ĐẠI CƯƠNG hóa TRỊ UNG THU

ĐẠI CƯƠNG HÓA TRỊ UNG THƯ
Hóa trị ung thư (cancer chemotherapy) là một trong các biện pháp điều trị
ung thư mang tính chất toàn thân. Bên cạnh các phương pháp điều trị tại chỗtại vùng như phẫu trị và xạ trị, các biện pháp điều trị toàn thân đã có những
đóng góp đáng kể trong việc điều trị và chăm sóc bệnh nhân ung thư.
Hóa trị ung thư thường được hiểu như là phương pháp điều trị ung thư bằng
các thuốc hóa học có tính gây độc tế bào (cytotoxic drugs) để phân biệt với
điều trị nội tiết (hormonotherapy) dùng các tác nhân nội tiết và điều trị sinh
học (biologic therapy) dùng các tác nhân biến đổi đáp ứng sinh học (biologic
modulators). Thực ra việc phân định như trên cũng chỉ mang tính chất tương
đối vì hiệu quả của tất cả các biện pháp điều trị toàn thân trên đều thông qua
cơ chế tác động cuối cùng là làm thay đổi đáp ứng sinh học của cơ thể theo
hướng chống bướu. Thêm vào đó, tất cả các tác nhân điều trị toàn thân (thuốc
gây độc tế bào, nội tiết hay miễn dịch, sinh học…) đều có bản chất hóa học.
Do vậy nhiều khi người ta thường phát triển khái niệm hóa trị ung thư như
biện pháp điều trị toàn thân bằng các thuốc hóa học, một nội dung quan trọng
của ung thư học nội khoa.
SỰ PHÁT TRIỂN CỦA CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Kể từ 1894 khi Halsted đề xuất phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc nhằm mục đích
điều trị triệt để các carcinôm vú giai đoạn sớm cho đến nay, nhiều phương
pháp điều trị ung thư đã liên tục được phát triển và mang lại hiệu quả điều trị
ngày càng cao hơn. Theo số liệu của Viện Ung thư quốc gia Mỹ qua Chương
trình Giám sát Dịch tễ và kết quả điều trị (NCI Surveillance, Epidemiology,
and End Results (SEER) program), tỉ lệ sống tương đối (relative survival
rate) của bệnh nhân ung thư đã có bước cải thiện từ 0% ở cuối thế kỷ trước
lên 49% vào thập niên 1990. Đóng góp vào kết quả đáng phấn khởi này là sự


tiến bộ của nhiều biện pháp, kỹ thuật điều trị mới trong ba nhóm chính: phẫu
trị, xạ trị và điều trị toàn thân
TÓM TẮT LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HÓA TRỊ UNG THƯ
Từ thời xa xưa, người cổ đại đã biết dùng một số tính chất của cây cỏ, vật

liệu chung quanh để “chữa bệnh” …
Năm 1908:Paul Ehrlich tìm ra hoạt tính điều trị giang mai của “salvarsan”:
mở đầu kỷ nguyên hóa trị liệu trong y học
Năm 1943: tai nạn chiến tranh của tàu đồng minh chở quặng yperit – thủy thủ
sống sót có biểu hiện suy tủy do tiếp xúc với hoạt chất nitrous mustard
Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên sử dụng nitrous mustard trên bệnh nhân
ung thư hệ tạo huyết tại New Haven Medical Center – Yale: mở đầu kỷ
nguyên hóa trị ung thư hiện đại
(1) Thời kỳ 1946 – 1960:
– Phát triển đơn hóa trị (một thuốc), chủ yếu dựa trên kinh nghiệm
– Thiết lập các tiêu chuẩn đánh giá: đáp ứng, độc tính, thông số hoạt động…
– Kết quả bước đầu trong điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết
(2) Thời kỳ 1960 – 1970:
– Phát triển khái niệm động học tế bào và áp dụng trong lâm sàng
– Mở rộng cơ sở thực nghiệm, dược động học cho hóa trị
– Bước đầu phát triển hóa trị kết hợp (combination chemotherapy)
– Khái niệm so sánh ngẫu nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng
– Kết quả điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết được nâng cao, một số thành
công đáng kể trong điều trị hệ bướu đặc
(3) Thời kỳ 1970 – đến nay:
– Phát triển khái niệm điều trị kết hợp đa mô thức (combined modality
approach): sự cộng tác mật thiết giữa các thày thuốc “chuyên khoa” điều trị
ung thư
– Vai trò của hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) được xác lập, đề cập vai
trò hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy)


