thử hòa tan các viên bao sử dụng chất hóa dẻo khác nhau kết hợp
với HPMC E6, kết quả là DBP kéo dài Tlag hơn so với 2 loại chất hóa dẻo còn lại
(TEC và PEG 400) ; khối lượng vỏ bao và lượng HPMC càng lớn càng kéo dài sự trì
hoãn giải phóng dược chất. Kết quả chụp SEM các viên ủ ở điều kiện khác nhau cho

14

thấy ngay ở điều kiện ủ 60oC/ 24h đã hình thành lớp màng polyme, ủ ở 100oC/24h vỏ
bao mịn màng, dày đặc và đồng nhất hơn. Như vậy, các yếu tố ảnh hưởng tới sự hình
thành màng bao trong hệ giải phóng tại đích bằng kỹ thuật bao khô: loại chât hóa dẻo,
TLVB, tỉ lệ Pectin:HPMC, thời gian và nhiệt độ ủ [27].
Martina Smikalla cùng cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các loại chất hóa
dẻo khác nhau tới sự hình thành màng bao trong phương pháp bao khô (2011).
Polyme ethylcellulose được phối hợp với các chất hóa dẻo khác nhau và khảo sát ảnh
hưởng của chúng bằng cách đo góc tiếp xúc giữa chất hóa dẻo và polyme, xác định
độ nhớt của chất hóa dẻo, đo phân tích nhiệt vi sai (DSC) để xác định nhiệt độ chuyển
kính (Tg) của polyme. Kết quả là chất hóa dẻo isopropyl myristat (IPM) được lựa
chọn do tạo được hiệu quả màng bao polyme tốt nhất. Nồng độ chất hóa dẻo cũng
ảnh hưởng tới điều kiện ủ: kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ IPM 30% ủ
800C/ 1 ngày, vỏ bao chưa hình thành, với nồng độ 40% màng bao đã hình thành toàn
vẹn khi chỉ ủ trong điều kiện 800C/12 giờ, nồng độ IPM tăng lên 50% dược chất gần
như không giải phóng khi ủ 800C/ 1 giờ hoặc 700C/ 1 ngày. Như vậy, tỷ lệ chất hóa
dẻo tăng có thể giảm thời gian hay nhiệt độ ủ, giúp vỏ bao hình thành hoàn chỉnh và
đồng nhất [25].
Ildiko Terebesi và Roland Bodmeier đã cùng nghiên cứu để tối ưu hóa các điều
kiện và quy trình bào chế pellet giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao khô.
Polyme sử dụng làm bột bao là Ethylcellulose (EC) và Eudragit RS bao với chất hóa
dẻo. Tiến hành thử nghiệm invitro bằng cách thử hòa tan các công thức với thành
phần và điều kiện bao khác nhau để khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình bao
như: nước, độ tan của dược chất, chất hóa dẻo, nhiệt độ và thời gian ủ, tỉ lệ HPMC :
polyme. Kết quả là có thể hình thành màng bao giải phóng kéo dài bằng cách bao khô
mà không cần sử dụng thêm nước, chất hóa dẻo làm giảm Tg của polyme và cải thiện
độ bền của màng. Các thuốc có độ tan cao hơn thì khả năng kéo dài giải phóng của
polyme kém hơn. Điều kiện ủ được lựa chọn là 80 oC/30 phút. Cuối cùng, sự giải
phóng thuốc từ các viên bao sử dụng polyme ethylcellulose có thể được kiểm soát

bằng cách bổ sung HPMC [26].

15


CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu
Nguyên liệu
Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
được tóm tắt trong bảng 2.1
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Berberin clorid

Trung Quốc

BP 27

2

Dissocel

Trung Quốc

BP 27

3

Avicel PH 101

Đài Loan

BP 27

4

PVP K30

Trung Quốc

BP 27

5

Talc

Trung Quốc

Tiêu chuẩn cơ sở

6

Magnesi stearat

Trung Quốc

Tiêu chuẩn cơ sở

7

Aerosil

Trung Quốc

Tiêu chuẩn cơ sở

8

Pectin LM 102

Đức

USP32

9

CaHPO4

Trung Quốc

Tiêu chuẩn cơ sở

10

Calci lactat

Ấn Độ

Tiêu chuẩn cơ sở

11

Enzym Pectinex

Đức

Tiêu chuẩn cơ sở

12

Glycerin

Việt Nam

DĐVN IV

13

Sorbitol

Trung Quốc

Tiêu chuẩn cơ sở

14

Ethanol 96%

Việt Nam

DĐVN IV

15

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

16

Natri hydroxyd

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

17
18

Acid hydrocloride đặc
Nước cấ t

Trung Quốc
Viê ̣t Nam

Tinh khiết hóa học
Tinh khiế t hóa ho ̣c

Thiết bị
Máy xác định độ ẩm nhanh Precica
Cân kỹ thuật SARTORIUS TE212
Máy dập viên tâm sai ERWEKA
Máy đô độ cứng ERWEKA TBH
Máy xác định độ mài mòn PHARMATEST GmbH
16


Máy đo pH INOLAB
Máy thử hoà tan ERUEKA – DT600
Máy đo quang UV-Vis Sp 3000 NANO
Cân phân tích Sartorius BP12
Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức)
Nồi bao truyền thống
Tủ sấy BINDER, HERAEUS
Nội dung nghiên cứu:


Khảo sát các thành phần trong dịch bao và bột bao, loại muối Calci để xây

dựng công thức lớp vỏ bao chứa Pectin có sử dụng muối Calci tối ưu nhất về khả
năng kiểm soát giải phóng dược chất.


Khảo sát ảnh hưởng của TLVB, lượng enzym pectinase đến KNGP DC của

viên bao.


Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân và viên bao bào chế được.
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp định lượng
Xây dựng phương pháp định lượng Berberin bằng phương pháp đo quang phổ.

Tiến hành xây dựng đường chuẩn:
-

Cân chính xác 0,01 gam berberin clorid cho vào bình định mức 100ml. Thêm

khoảng 80ml dung dịch môi trường (nước, pH 1,2; pH 7,4; pH 6,8) siêu âm cho tan
hoàn toàn. Thêm dung dịch môi trường tương ứng vừa đủ đến vạch 100ml, lắc đều.
-

Pha loãng thành các dung dịch có nồng độ lần lượt là 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0 và

12,0 μg/ml trong nước cất .
-

Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 345nm. Mẫu trắng là nước

cất.
Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị
biểu thị sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ berberin clorid trong các môi
trường khác nhau.

17