Tổng quan về cá thể hóa trong sử dụng thuốc điều trị ung thư

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LỜI CẢM ƠN

-----  ------

PHẠM THÙY LINH
Mã sinh viên: 1201337

TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG
SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
-----  ------

PHẠM THÙY LINH
Mã sinh viên: 1201337

TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG
SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS.TS Phùng Thanh Hương
2. ThS. Nguyễn Mai Hương

Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa Sinh

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian nghiên cứu, tìm hiểu và thực hiện đề tài với rất nhiều cố
gắng, thời điểm hoàn thành khóa luận là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn
chân thành với những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời
gian qua.
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới PGS.TS
Phùng Thanh Hương – Bộ môn Hóa Sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội và ThS.
Nguyễn Thị Mai Hương – Bộ môn Hóa Sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội đã
tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên trong suốt quá trình tôi thực hiện khóa
luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu – Trường Đại học Dược Hà
Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như thực
hiện để có thể hoàn thành đề tài này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện
khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 16 tháng 05 năm 2017
Phạm Thùy Linh


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ ..................3
1.1. Lịch sử cá thể hóa điều trị ................................................................................3
1.2. Khái niệm cá thể hóa điều trị............................................................................6
CHƯƠNG 2. CƠ SỞ SINH HỌC CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG ĐIỀU TRỊ .....9
2.1. Khái niệm gen và đa hình gen ..........................................................................9
2.1.1. Khái niệm gen ............................................................................................9
2.1.2. Biểu hiện gen .............................................................................................9
2.1.3. Đa hình gen và đột biến gen ....................................................................10
2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc ................................15
2.2.1. Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc ..........................15
2.2.2. Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược lực học của thuốc .............................19
CHƯƠNG 3. ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ
DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ................................................................21
3.1. Các phương pháp điều trị ung thư ..................................................................21
3.2. Chỉ dấu sinh học liên quan đáp ứng của các thuốc điều trị ung thư ...............22
3.2.1. Khái niệm chỉ dấu sinh học .....................................................................22
3.2.2. Chỉ dấu sinh học liên quan đến dược động học của thuốc ung thư .........25
3.2.3. Chỉ dấu sinh học liên quan đến dược lực của thuốc ung thư ...................34
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................46
4.1. Ưu điểm và hạn chế của cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị trong ung thư
...............................................................................................................................46
4.1.1. Ưu điểm của cá thể hóa việc sử dụng trong điều trị ung thư ...................46


4.1.2. Hạn chế của cá thể hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị ung thư ..........47
4.2. Hiện trạng áp dụng cá thể hóa điều trị trong ung thư và một số giải pháp để
đẩy mạnh cá thể hóa điều trị trong ung thư ..........................................................48

KẾT LUẬN ..............................................................................................................51
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................52
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
5-FU

: 5-fluorouracil

6-TGN

: 6-thioguanin nucleotide

ADN

: Acid Deoxyribonucleic

ADRB2

: Beta-2-Adrenergic Receptor

CYP

: Cytochrome

DPYD

: Dihydropyrimidine dehydrogenase

EGFR

: Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

EM

: Chuyển hóa nhanh

ERK

: Protein kinase điều hòa các tín hiệu ngoại bào

FDA

: Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

GDP

: Guanosin diphosphate

GTP

: Guanosin triphosphate

HER-2

: Human Epidermal growth factor Receptor 2

IM

: Chuyển hóa trung bình

IVS

: Intervening sequence (vùng intron)

KRAS

: Gen thuộc họ v-ki-ras 2 Kirsten rat sacroma oncogene

MAPK

: Con đường protein kinase hoạt hóa phân bào

mARN

: ARN thông tin

MEK

: Protein kinase của protein hoạt hóa phân bào

PFS

: thời gian sống thêm không bệnh tiến triển

PM

: Chuyển hóa yếu

RR

: Nguy cơ tương đối

RTK

: Receptor tyrosin kinase

SNP

: Đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism)

TKI

: Tyrosin kinase inhibitor

TPMT

: Thiopurine S-methyl transferase

UTĐTT

: Ung thư đại trực tràng


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng với thuốc................................................... 5
Hình 2.1. Quá trình phiên mã, dịch mã. .................................................................... 10
Hình 2.2. Vai trò kết nối giữa kiểu gen và kiểu hình của gen dược. ........................ 15
Hình 3.1. Vai trò của chỉ dấu sinh học trong tiên lượng và dự đoán đáp ứng thuốc 24

Hình 3.2.Biểu đồ Kaplan–Meier về thời gian sống thêm không tái phát bệnh dựa
trên kiểu chuyển hóa của CYP2D6 ........................................................................... 28
Hình 3.3. Cơ chế đột biến tạo biến thể gen DYPD*2A. ........................................... 30
Hình 3.4. Khả năng đáp ứng thuốc của các bệnh nhân có kiểu gen DPYD khác nhau.31
Hình 3.5. Con đường MAPK .................................................................................... 36
Hình 3.6. Các dạng đột biến EGFR quyết định tính đáp ứng với nhóm thuốc TKI. 39


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 2.1. Tác động của đa hình gen trên cấu trúc và chức năng của protein. .......... 14
Bảng 2.2. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel dựa trên CYP2C19 trên bệnh nhân hội
chứng vành cấp hoặc can thiệp mạch vành qua da ................................................... 17
Bảng 3.1. Kiểu alen CYP2D6 và hoạt tính của enzym CYP2D6 ............................. 27
Bảng 3.2. Khuyến cáo điều trị với Tamoxifen .......................................................... 28