– Ghi nhận các độc tính muộn của hóa trị
– Phát triển miễn dịch trị liệu thực nghiệm và lâm sàng
Ngày nay hóa trị ung thư đang ở vào thời kỳ chuyển mình nhắm đến mục

tiêu tăng tính đặc hiệu bằng cách phát triển các thuốc nhằm vào quá trình
tăng trưởng ác tính dựa trên các tiến bộ mới của sinh học ung thư.
CƠ SỞ CỦA HÓA TRỊ UNG THƯ
Hóa trị ung thư dựa trên sự đáp ứng khác biệt của tế bào ung thư và tế bào
bình thường với các thuốc chống bướu
Các yếu tố chi phối:
đặc trưng tăng trưởng
dược động học
tính chất sinh hóa
sinh học của khối bướu
máu nuôi
Sự phát triển của các phương pháp điều trị ung thư nói chung và hóa trị nói
riêng dựa vào những thành tựu của khoa học cơ bản về ung thư. Đặc trưng
tăng trưởng của ung thư có ảnh hưởng rất lớn đến đáp ứng với hóa trị. Các
hiểu biết về động học tế bào, sự tăng trưởng của khối u, sinh học ung thư là
căn bản cho các nguyên tắc hóa trị lâm sàng.
(1) Động học tế bào (cell cycle kinetics)
Mô hình tăng trưởng của tế bào bình thường và ung thư được rút ra từ các
nghiên cứu sử dụng thymidin đánh dấu đồng vị phóng xạ tritium và các
phương pháp sinh học phân tử khác nhằm định lượng DNA trong tế bào, mô.
Chu kỳ tế bào: sự tổng hợp DNA không diễn ra liên tục mà gián đoạn từ kỳ
phân bào (mitosis) này qua kỳ phân bào khác. Thời gian từ giữa hai lần phân
bào được chia thành một số giai đoạn (hình 1):
–

Giai đoạn G1: thời gian từ lúc dứt phân bào cho đến khi bắt đầu giai đoạn

S. Đây là “khoảng nghỉ” đầu tiên của chu kỳ tế bào. Trong giai đoạn này tế
bào tập trung chuẩn bị tổng hợp RNA và các protein chức năng liên quan.

–
–

Giai đoạn S (synthesis): giai đoạn tổng hợp DNA.
Giai đoạn G2: khoảng thời gian ngắn để tế bào tổ chức nhân tế bào

chuẩn bị cho hiện tượng phân bào
–

Giai đoạn M (mitosis): tế bào thực hiện phân bào

Giai đoạn G0 thường dùng để ám chỉ các tế bào nằm ngoài chu kỳ. Đây là
các tế bào không đáp ứng với các tín hiệu khởi xướng việc tổng hợp DNA mà
các tế bào G1 vẫn có. Tuy thế các tế bào G0 vẫn tiếp tục tổng hợp RNA và
protein, vẫn duy trì chức năng của tế bào biệt hóa. Các tế bào G0 còn là
nguồn dự bị sẵn sàng chịu động viên vào chu kỳ tế bào, phân bào để tái lập,
gia tăng dân số tế bào bướu.
Thời gian các giai đoạn của chu kỳ tế bào được ước tính và ghi nhận không
có sự khác biệt giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư ở các giai đoạn S
(7 giờ), G2 (3 giờ), M (1 giờ). Riêng giai đoạn G1 có sự khác biệt và thay đổi
rất rộng từ vài giờ đến vài ngày. Thời gian chu kỳ tế bào của hầu hết tế bào
người bình thường là 1 – 2 ngày trong khi thời gian này của phần lớn các tế
bào ung thư lại là 2 – 3 ngày.
Một điều rất rõ ràng là chỉ riêng động học chu kỳ tế bào không đủ để giải
thích toàn bộ sự tăng trưởng của khối bướu theo nhiều khía cạnh khác nhau:
các khối u khác nhau có tốc độ tăng trưởng rất khác nhau mặc dầu thời gian
chu kỳ tế bào (Tc) gần như tương đương. Thí dụ Tc của bệnh bạch cầu tủy
cấp là 2,5 ngày gần tương đương với Tc 2 ngày của carcinôm tế bào vảy của
da nhưng bệnh bạch cầu tủy cấp có diễn tiến tự nhiên rất ồ ạt gây tử vong