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, trên toàn thế giới, bệnh ung thư đã vượt qua bệnh
tim mạch để trở thành căn nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ mắc bệnh cao và
độ tuổi mắc bệnh ngày càng giảm [1]. Chỉ tính riêng trong năm 2008, toàn thế giới
có khoảng 12,6 triệu ca ung thư mới mắc và 7,6 triệu ca tử vong do ung thư. Với tốc
độ phát triển dân số và sự gia tăng tuổi thọ như hiện nay thì ước tính đến năm 2050,
thế giới sẽ có thêm khoảng 27 triệu trường hợp ung thư mới mắc và khoảng 17,5
triệu bệnh nhân tử vong mỗi năm do ung thư [2]. Sự gia tăng nhanh chóng số lượng
các ca ung thư đặt ra gánh nặng ngày càng lớn lên hệ thống chăm sóc sức khỏe và
toàn xã hội.
Việc điều trị ung thư nói chung là một liệu pháp tổng hợp, bao gồm phẫu
thuật, xạ trị và sử dụng thuốc. Trước đây, nhắc đến sử dụng thuốc trong ung thư là
người ta nhắc đến nhóm hóa trị liệu. Đây là một nhóm thuốc diệt các tế bào ung thư
nhanh, tuy nhiên do không có tác dụng chọn lọc nên nhóm thuốc này có nhiều tác

dụng phụ đáng kể. Cụ thể, đó có thể là các tác dụng tức thời như suy tủy, độc tính
trên da và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ của methotrexat, hoặc các tác dụng
không mong muốn xuất hiện muộn như các bệnh về tim, xơ phổi hay độc tính sinh
ung thư thứ phát. Hiện nay, việc sử dụng thuốc trong ung thư không chỉ dừng lại ở
nhóm hóa trị liệu gây độc tế bào mà đã được mở rộng lựa chọn trên những nhóm trị
liệu mới như liệu pháp hormon, các chất điều biến miễn dịch và thuốc hướng phân
tử đích (targeted therapy). Thuốc hướng phân tử đích ra đời đánh dấu một bước tiến
mới trong điều trị ung thư với việc tác dụng chọn lọc trên khối u làm giảm các tác
dụng không mong muốn và kéo dài thời gian sống trên bệnh nhân [8]. Tuy nhiên,
thuốc hướng phân tử đích chỉ ít gây ra tác dụng phụ hơn so với hóa trị liệu gây độc
tế bào, chứ không phải là hoàn toàn không xuất hiện các tác dụng không mong
muốn [4]. Hơn nữa, hiện nay ngày càng nhiều báo cáo về hiện tượng kháng các
thuốc hướng phân tử đích xảy ra trên bệnh nhân và vấn đề kháng thuốc đang là một
vấn đề lớn mà điều trị ung thư đang đối mặt [1], [3], [4]. Tóm lại, nếu chỉ điều trị

1


ung thư theo quan điểm cũ, tức là cùng một thuốc điều trị cho các bệnh nhân mắc
cùng một bệnh, thì sẽ tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn cao.
Trong những thập kỉ gần đây, những thành tựu trong nghiên cứu về công nghệ
sinh học nói chung, tế bào gốc và bản đồ gen người nói riêng đã giúp các nhà khoa
học khẳng định, mỗi cá thể là riêng biệt và mang bộ gen duy nhất, và do đó đáp ứng
điều trị với cùng 1 thuốc không hoàn toàn giống nhau. Cũng nhờ những thành tựu
trên của y sinh học hiện đại, các nhà điều trị có thể dự đoán được đáp ứng điều trị
của từng cá thể thông qua phân tích bộ gen của người bệnh. Theo đó, xu hướng “cá
thể hóa” (personalized medicine) trong y học đang trở thành mô hình mới đầy triển
vọng làm thay đổi quan điểm, nhận thức và cách tiếp cận về y học hiện đại trên thế
giới. Mô hình cá thể hóa điều trị, bằng việc sử dụng các chỉ dấu sinh học để đánh
giá các đặc tính của bệnh nhân có liên quan đến đáp ứng thuốc, giúp xác định được

đúng thuốc, đúng liều điều trị cho từng bệnh nhân để tăng hiệu quả điều trị đồng
thời hạn chế tối đa các các tác dụng có hại. Cá thể hóa điều trị đã đạt được những
thành tựu lớn trong điều trị một số bệnh, đặc biệt là ung thư [1], [60].
Xuất phát từ tình hình đó, để có một cách nhìn tổng thể về hướng tiếp cận cá thể
hóa trong sử dụng thuốc điều trị ung thư, tôi đã thực hiện đề tài “Tổng quan về cá
thể hóa trong sử dụng thuốc điều trị ung thư” với 2 mục tiêu:
1. Phân tích ảnh hưởng của kiểu gen đến cá thể hóa trong điều trị ung thư.
2. Phân tích tích ứng dụng của một số chỉ dấu sinh học được sử dụng hiện
nay trong sử dụng thuốc điều trị ung thư.

2


CHƯƠNG 1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁ THỂ HÓA
ĐIỀU TRỊ
1.1. Lịch sử cá thể hóa điều trị
Từ hàng nghìn năm trước Công nguyên, sách y khoa cổ của Ấn Độ đã nhấn
mạnh mục tiêu của y học là duy trì cân bằng giữa cơ thể, trí óc và tinh thần. Trong
đó, người ta đã nhắc đến một khái niệm là “prakriti”, được biết đến là trạng thái ban
đầu của con người, nhấn mạnh về việc cần phải điều trị dựa trên việc xem xét thể
trạng của từng bệnh nhân [4]. Y học cổ truyền Trung Quốc cũng đưa ra quan điểm
“Một bệnh, nhiều cách chữa. Nhiều bệnh, một cách chữa”, nhấn mạnh việc điều trị
phải được xây dựng dựa trên bệnh nhân, chứ không phải trên cơ sở bệnh. Năm 400
trước Công nguyên, Hippocrates, ông tổ của ngành y học hiện đại, đã nhận ra rằng
không phải tất cả các bệnh đều xuất hiện theo cùng một cách trên bệnh nhân, và
không phải bệnh nhân nào cũng đáp ứng với một thuốc cụ thể theo cùng một cách.
Ông đã đưa ra kết luận “Điều quan trọng là phải hiểu được bệnh này do người nào
mang hơn là người này mang bệnh nào” [64]. Tóm lại, cách tiếp cận cá thể hóa điều
trị đã hình thành từ rất lâu đời, ở cả nền y học phương Đông và phương Tây.
Cuối thế kỉ 19, đầu thế kỉ 20, với sự phát triển của y học hiện đại bao gồm

công nghệ chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán xét nghiệm cũng như xét nghiệm gen, cá
thể hóa điều trị mới thực sự được quan tâm. Năm 1932, nhà hóa học Arthur Fox đã
có một phát hiện tình cờ khi để bột phenylthiocarbamid bay khắp phòng, trong khi
cộng sự của ông than phiền về vị đắng của bột, Arthur Fox không hề nhận ra. Phát
hiện tình cờ này đã được nhiều nhà khoa học quan tâm, trong đó, đáng chú ý là
Laurence Snyder, một người tiên phong trong di truyền học gen người, đã tìm ra
rằng việc không nhận ra được vị đắng của phenylthicarbamid là di truyền kiểu hình
lặn trên người. Từ đó, ông nhận định rằng nguồn gốc của gen có liên quan đến đáp
ứng với các chất hóa học [12]. Điều này để lại một dấu ấn quan trọng trong hành
trình đưa cá thể hóa vào với thực tiễn, thông qua mối liên hệ của nguồn gốc gen và
sự biểu hiện kiểu hình của nó. Năm 1957, Arno Motulsky, nhà di truyền học người
Mỹ đề nghị sử dụng đặc điểm di truyền để giải thích hiện tượng đáp ứng khác nhau
3


với thuốc [10]. Do việc sử dụng thuốc tăng vào những năm 1950, các phản ứng có
hại của thuốc cũng ngày càng trở lên phổ biến hơn. Ví dụ, sự đa hình của enzym
glucose-6-phosphate dehydrogenase đã giải thích sự nhạy cảm với thuốc chống sốt
rét primaquin, cũng như việc kéo dài đáp ứng với thuốc gây mê succinylcholin. Sau
đó, Friedrich Vogel Coin đã đưa ra khái niệm Gen dược (pharmacogenetics), một
khái niệm rất quan trọng đối với cá thể hóa điều trị.
Thế kỉ 20 được coi là kỉ nguyên của di truyền học đánh dấu sự phát triển mạnh
mẽ của cá thể hóa trong điều trị. Năm 1990, dự án sinh học hợp tác toàn cầu có tên
gọi là Human genome project được triển khai với sự tài trợ và quản lý của Bộ Năng
lượng và Viện Sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ. Năm 2003, sau 13 năm nỗ lực, cùng với
chi phí khoảng 3 nghìn tỉ đô, các nhà khoa học đã hoàn thành dự án bộ gen người,
giải mã được hơn 20000 gen [46]. Bản đồ gen người được ứng dụng ngày một
nhiều trong y khoa. Bác sĩ Collins, viện trưởng Viện Nghiên cứu hệ gen người của
Mỹ cho rằng, bản đồ gen người như quyển sách giáo khoa về y học, đưa ra vô số
phương cách mới hỗ trợ điều trị và phòng bệnh cho từng cá thể. Hiểu biết về hệ gen

người giúp tạo nên các công cụ chẩn đoán mới, phát hiện sớm hơn các bệnh như
ung thư, đái tháo đường, tăng cholesterol và một số bệnh khác. Các bác sĩ đã có thể
xác định đặc điểm hệ gen của tế bào ác tính, từ đó đưa ra liệu pháp điều trị dựa trên
các đột biến gen. Cách tiếp cận này hứa hẹn mang lại hiệu quả điều trị cao và hạn
chế tối đa tác dụng phụ.
Phương thức chữa bệnh theo Tây y có tính quần thể: một phác đồ dùng chung
cho tất cả mọi người mắc cùng một thứ bệnh mà không cân nhắc đặc thù của từng
bệnh nhân. Quy trình phổ biến là: bác sĩ dựa vào các triệu chứng lâm sàng bệnh, các
xét nghiệm cận lâm sàng, cùng một số yếu tố liên quan như tuổi, giới, môi trường,
dịch tễ để đưa ra một chẩn đoán nhiều khả năng nhất, kê đơn và hướng điều trị. Nếu
việc điều trị chưa hiệu quả hoặc nhiều tác dụng phụ, bác sĩ sẽ đổi thuốc khác, điều
chỉnh liều lượng cho đến khi đạt hiệu quả nhất định. Nhiều nghiên cứu cho thấy,
khả năng đáp ứng thuốc tùy thuộc vào đặc tính sinh học của từng người; trên thực tế

4


90% các thuốc điều trị được đánh giá là chỉ hiệu quả đối với hơn 30 - 60% bệnh
nhân sử dụng, riêng bệnh ung thư, tỷ lệ này chỉ là 25% (hình 1.1) [32].

Hình 1.1. Tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng với thuốc [32].
Cơ thể con người có phản ứng với thuốc theo những cách khác nhau và rất khó
dự đoán là do mỗi người mang kiểu gen khác nhau. Quan điểm “one drug fits all”
(một thuốc phù hợp cho tất cả bệnh nhân) bao gồm cả thử nghiệm và sai sót trước
khi tìm ra được liệu pháp điều trị chính xác. Dữ liệu về thử nghiệm lâm sàng đối với
thuốc mới đưa ra đáp ứng chung trong nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên, do có sự biến
thiên lớn về đáp ứng thuốc giữa các cá thể, một số bệnh nhân không hoặc kém đáp
ứng với thuốc trong khi số còn lại lại có đáp ứng tốt.
Tóm lại, rõ ràng là cách tiếp cận một thuốc cho tất cả các bệnh nhân với cùng
một bệnh không thể tiếp tục kéo dài, cần phải có cách tiếp cận theo hướng cá thể

hóa. Nói một cách tổng quát, với cá thể hóa điều trị, bệnh nhân sẽ được tiến hành
một loạt các xét nghiệm di truyền ở cấp độ phân tử. Bác sĩ dựa trên những thông tin