trong vòng vài tuần tính từ lúc chẩn đoán trong khi carcinôm tế bào vảy của
da lại có diễn tiến chậm hơn rất nhiều và thường kéo dài đến vài năm.
nếu tính toán đơn thuần dựa vào thời gian chu kỳ tế bào thì các khối bướu sẽ
tăng đôi thể tích trong vòng 2 đến 3 ngày nhưng điều này rất hiếm gặp trên
thực tế lâm sàng (trừ các lymphôm Burkitt)
Do vậy ta cần khảo sát sự tăng trưởng của khối bướu như một thể thống nhất
để hiểu được diễn tiến lâm sàng của bệnh ung thư.


(2) Động học tăng trưởng khối bướu (tissue growth kinetics)
Một cách tổng thể, khối bướu là một tập hợp gồm rất nhiều tế bào (ước tính
109 tế bào tập hợp để tạo thành một khối bướu có đường kính 1cm) và không
phải tất cả mọi tế bào đều tăng trưởng. Thực ra chỉ có một tỉ lệ nhỏ tế bào
tiếp tục tăng trưởng còn phần lớn tế bào bướu ở giai đoạn G0 biệt hóa không
còn khả năng nhân đôi. Tỉ lệ tế bào còn khả năng tăng trưởng của khối bướu
được gọi là tỉ lệ tăng trưởng (GF: growth factor), tỉ lệ này được tính toán dựa
vào nhiều chỉ số trong đó có chỉ số tế bào bắt thymidin đánhh dấu tritium
(3H-TdR) gọi tắt là chỉ số đánh dấu LI: label index).

Hình 1: Các giai đoạn của chu kỳ tế bào – sự không đồng bộ dân số tế bào
Bên cạnh tỉ lệ tăng trưởng thấp, đa số các khối bướu còn mất đi một tỉ lệ
lớn các tế bào do:
sự không ổn định về di truyền của tế bào ung thư làm các tế bào con chết
ngay sau phân bào
hoại tử do thiếu máu nuôi
Khối bướu tiếp tục tăng tưởng trên lâm sàng khi số lượng tế bào mất đi nhò
hơn số lượng tế bào được sinh ra. Người ta có thể minh họa sự mất quân bình
này và ảnh hưởng của nó trên sự tăng trưởng củaung thư bằng cách so sánh