5


này để dự đoán xu hướng đáp ứng với thuốc, gợi ý thay đổi lối sống cho phù hợp và
đề ra phương pháp điều trị tối ưu. Chẳng hạn, trước khi tiến hành hóa trị, bệnh nhân
ung thư sẽ được kiểm tra, xác định xem cơ thể có đáp ứng tốt với hóa trị không để
thay bằng liệu pháp khác nếu cần. Bác sĩ còn biết được khối u của bệnh nhân đáp
ứng tốt với loại thuốc nào, không đáp ứng với loại nào để đạt hiệu quả điều trị và
tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng. Đây là bước đột phá lớn so với y học truyền
thống vốn chỉ đưa ra phương pháp chữa bệnh chung chung với hiệu quả trung bình
cho tất cả bệnh nhân.
1.2. Khái niệm cá thể hóa điều trị
Cá thể hóa điều trị là một trong những lĩnh vực khá phát triển và được nhắc
đến thường xuyên trong các nghiên cứu mới đây. Có nhiều khái niệm khác nhau về
cá thể hóa điều trị. Tuy nhiên, thực ra, hiện nay, chưa có khái niệm cá thể hóa điều
trị nào được chính thức đồng thuận. Khái niệm cá thể hóa trong điều trị lần đầu tiên
được sử dụng trong một chuyên luận năm 1998 và bắt đầu xuất hiện ở trên
MEDLINE – thư viện y học quốc gia của Mỹ vào năm 1999. Đến nay, có nhiều
định nghĩa khác nhau về “Cá thể hóa điều trị”, tùy theo quan điểm của từng tổ chức
thì thuật ngữ cá thể hóa điều trị lại được giải thích theo các cách rất khác nhau.
Theo Hiệp hội Y học Hoa Kỳ, “Cá thể hóa điều trị” là “Toàn bộ các hoạt động
chăm sóc y tế dựa trên thông tin cụ thể của từng bệnh nhân về lâm sàng, di truyền
và môi trường” [60]. Theo Viện Ung thư Hoa Kỳ, thuốc cá thể hóa là “Một dạng
thuốc sử dụng thông tin của cá nhân về gen, protein và môi trường để phòng, chẩn
đoán và điều trị một bệnh” [4], [10]. Theo châu Âu, “Cá thể hóa điều trị” là “Đưa ra
đúng liệu pháp điều trị cho đúng người, dùng đúng liều, vào đúng thời điểm” [60].
Đây có thể coi là mục tiêu của cá thể hóa điều trị. Bên cạnh đó, có một số khái niệm

thường được dùng đồng thời hoặc thay thế cho khái niệm “Cá thể hóa điều trị”. Y
học chính xác (precision medicine) là thuật ngữ được Viện Hàn lâm khoa học Hoa
Kỳ dùng đề chỉ: việc sử dụng các dữ liệu genomics (bộ gen), epigenomics (di truyền
ngoài gen) và các dữ liệu khác để thiết lập những mô hình cá nhân của 1 bệnh,
nhằm đạt được những phương pháp điều trị tốt hơn cho cá nhân đó”. Y học phân

6


tầng (stratified medicine) là khái niệm chỉ sự phân chia quần thể bệnh nhân thành
những nhóm nhỏ, dựa trên một số đặc điểm chung, mỗi nhóm sẽ đáp ứng tốt hơn
với 1 thuốc nhất định hoặc một liệu pháp điều trị nhất định. Y học phân tầng được
coi là cốt lõi của “Cá thể hóa điều trị”, cho phép có những biện pháp chiến lược để
chẩn đoán và điều trị phù hợp và hiệu quả cho từng bệnh nhân hoặc nhóm bệnh
nhân [14].
Cụ thể, trong thực hành, việc ứng dụng cá thể hóa vào điều trị bao gồm ba
nhân tố chính: (1) Một chất chỉ dấu sinh học (ví dụ một tham số liên quan đến chẩn
đoán, tiến triển và đáp ứng với điều trị); (2) Một xét nghiệm để xác định đặc tính về
chất và lượng của chỉ dấu sinh học; (3) Một quyết định lâm sàng ảnh hưởng bởi xét
nghiệm chất chỉ dấu sinh học (ví dụ, lựa chọn phương thức điều trị, thay đổi lối
sống, biến pháp sử dụng thuốc hay lựa chọn một liệu pháp điều trị đích cụ thể dựa
trên chỉ dấu sinh học để tăng hiệu quả và giảm độc tính của thuốc) [59].
Một trong những mục tiêu chính của cá thể hóa điều trị là có thể xác định
được đáp ứng khác nhau đối với thuốc, cụ thể là trường hợp nào thuốc thiếu hiệu
quả và khi nào các phản ứng phụ nghiêm trọng xảy ra trên bệnh nhân, từ đó có thể
xây dựng được chiến lược sử dụng thuốc tốt hơn và hiệu quả hơn [16]. Hiện nay
nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác nhau về kiểu gen giữa các cá thể chính là
nguyên nhân quan trọng dẫn đến đáp ứng khác nhau của bệnh nhân đối với thuốc
[84]. Điều này khẳng định tầm quan trọng của gen dược (Pharmacogenetics) trong
cá thể hóa điều trị. Gen dược được định nghĩa là “nghiên cứu về sự ảnh hưởng của

kiểu gen đến đáp ứng thuốc” [60]. Thuốc được cá thể hóa dựa trên các yếu tố di
truyền học và epigenetics (những sự thay đổi trong di truyền ngoài gen như sự
methyl hóa ADN, sự biến đổi sau dịch mã của histon và những khuyết tật kèm
theo), dựa trên những yếu tố này, có thể phân loại bệnh nhân có đáp ứng với thuốc,
kháng thuốc, không được hưởng lợi khi dùng thuốc và những bệnh nhân dễ xuất
hiện các độc tính của thuốc. Sự thay đổi về kiểu gen và epigenetics giữa các cá thể
có thể làm biến đổi các quá trình phân tử và ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của
bệnh cũng như phương pháp điều trị bệnh đó, bao gồm nguy cơ mắc bệnh, tỉ lệ tiến

7


triển bệnh, thuốc hoặc nhóm thuốc có hiệu quả điều trị trên bệnh nhân, liều dùng
của thuốc và dự đoán về tác dụng cũng như độc tính của thuốc trong điều trị [59].
Gen dược nghiên cứu các thông tin về ADN, ARN với các kỹ thuật sinh học phân tử
và công nghệ sinh học hiện đại, cho phép sử dụng các thông tin về di truyền của
bệnh nhân để đưa ra những quyết định điều trị phù hợp nhất nhờ dự đoán được đáp
ứng thuốc ở mỗi bệnh nhân thông qua các yếu tố dược động học và dược lực học
[8]. Cho đến năm 2013, Cục quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã
khuyến cáo xem xét đưa thông tin về gen dược lên trên nhãn của hơn 120 thuốc có
liên quan đến hơn 50 gen [17]. Những thuốc này phần lớn có chỉ định trong điều trị
ung thư, bệnh tim mạch, nhiễm khuẩn và các bệnh ở trẻ em [84]. Tại Pháp, thuốc
chỉ định điều trị ung thư chiếm 32% trong số tổng các thuốc có thông tin gen dược
trên nhãn thuốc [3]. Rõ ràng, việc sử dụng các yếu tố di truyền trong điều trị ung
thư là một lĩnh vực rất đáng được quan tâm. Lí do thứ nhất là, thuốc điều trị ung thư
phần lớn đều có cửa sổ điều trị hẹp, hóa trị liệu điều trị ung thư thường xuất hiện
các độc tính nghiêm trọng và đôi khi có thể đe dọa tính mạng [37], [17], [19]. Do
đó, việc dự đoán trước những bệnh nhân nguy cơ mắc độc tính là quan trọng và cần
thiết. Lí do thứ hai là, chỉ đối với điều trị ung thư, có hai khái niệm khác nhau có
liên quan là hệ gen của khối u và hệ gen tế bào mầm (germline genome). Nghiên