hai dạng cấp và mạn của bệnh bạch cầu tủy. Bạch cầu tủy cấp (AML – acute
myelogenous myeloma) thường diễn tiến rầm rộ gây tử vong trong vòng vài
tuần đến vài tháng nếu không được điều trị trong khi bạch cầu tủy mạn (CML
–chronic myelogenous leukemia) có diễn tiến chậm kéo dài nhiều năm. Một
điều đáng ngạc nhiên là LI của nguyên tủy bào (myeoblast) trong AML là từ
5 – 11% nhưng LI của nguyên tủy bào trong CML lại lên tới 43%. Vấn đề ở
đây là các nguyên tủy bào của CML có khả năng biệt hóa thành dạng trưởng
thành (bạch cầu đa nhân trung tính) có đời sống ngắn ngày trong khi các
nguyên tủy bào của AML lại rất ít còn khả năng này nên chúng có đời sống
dài hơn và mau chóng tích tụ tạo thành số lượng lớn tế bào. Ngay cả ở giai
đoạn cuối của CML khi có sự gia tăng cả về số lượng lẫn tỉ lệ nguyên tủy
bào, tuy chỉ số LI không đổi nhưng các nguyên tủy bào này đã mất khả năng
biệt hóa thành tế bào trưởng thành đưa đến diễn tiến lâm sàng tương tự như
AML (giai đoạn chuyển cấp).
(3) Đường cong tăng trưởng Gompertz
Khái niệm về tăng trưởng của khối bướu nêu trên áp dụng cho mọi thời điểm
bất kỳ của “đời sống” khối bướu. Xét theo khía cạnh phát triển thì tốc độ tăng
trưởng của khối bướu có sự thay đổi theo thời gian. Điều này rất quan trọng
trong chiến luợc điều trị ung thư nói chung và hóa trị nói riêng. Hiểu một
cách đơn giản thì đường cong tăng trưởng Gompertz biểu thị sự tăng trưởng
của khối bướu gồm hai giai đoạn:
– giai đoạn lũy tiến: từ lúc khối bướu hình thành đến khi đạt đến một số
lượng tế bào nào đó (thường ước tính khoảng 10 9 tế bào, tức khoảng 1cm
đường kính): dân số tế bào tăng theo kiểu cấp số nhân (hệ số tùy thuộc hiệu
giữa số lượng tế bào sinh ra và mất đi). Để đạt đến 10 9 tế bào từ một tế bào
ban đầu, ước tính có khoảng 30 lần nhân đôi với thời gian khoảng 2 năm.
– giai đoạn chậm: tốc độ tăng trưởng của khối bướu chậm lại không còn
theo kiểu cấp số nhân nữa. Thường thì đây là giai đoạn khối bướu đã có số
lượng tế bào lớn gây biểu hiện lâm sàng. Các cơ chế chính xác tác động lên

dạng đường cong tăng trưởng kiểu Gompertz chưa được xác định rõ nhưng
có nhiều yếu tố hiển nhiên ảnh hưởng đền sự tăng trưởng “chậm lại” của khối
bướu như:

Hình 2: Đường cong Gompertz biểu thị sự tăng trưởng của khối bướu
tình trạng thiếu oxy do bướu tăng trưởng nhanh vượt quá khả năng cung cấp
máu nuôi
thiếu chất dinh dưỡng, hormôn tăng trưởng
tích tụ các chất độc do chuyển hóa
tăng ức chế do tiếp xúc giữa tế bào – tế bào
….
(4) Áp dụng lâm sàng của động học tăng trưởng bướu và đường cong
Gompertz
Động học tăng trưởng bướu và đường cong Gompertz có những áp dụng lâm
sàng trong hóa trị ung thư:
Hầu hết các thuốc hóa trị ung thư tác động chống bướu thông qua can thiệp
vào hoạt động tổng hợp hoặc chức năng của DNA. Do vậy hóa trị ung thư sẽ
có hiệu quả hơn trên:
tế bào đang hoạt động phân bào hơn là tế bào không phân bào hay ở G0
khối bướu có tỉ lệ tế bào đang tăng trưởng cao (phần đầu đường cong
Gompertz) hơn là khối bướu có tỉ lệ tế bào đang tăng trưởng thấp.


Vào thời điểm được chẩn đoán, các khối bướu thường nằm ở phần trên
đường cong Gompertz có tỉ lệ tăng trưởng thấp. Tuy vậy các tác động điều trị
như phẫu trị, xạ trị … có thể làm giảm số lượng tế bào và đưa kiểu tăng
trưởng của khối bướu xuống dạng phần cong thấp hơn của đường Gompertz.
Lúc này các tế bào đang ở G0 đi vào chu kỳ tế bào, tỉ lệ tăng trưởng tăng lên
và hóa trị có hiệu quả hơn. Quan điểm hạ thấp đường tăng trưởng của khối