cứu sâu hơn về những hệ gen này có thể cải thiện được hiệu quả điều trị và giảm
độc tính dùng thuốc [84]. Tóm lại, cơ sở sinh học của cá thể hóa điều trị chính là
gen dược và để có thể cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị cần tích hợp các xét
nghiệm gen dược trong thực hành.

8


CHƯƠNG 2. CƠ SỞ SINH HỌC CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG
ĐIỀU TRỊ
2.1. Khái niệm gen và đa hình gen
2.1.1. Khái niệm gen
Khoảng những năm 1960, với sự tìm ra cấu trúc của ADN, người ta nhận định
gen như một trình tự nucleotid đặc thù trên một phân tử ADN của nhiễm sắc thể
[52]. Xét theo khía cạnh chức năng, gen là một trình tự ADN mã hóa cho một chuỗi
polypeptid. Tất cả những định nghĩa gen trên đều có thể được sử dụng, tùy theo bối
cảnh và khía cạnh nào của gen được quan tâm.
Tuy nhiên, nếu chỉ định nghĩa gen là một trình tự ADN mã hóa cho một chuỗi
polypeptid thì có vẻ quá giản lược. Phần lớn các gen ở sinh vật nhân thực có chứa
các đoạn không mã hóa (intron). Hơn nữa, các trình tự khởi đầu phiên mã
(promoter) và trình tự điều hòa khác tuy không được phiên mã nhưng cũng được coi
là thành phần chức năng thiết yếu, bởi nếu thiếu những vùng này thì quá trình phiên
mã không thể diễn ra [52]. Do đó, một định nghĩa gen ở góc độ phân tử nên đủ khái
quát và bao gồm tất cả các trình tự ADN mã hóa cho các rARN, tARN và các loại
ARN khác vốn không được dịch mã. Mặc dù những gen này không mã hóa cho
protein nhưng chúng có vai trò sống còn với họat động sống của tế bào. Do đó, gen
được định nghĩa một cách tổng quát nhất là: “Một vùng ADN có thể được biểu hiện
để tạo ra một sản phẩm cuối cùng có chức năng, sản phẩm đó có thể là một chuỗi
polypeptid hay phân tử ARN” [52], [15].
2.1.2. Biểu hiện gen

Gen cung cấp bản hướng dẫn để tế bào có thể tổng hợp nên các protein đặc
thù. Tuy vậy, gen không trực tiếp tạo nên protein. Cầu nối giữa ADN và sự tổng
hợp protein chính là ARN. Dòng thông tin từ gen đến protein được mô tả như sự
chuyển tải của các dạng “ngôn ngữ” bởi vì các loại acid nucleic cũng như các
protein đều là các đa phân tử truyền tải thông tin dựa trên cơ sở trình tự đặc thù của
các đơn phân. Trong phân tử ADN và ARN, các đơn phân chính là bốn loại
nucleotid khác nhau về thành phần base. Các gen điển hình có chiều dài hàng trăm
9


hoặc hàng nghìn nucleotid, mỗi gen có một trình tự nucleotid đặc thù [11]. Mỗi
chuỗi polypeptid của một phân tử protein cũng có các đơn phân sắp xếp thành một
chuỗi thẳng hàng có trình tự nhất định (cấu trúc bậc một của protein), những đơn
phân của chúng là các acid amin. Do đó, cần có quá trình truyền tải thông tin từ
ADN sang protein qua quá trình phiên mã và dịch mã.

Hình 2.1. Quá trình phiên mã, dịch mã [52].
Gen mã hóa cho protein sẽ quyết định đến cấu trúc bậc 1 tức là trình tự các
acid amin trong chuỗi polypeptid của protein. Cấu trúc bậc một của protein là cấu
trúc cơ bản và quan trọng nhất quyết định đến các tính chất của protein. Số lượng và
trình tự sắp xếp của các acid amin trong chuỗi quyết định đến cấu trúc bậc 3, tức là
quyết định đặc tính sinh học của protein [11]. Sự thay đổi của gen sẽ làm thay đổi
cấu trúc và chức năng của protein mà gen mã hóa. Nói cách khác, kiểu gen sẽ được
biểu hiện thành kiểu hình, khi kiểu gen thay đổi, kiểu hình có thể sẽ thay đổi.
2.1.3. Đa hình gen và đột biến gen
Bộ gen người bao gồm hơn 3 tỷ cặp base nằm trong nhân của tế bào [9], [46].
Con người có bộ gen giống nhau đến 99,5% và vốn được bảo tồn suốt trong quá
trình tiến hóa [9], [16]. Các công cụ di truyền hiện đại đã cho thấy hệ gen người đa
dạng và phức tạp hơn nhiều so với những gì chúng ta đã từng nghĩ, mặc dù sự biến
thiên di truyền chỉ vào khoảng 0,1% - 0,4% [55] [17]. Những sự biến đổi trong