bướu xuống phần dưới đường cong Gompertz trước khi hóa trị được thể hiện
rõ trong chỉ định hóa trị hỗ trợ. Trong tình huống này bệnh nhân được hóa trị
sau khi điều trị tại chỗ tại vùng và không còn tổn thương trên lâm sàng với
mục đích giảm tái phát và/hoặc di căn.
(5) Áp dụng lâm sàng động học chu kỳ tế bào – sự không đồng bộ dân số
tế bào
Tế bào bướu có thể ở một trong nhiều trạng thái trong hoặc ngoài chu kỳ tế
bào (G0, G1, S,phân bào …). Bướu là tập hợp nhiều tế bào ở các trạng thái,
giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào – đây chính là khái niệm sự không
đồng bộ dân số tế bào xét về phương diện tăng trưởng, động học tế bào. Bên
cạnh đó ta cũng biết rằng các tế bào ung thư kém ổn định về di truyền nên
thường xuyên có các đột biến và do vậy các tế bào ung thư lại càng khác
nhau về tính chất sinh học.
Các thuốc chống bướu tác động lên các giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế
bào. Vào cùng một thời điểm, các tế bào bướu ở các giai đoạn khác nhau của
chu kỳ tế bào, do vậy một thuốc chỉ có tác động lên một tỉ lệ tế bào ở trong
giai đoạn chịu tác động mà không tác động lên tế bào ở các giai đoạn khác.
Việc kết hợp nhiều thuốc (hóa trị kết hợp) làm tăng cơ may tác động của
thuốc lên nhiều tế bào ở các giai đoạn khác nhau và điều này đã gần như là
một nguyên tắc: hóa trị kết hợp luôn hiệu quả hơn hóa trị một thuốc (hóa trị
đơn chất).


Hình 3: Sơ đồ tác động theo chu kỳ tế bào của các thuốc chống bướu
Cũng với ý nghĩa đó, người ta lựa chọn các thuốc có thời cơ tác động theo
chu kỳ tế bào khác nhau để phối hợp. Ngay cả trình tự dùng thuốc cũng được
thiết lập dựa theo cơ sở của động học chu kỳ tế bào. Thí dụ như phối hợp
COP (cyclophosphamide – oncovin – prednisone) thường được dùng trong
điều trị lymphôm: oncovin và cyclophosphamide được dùng trước để tác
động lên các tế bào trong chu kỳ, kế tiếp prednisone được dùng dài ngày sau

đó nhằm tác động lên các tế bào G0 đang trở vào chu kỳ để tăng trưởng tái
lập dân số tế bào.
(6) Quy luật cơ học về thứ tự đầu tiên (the first order kinetics)
Trên thực nghiệm các thuốc tác động lên tế bào ung thư theo một quy luật gọi
là cơ học về thứ tự đầu tiên. Quy luật này có nghĩa là mỗi một lần điều trị sẽ
“tiêu diệt” một tỉ lệ không đổi tổng số tế bào bướu hiện có chứ không “tiêu
diệt” một số lượng tuyệt đối tế bào.
Một số hệ quả lâm sàng rút ra từ quy luật cơ học về thứ tự đầu tiên này:
Hóa trị thường phải được thực hiện qua nhiều đợt (chu kỳ hóa trị) để làm
giảm dần dân số tế bào bướu. Quá trình này phân thành một số giai đoạn: tấn


công (từ lúc bắt đầu điều trị đến khi không còn bướu trên lâm sàng), củng cố
(một vài chu kỳ bổ sung sau khi hết bướu), duy trì (hóa trị còn kéo dài một
thời gian khi lâm sàng đã ổn định). Chiến lược này thường được thể hiện rõ
nét trong điều trị các bệnh lý huyết học ác tính

Hình 4:Quy luật cơ học về thứ tự đầu tiên: tác động giảm dân số tế bào bướu
sau hóa trị
Khả năng với tới tế bào ung thư cuối cùng bằng hóa trị là một điều rất khó
thực hiện vì bên cạnh sự tích tụ độc tính khi hóa trị lâu dài còn có hiện tượng
kháng thuốc của tế bào bướu.
Tình trạng ổn định bệnh lâu dài của nhiều trường hợp ung thư là do tác động
của hệ thống miễn dịch chống bướu của cơ thể.
(7) Cơ chế hoạt động các nhóm thuốc chống ung thư
Các nhóm thuốc “kinh điển” chính thường được phân nhóm theo cơ chế tác
động:
Nhóm chống chuyển hóa: tác động vào quá trình chuyển hóa các chất
pyrimidine và purine. Thí dụ (1) 5FU (5 Fluouro-Uracile) ức chế sinh tổng
hợp vòng purine, ức chế methyl hóa axít deoxyurydylic thành axít

thymidylic (2) methotrexate ức chế men khử dihydrofolate reductase cần


thiết cho việc tạo các folate khử vốn là các gốc methyl trong tổng hợp
thymidine …