10


chuỗi, kể cả biến đổi ở những phần không mã hóa protein được tìm thấy đang làm
thay đổi sự hiểu biết của chúng ta về hệ gen của người. Đột biến gen là những biến
thể ADN được phát hiện ra với tỉ lệ dưới 1% trong quần thể [58]. Sự thay đổi này
trong chuỗi nucleotid có thể có hoặc không gây ra sự thay đổi kiểu hình.
Đột biến ADN được chia thành một số nhóm chính: đột biến gen, đột biến cấu
trúc nhiễm sắc thể và đột biến số lượng bản sao [17]. Trong trường hợp đột biến số
lượng bản sao, sự biểu hiện của một gen khuếch đại thông qua việc tăng số lượng
bản sao của biến thể gen tương ứng. Dạng sai lệch về di truyền này có thể gây ra
nhiều loại bệnh di truyền bao gồm cả ung thư. Hầu hết tất cả các khối u đặc như u
lympho hay bệnh bạch cầu đều có kiểu nhân bất thường. Trong các loại ung thư
này, các vùng của nhiễm sắc thể có thể bị khuếch đại, làm tăng số lượng bản sao lên
nhiều lần, dẫn đến tăng sự biểu hiện gen bằng việc tăng số lượng protein mà gen mã
hóa ở trong tế bào. Sự khuếch đại gen HER-2/neu (Human Epidermal growth factor
Receptor 2), mã hóa cho HER-2/neu, receptor của yếu tố tăng trưởng biểu bì, được
tìm thấy ở khoảng 30% các ung thư vú và ung thư buồng trứng [6], [34]. Sự khuếch
đại gen này làm tăng số lượng các receptor HER-2/neu và theo đó sẽ ảnh hưởng đến
đáp ứng của các thuốc tác dụng lên receptor HER-2/neu [34].
Một dạng đột biến khác là đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể bao gồm sự mất
đoạn, đảo đoạn, chuyển vị, thêm đoạn và lặp đoạn nhiễm sắc thể. Thông thường, sự
thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể sẽ làm thay đổi mức độ biểu hiện của protein mà
gen mã hóa. Sự mất đoạn nhiễm sắc thể sẽ làm mất cân bằng hệ gen, gây ra hậu quả
nghiêm trọng như chết, hoặc đơn thuần có thể làm cho mức độ biểu hiện của protein
thấp hơn, do vậy mà làm thay đổi điều hòa một số con đường truyền tín hiệu trong
tế bào. Sự chuyển vị và đảo đoạn có thể làm mất đi một vùng gen mã hóa và làm nó
bất hoạt hoặc lại gắn gen vào vùng điều hòa mới của gen khác làm tăng hoặc giảm
biểu hiện của nó trong một số tế bào riêng biệt. Một sự cố về chuyển vị hoặc đảo

đoạn có thể tạo nên một tổ hợp mới các gen mã hóa khác nhau để sản sinh ra protein
mới với các đặc tính mới.
Cùng với khuếch đại gen và đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể, một dạng đột
biến hay gặp là đột biến điểm. Đột biến điểm xảy ra trong gen có thể được chia
thành hai nhóm lớn là đột biến thay thế cặp nucleotid và mất hoặc thêm cặp

11


nucleotid [52]. Đột biến thay thế cặp nucleotid là những đột biến mà ở đó một cặp
nucleotid này được thay thế bằng một cặp nucleotid khác. Một số dạng đột biến
được gọi là các đột biến thầm lặng, do chúng không ảnh hưởng đến kiểu hình và
biểu hiện của protein do gen mã hóa. Nói cách khác, trong đột biến thầm lặng, sự
thay đổi một cặp nucleotid có thể chuyển một bộ ba mã hóa này thành một bô ba mã
hóa khác, nhưng chúng cùng mã hóa cho một acid amin. Ví dụ nếu 3’-CCG-5’ trên
mạch khuôn bị đột biến thành 3’-CCA-5’ thì bộ ba mã hóa trên mARN là GGC sẽ
bị biến đổi thành GGU nhưng với cả hai bộ ba mã hóa này, acid amin được chọn cài
vào chuỗi polypeptid đều là glycin [52].
Tuy vậy, những đột biến thay thế cặp base được quan tâm hơn cả là những đột
biến làm thay đổi cấu trúc và chức năng của protein. Thay đổi một acid amin trong
các miền quan trọng của protein hoặc ở trung tâm hoạt động của một enzym có thể
làm thay đổi họat tính của protein một cách đáng kể. Khi đột biến làm thay đổi một
bộ ba mã hóa acid amin thành một bộ ba kết thúc dịch mã là đột biến vô nghĩa, vì
trong trường hợp này nó dẫn đến sự kết thúc dịch mã sớm, chuỗi polypeptid tạo ra
thường ngắn hơn chuỗi polypeptid do gen bình thường mã hóa. Hầu hết các đột biến
vô nghĩa đều dẫn đến protein mất chức năng [52].
Các đột biến điểm dạng thêm hay mất nucleotid thường gây ảnh hưởng lớn
hơn nhiều đến sản phẩm protein do gen mã hóa so với các đột biến thay thế
nucleotid. Thêm và mất các nucleotid có thể làm thay đổi khung đọc của một thông
điệp di truyền, do các bộ ba mã hóa bị sắp xếp lại trong quá trình dịch mã. Những

đột biến như vậy được gọi là các đột biến dịch khung. Tất cả các nucleotid nằm
xuôi dòng sau vị trí đột biến đều bị xếp vào các nhóm bộ ba mã hóa không đúng,
dẫn đến gen được dịch mã sai nghĩa trầm trọng. Trừ trường hợp khung đọc bị thay
đổi ở rất gần cuối của gen, còn trong phần lớn các trường hợp protein tạo ra bị mất
chức năng [52].
Hai dạng đặc biệt của đột biến điểm là đột biến tại vị trí khởi động và đột biến
tại vị trí cắt. Đột biến tại vị trí khởi động có thể làm giảm ái lực của ARNpolymerase tại vị trí này và dẫn đến kết quả là giảm sản xuất mARN từ đó giảm sản
xuất protein. Đột biến tại vị trí cắt ở ranh giới các đoạn exon và intron làm thay đổi
các vị trí báo hiệu cho việc cắt chính xác các đoạn intron, từ đó ảnh hưởng đến cấu