Hình 5 : cơ chế hoạt động của các nhóm thuốc “kinh điển”
Nhóm alkyl hóa: các nhóm alkyl có trong cấu trúc phân tử sẽ gắn vào các vị
trí ái điện tử trong DNA tạo các liên kết chéo giữa hai chuỗi DNA hoặc các
liên kết ngang giữa các baz nitơ gần nhau gây tác hại đến hoạt động của
DNA.
Nhóm các sản phẩm tự nhiên (kháng sinh chống bướu): gây cản trở quá trình
sao chép acid ribonucleic (RNA), từ đó làm ngưng trệ tổng hợp prôtêin
Nhóm các alkaloid thực vật tác động theo nhiều cơ chế:
– Ảnh hưởng hoạt động thoi vô sắc trong quá trình phân bào (các vinca
alkaloids, thuốc nhóm taxane …)
– Ức chế enzym topoisomerase I và II cần thiết cho việc “gỡ xoắn” của DNA
trong quá trình sao chép


Nhóm các thuốc khác: hoạt động kiểu enzym thủy phân prôtêin (Lasparaginase), cắt chuỗi DNA (bleomycin, dacarbazine …)
Một điều dễ nhận thấy là cơ chế tác động của các thuốc chống bướu “kinh
điển” trên là hoàn toàn không đặc hiệu. Các tế bào và tổ chức mô bình
thường có thể bị ảnh hưởng bởi hóa trị qua các biểu hiện gọi là tác dụng phụ.
Bảng 2: Cơ chế tác động các thuốc “kinh điển” và “mới”
·•DNA

•· Màng, thành phần màng tế bào

–Alkylating agents

–P glycoprotein

•·•Enzym tổng hợp DNA

–adhesion molecules

–Pyrimidine antimetabolites

•·•Yếu tố tăng trưởng và thụ thể

–Purine antimetabolites

–EGF, TGF, IGF-I

–Antifolates

•·•Protêin chuyển tín hiệu

–Ribonucleotide reductase inhibitors

–G-proteins, RAS

–DNA polymerase inhibitors

–Farnestyl transferase

•·•Ức chế thoi phân bào

–PKC

–Vinca alkaloids

•·•Ty lạp thể (Mitochondria)

–Taxanes

•·•Gen sinh ung (Oncogenes)

•·•Thụ thể hormon steroid

–HER-2/neu

–Anti-estrogens and anti-androgens

•·•Prôtêin điều hòa chu kỳ tế bào

•·•Topoisomerase 1 và 2

–bcl-2
•·•Prôtêin chống tạo mạch
–VEGF
–receptors: flt-I, KDR

Hiện nay có nhiều nỗ lực để nâng cao “tính đặc hiệu” này qua việc nghiên
cứu và áp dụng các “thuốc mới” có cơ chế tác động chọn lọc hơn dựa vào
những tiến bộ của sinh học ung thư mà cụ thể là gen sinh ung thư và cơ chế
hoạt động của nó. (Bảng 2)
(8) Hiện tượng kháng thuốc

Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy có nhiều cơ chế kháng thuốc. Các cơ
chế này thường liên quan chặt chẽ với nhau và gắn kết với biểu hiện của các
gen trong quá trình tiến triển của ung thư (Bảng 3)
Các tế bào bướu có thể ít chịu tác động bởi thuốc khi ở một số giai đoạn của
chu kỳ tế bào. Các tế bào G0 thường không bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác
động trên giai đoạn S. Tuy thế tình trạng “kháng thuốc động” này chỉ tạm
thời vì tế bào có thể bị động viên đi vào chu kỳ tăng trưởng và có cơ may bị
tác động bởi thuốc nếu thuốc còn được duy trì ở nồng độ hiệu quả.
Tế bào bứơu có thể còn có dạng “kháng thuốc dược học” do thuốc không đạt
nồng độ tác dụng. Tình huống này xảy ra khi bướu ở một số vị trí cơ thể học
mà thuốc rất khó đạt tới nồng độ hiệu quả (thí dụ hệ thần kinh trung ương)
hoặc thuốc bị chuyển hóa khác thường sau khi vào cơ thể.
Hiện tượng kháng thuốc còn mang tính chất kháng chéo: khối bướu được tiếp
xúc nhiều lần với một thuốc sẽ có tích kháng với các thuốc chưa tiếp xúc
cùng nhóm. Tình trạng này được biết như là sự tăng biểu hiện hoạt động của
gen MDR 1 (multi-drug resistance gene), một gen nắm mã sự tổng hợp một
P-glycoprotein 170 kd. Protêin này có chức năng như một bơm đào thải các
chất độc ra ngoài tế bào.
Các thuốc bị kháng bởi MDR-1 bao gồm: anthracycline, vinca alkaloid,
paclitaxel (Taxol), etoposide, mitomycin (Mutamycin), và plicamycin
(mithramycin [Mithracin]). Khi bướu đã kháng với một trong các thuốc trên
thì việc đổi sang dùng một thuốc khác cùng nhóm bị kháng bởi MDR-1 sẽ
không có hiệu quả
Bảng 3: Các cơ chế kháng thuốc hóa trị ung thư
Cơ chế tế bào và sinh hóa
Giảm tích tụ thuốc
Giảm hấp thụ thuốc
Tăng đào thải thuốc

Thay đổi vận chuyển thuốc nội bào
Giảm hoạt hóa thuốc
Gia tăng bất hoạt hóa thuốc hay chất chuyển hóa của thuốc
Gia tăng sửa chữa tổn thương DNA, prôtêin, màng tế bào do thuốc
Thay đổi đích tác động của thuốc
Thay đổi các đồng yếu tố hay chất chuyển hóa
Thay đổi biểu hiện gen
Đột biến, khuyếch đại hay mất đoạn DNA
Thay đổi sự chuyển dịch, sau chuyển dịch hoặc sao chép
Thay đổi độ bền các đại phân tử
Các cơ chế lâm sàng
Thuốc không tới được do dược động học hoặc cơ thể học
Tác động qua lại giữa cơ thể chủ và thuốc
Tăng bất hoạt thuốc bởi các mô bình thường
Giảm hoạt hóa thuốc bởi các mô bình thường
Gia tăng tương đối độc tính thuốc trên mô bình thường
Tác động qua lại giữa cơ thể chủ và bướu
Người ta đã và đang có rất nhiều cố gắng để khắc phục tình trạng kháng
thuốc như:
-thay đổi kỹ thuật dùng thuốc: liều thật cao tập trung hoặc liều thấp hiệu quả
duy trì kéo dài
-các phối hợp đa hóa trị xen kẽ
-thay đổi tính thấm màng tế bào
-liệu pháp gen
-…
MỘT SỐ VẤN ĐỀ HÓA TRỊ UNG THƯ
Các chỉ định hóa trị ung thư
Các chỉ định hóa trị chính bao gồm:

-(1) hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) cho các ung thư giai đoạn
tiến xa
-(2) hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) sau điều trị tại chỗ tại vùng các
ung thư giai đoạn sớm
-(3) hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy) hóa trị trước điều trị tại
chỗ tại vùng các ung thư giai đoạn sớm
– (4) hóa trị tại chỗ: nhằm làm tăng nồng độ thuốc có hiệu quả tại tổn thương
bằng nhiều kỹ thuật như: bơm thuốc vào các xoang hốc cơ thể, bơm thuốc
vào động mạch …
Việc xác định hóa trị được áp dụng theo tình huống (hoặc chỉ định) nào là rất
quan trọng vì nó quy định cách đánh giá hiệu quả và kỹ thuật điều trị. Thí dụ
về sự khác biệt giữa hóa trị gây đáp ứng và hóa trị hỗ trợ:
Loại hóa trị

Hóa trị gây đáp ứng

Hóa trị hỗ trợ

Ý nghĩa

Làm giảm thiểu tổn thương,

Tăng khả năng trị khỏi

bệnh
xoa dịu triệu chứng
Tình huống

Các ung thư giai đoạn tiến

Các ung thư giai đoạn

“sớm”
áp dụng

xa

sau điều trị tại

chỗ, tại vùng
Kỹ thuật

Phác đồ, liều cân nhắc giữa

Phác đồ “chuẩn”, chú

ý
hiệu quả và độc tính
…..