12


trúc của protein tạo ra. Những đột biến này có thể xảy ra trên đoạn GT có chức năng
xác định vị trí cho 5’ (5’ donor site) hay ở vị trí nhận 3’ (3’ acceptor site), hoặc có
thể xảy ra ở những vùng lân cận các vị trí này. Khi đột biến này xảy ra, việc cắt có
thể sẽ được thực hiện ở trong exon tiếp theo. Vị trí cắt mới này có trình tự nucleotid
hơi khác so với ở vị trí bình thường, thường không được dùng đến và được “dấu”
trong đoạn exon. Chúng được gọi là các vị trí cắt ẩn (cryptic splice site). Việc cắt tại
những vị trí cắt bí ẩn sẽ làm mất đoạn một phần exon hoặc đôi khi mất nguyên cả
một exon và làm protein sinh ra bị mất chức năng.
Tóm lại, một sự thay đổi nhỏ của ADN (như đột biến điểm) hay thay đổi lớn
(khuếch đại gen, đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể) đều có thể tạo ra những thay đổi
trong chức năng của protein được mã hóa bởi gen, từ làm thay đổi đến các con
đường tế bào mà protein tham gia. Trong nhiều trường hợp, đột biến gen mã hóa
cho protein là đích tác dụng của thuốc hoặc mã hóa cho protein đóng vai trò quan
trọng trong con đường truyền tín hiệu của có ảnh hưởng lớn đến chức năng của
protein đích, có thể là các chất chỉ dấu sinh học hữu ích trong việc dự đoán đáp ứng
của thuốc.
Bên cạnh các đột biến gen, một dạng biến thể di truyền thường gặp hơn là đa

hình gen (polymorphism). Đa hình gen được định nghĩa là các dạng biến thể ADN
được phát hiện với tỉ lệ trên 1% trong quần thể [18]. Cũng như đột biến gen, đa hình
gen có thể do thay đổi một hay nhiều nucleotid trong gen. Các đa hình gen khác nhau
có thể ảnh hưởng theo cách khác nhau đến cấu trúc và chức năng của protein mà gen
mã hóa, điều này được minh họa qua một số ví dụ trong bảng 2.1. Tùy vào vị trí đa
hình xảy ra trên ADN, đa hình có thể có tác động đến cấu trúc và chức năng của
protein. Trong số các dạng đa hinh gen, đa hình đơn nucleotid (single nucleotide
polymorphism – SNP) là dạng đa hình thường gặp nhất [6], [19]. Sự mất nucleotid
hay thêm nucleotid có thể xảy ra trên vùng không mã hóa, mã hóa hoặc vùng điều
hòa của gen. Về mặt bản chất, đa hình gen khá giống với đột biến và do đó, ảnh
hưởng của nó đối với sự biểu hiện protein có nét tương đồng với ảnh hưởng của đột
biến đối với sự biểu hiện protein. Một số ví dụ về đa hình gen và ảnh hưởng của đa
hình gen đối với cấu trúc và chức năng của protein được trình bày trong bảng 2.1

13


Bảng 2.1. Tác động của đa hình gen trên cấu trúc, chức năng của protein [1], [20].
Ảnh hưởng đến sự
Loại đa hình gen
biểu hiện và chức
năng của protein
SNP sai nghĩa/ vô Thay thế aminoacid
nghĩa trong vùng
hoặc mã kết thúc
mã hóa
sớm, thay đổi protein
Protein không thay
đổi, có thể thay đổi
Đột biến im lặng

chức năng dịch mã
trong vùng mã
của mARN làm tăng/
hóa
giảm biểu hiện của
protein
Dịch khung hoặc có
Mất đi/ thêm vào
thể xuất hiện mã kết
vùng mã hóa
thúc, thay đổi protein
Có thể làm thay đổi
SNP trong vùng
vị trí cắt, ảnh hưởng
không mã hóa
đến dịch mã và tính
ổn định của protein
Mất đi/ thêm vào
vùng không mã
hóa

SNP trên vùng
promoter
Microsatellite
(các trình tự lặp
lại đơn giản)
Biến thể số lượng
bản sao

Mất gen

Ví dụ về đa hình
gen liên quan
GSTP1*B
(313A>G,
Ile105Val)

ERCC1
(19007C>T,
Asn118Asn)

Cơ chế
Thay đổi ái
lực với cơ
chất
Giảm nồng
độ mARN
và có thể
làm giảm
hoạt tính
của enzym

Ảnh hưởng
đến thuốc ung
thư
Nhóm
platinum

Nhóm
platinum

CYP2D6*6
(1707delT, 118
dịch khung)

Enzym mất
hoạt tính

Tamoxifen

DPYD*2A
(IVS14 + 1G>A,
mất exon 14)

Enzym mất
hoạt tính

5-Flourouracil,
Capecitabin,
tegafur

Có thể làm thay đổi
vị trí cắt, ảnh hưởng
đến dịch mã và tính
ổn định của protein

Thymilate
synthase 3’
không mã hóa
xóa đoạn 6 bp

Protein tương tự,
nhưng biểu hiện có
thể bị thay đổi
Protein tương tự,
nhưng biểu hiện có
thể bị thay đổi
Protein tương tự,
nhưng biểu hiện có
thể bị thay đổi

CYP2C19*17(80
6C>T và
3402C>T)
UGT1A1*28
(TA)6TAA ->
(TA)7TAA

Giảm nồng
độ của
mARN ->
giảm hoạt
tính của
enzym
Hoạt tính
enzym tăng
lên
Giảm hoạt
tính của
enzym

5-Flourouracil
Capecitabin,
tegafur

isosfamide

Irinotecan

CYP2D6*1XN

Tăng hoạt
tính enzym

Tamoxifen

GSTM1*0

Enzym mất
hoạt tính

Nhóm
platinum,
melphalan

Protein không được
tổng hợp

14

2.2. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc
Nghiên cứu về ảnh hưởng của các yếu tố di truyền dến đáp ứng thuốc có liên
quan đến một khái niệm là gen dược (pharmacogenetics). Trước đây, gen dược
được hiểu đơn thuần là một khái niệm để chỉ những nghiên cứu về ảnh hưởng của
yếu tố di truyền đến hoạt tính của thuốc chống lại các nguyên nhân di truyền gây
bệnh [60]. Hiện nay, gen dược là một lĩnh vực nghiên cứu về mối liên quan giữa
kiểu gen của các cá thể riêng biệt với khả năng đáp ứng với thuốc của từng cá thể
[60]. Tác dụng dược lý của một thuốc phụ thuộc vào đặc điểm dược lực học (sự
tương tác của thuốc đối với đích hoặc vùng tác dụng) và dược động học (qúa trình
hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc. Mối liên quan giữa dược lực học
và dược động học được thể hiện trong hình 2.2.

Hình 2.2. Vai trò kết nối giữa kiểu gen và kiểu hình của gen dược [60].
2.2.1. Ảnh hưởng của kiểu gen đến dược động học của thuốc
2.2.1.1. Ảnh hưởng của kiểu gen đến chuyển hóa của thuốc
Hiện nay, có khoảng hơn 30 loại enzym chuyển hóa thuốc ở người và sự đa
hình của gen mã hóa các enzym này tạo nên sự khác nhau trong chuyển hóa giữa
các cá thể [60]. Hệ enzym Cytochrome (CYP) đóng vai trò chính trong chuyển hóa
thuốc, hơn 2000 đột biến đã được tìm thấy trong gen mã hóa họ CYP. Nghiên cứu
cũng chỉ ra rằng sự đa hình đơn nucleotid (SNP) đóng vai trò quan trọng đối với
hoạt tính của CYP [71]. Do đó, CYP đóng vai trò quan trọng liên quan đến sự biến
thiên về đáp ứng thuốc giữa các cá thể, và nghiên cứu về sự đa hình trong hệ gen
của CYP là một nhân tố góp phần đáng kể vào cá thể hóa điều trị trên bệnh nhân.
Sự đa hình trong gen mã hóa CYP có thể làm tăng, giảm, hoặc thậm chí làm mất

15


hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc, từ đó ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc.

Đây chính là tiền đề để cá thể hóa điều trị trên các nhóm bệnh nhân riêng biệt.
Cụ thể, trong trường hợp đa hình của CYP450 và đáp ứng với clopidogrelthuốc chống kết tập tiểu cầu, dựa vào kiểu gen có được trên bệnh nhân, bác sĩ sẽ
quyết định sử dụng thuốc trên bệnh nhân hay không và liều điều trị thích hợp.
Clopidogrel được sử dụng trên lâm sàng để làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và
đột quỵ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Clopidogrel cũng được chỉ định dự
phòng thứ phát các biến cố xơ vữa động mạch trên những bệnh nhân mới mắc nhồi
máu cơ tim hoặc đột quỵ, những người có bệnh động mạch ngoại vi và dùng phối
hợp cùng aspirin trong liệu pháp ức chế tiểu cầu kép trên bệnh nhân có hội chứng
mạch vành cấp tính do đau thắt ngực hoặc đau thắt ngực không ổn định [8], [60].
Clopidogrel là một tiền chất, đòi hỏi phải chuyển hóa thành chất có hoạt tính
khi đi vào cơ thể bởi hệ enzym CYP450 cho tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.
CYP2C19 là một trong những enzym chủ yếu liên quan đến hoạt tính sinh học của
clopidogrel ở gan. Hiện nay, xét nghiệm di truyền liên quan đến gen mã hóa
CYP2C19 được chỉ định để đưa ra liều thích hợp của clopidogrel được sử dụng trên
bệnh nhân. Sự đa hình của gen CYP2C19 có ảnh hưởng đến đáp ứng của thuốc trên
các đối tượng bệnh nhân khác nhau. Cụ thể, dựa theo tính đa hình của gen
CYP2C19 người ta đã chia bệnh nhân thành bốn nhóm chính chuyển hóa siêu nhanh
(*1/*17 hoặc *17/*17), chuyển hóa nhanh (*1/*1), chuyển hóa trung bình (dị hợp
tử, có một biến thể gen mất hoạt tính, cụ thể là các kiểu gen: *1/*2, *1/*3, *2/*17)
và chuyển hóa kém (cả 2 biến thể gen đều mất hoạt tính: *2/*2, *2/*3, *3/*3 ) [78],
[4]. Khi xem xét chỉ định clopidogrel trong trường hợp can thiệp mạch vành qua da
hoặc hội chứng vành cấp, mỗi nhóm bệnh nhân sẽ được khuyến cáo khác nhau về
chế độ sử dụng thuốc (bảng 2.2).

16


Bảng 2.2. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel dựa trên CYP2C19 trên bệnh nhân hội
chứng vành cấp hoặc can thiệp mạch vành qua da [18].
Kiểu hình

Chuyển hóa
siêu nhanh

Đặc điểm kiểu

Kiểu

hình

gen

Giữ nguyên hoặc
tăng hoạt tính
enzym

Chuyển hóa

Hoạt tính enzym

nhanh

bình thường

Chuyển hóa

Hoạt tính enzym

trung bình

trung bình

Chuyển hóa

Hoạt tính enzym

kém

kém

Khuyến cáo

*1/*17

Liều sử dụng giống với liều ghi

*17/*17

trên nhãn

*1/*1

*1/*2
*1/*3
*2/*17

*2/*2
*2/*3
*3/*3

Liều sử dụng giống với liều ghi
trên nhãn thuốc
Khuyến cáo thay đổi sang thuốc
chống kết tập tiểu cầu khác nếu
không có chống chỉ định
ví dụ: prasugrel, ticagrelor
Khuyến cáo thay đổi sang thuốc
chống kết tập tiểu cầu khác nếu
không có chống chỉ định
ví dụ: prasugrel, ticagrelor

Có thể dễ thấy rằng, kiểu gen có ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc thông qua
việc làm thay đổi kiểu hình của các protein tham gia vào chuyển hóa thuốc. Những
người có kiểu gen khác nhau sẽ mã hóa cho các protein tham gia chuyển hóa khác
nhau từ đó tác dụng và độc tính của thuốc sẽ khác nhau trên từng người. Điều này
đặc biệt quan trọng đối với trị liệu ung thư, khi mà hầu hết các hóa trị liệu điều trị
ung thư đều có cửa sổ điều trị hẹp. Sự thay đổi nhỏ về kiểu gen mã hóa cho protein
tham gia vào chuyển hóa của thuốc có thể ảnh hưởng lớn đến độc tính của thuốc.
Điều này đặc biệt quan trọng đối với việc sử dụng các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp
trong đó có nhóm thuốc ung thư.
Sự đa hình gen trong chuyển hóa thuốc có thể ảnh hưởng đến dược động học
của thuốc nói chung và của thuốc kháng ung thư nói riêng. Các xét nghiệm phát

17