…..

đủ liều
……

Người ta dựa vào nhiều yếu tố như loại bệnh học, giai đoạn lâm sàng, tình
trạng điều trị trước, thể trạng bệnh nhân để xác định cụ thể tình huống (hoặc
vai trò) của hóa trị. Thí dụ một bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I được tiến
hành hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật đoạn nhũ và xạ trị vùng, khi xuất hiện di

căn sau một thời gian thì hoá trị lúc này (nếu có chỉ định) sẽ mang tính cách


“gây đáp ứng” làm giảm tổn thương, xoa dịu triệu chứng. Tuy nhiên sự phân
định các tình huống hóa trị như trên cũng chỉ mang tính cách tương đối và
thường chỉ thể hiện rõ nét trong một số ung thư hệ bướu đặc có độ nhạy hóa
trị trung bình (carcinôm vú, carcinôm buồng trứng …).
Vai trò của hóa trị đối với các ung thư
Vai trò của hóa trị khác nhau theo từng loại ung thư và theo từng tình huống
lâm sàng cụ thể. Tuy vậy người ta thường chia thành các nhóm theo độ đáp
ứng với hóa trị:
(1) Nhóm có thể trị khỏi bằng hóa trị
Bệnh Hodgkin
Lymphôm không Hodgkin grad vừa hoặc trung gian
Bướu tế bào mầm tinh hoàn
Bướu Wilm’s
Chôriôcarcinôm
Carcinôm tế bào nhỏ phổi giai đoạn khu trú
Carcinôm buồng trứng
Bệnh bạch cầu lymphô cấp
Bệnh bạch cầu tủy cấp
(2) Nhóm hóa trị hỗ trợ có vai trò
Carcinôm tuyến vú N+ tiền mãn kinh
Carcinôm đaị-trực tràng grad C
Carcinôm buồng trứng
Sarcôm xương
Bướu tế bào mầm tinh hoàn
(3) Nhóm hóa trị tân hỗ trợ có vai trò
Sarcôm xương
Carcinôm không phải tế bào nhỏ của phổi

(4) Nhóm hóa trị có hữu ích
Carcinôm vú giai đoạn tiến xa


Carcinôm buồng trứng giai đoạn tiến xa
Carcinôm tế bào nhỏ phổi giai đoạn tiến xa
Carcinôm không phải tế bào nhỏ phổi
Sarcôm phần mềm
(5) Nhóm ít đáp ứng hóa trị
Carcinôm đại trực tràng
Mêlanôm ác
Hypernephroma (thận)
Sự phân nhóm trên chỉ mang tính tương đối theo thời gian và nhìn chung với
các tiến bộ điều trị thì vai trò hóa trị ngày càng tăng hơn. Nhóm bướu “ít đáp
ứng” hóa trị ngày càng ít đi trong khi các nhóm bướu mà hóa trị có hữu ích
ngày càng nhiều hơn. Thí dụ cụ thể rõ nét nhất là các sarcôm sinh xương từ
nhóm không đáp ứng với hóa trị hai thập niên trước đã chuyển lên nhóm hóa
trị tân hỗ trợ có vai trò và đã có những cải thiện đáng kể về mặt tiên lượng
nhờ phương pháp điều trị này.
Nguyên tắc hóa trị
Bên cạnh khả năng điều trị khỏi một số ung thư, hóa trị có thể giúp làm giảm
thiểu các triệu chứng liên quan đến ung thư và từ đó góp phần làm tăng chất
lượng sống cũng như kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư.
Hai nguyên lý cơ bản của hóa trị ung thư là:
Hóa trị có thể có hiệu quả làm giảm các triệu chứng liên quan đến bệnh ung
thư nhưng các tác dụng phụ (độc tính) của thuốc phải luôn luôn được lưu ý.
Luôn luôn cân nhắc mọi khía cạnh điều trị một cách toàn diện. Cần lưu ý đến
các điềm của từng bệnh nhân cụ thể như:
Các yếu tố liên quan đến bệnh lý và quá trình điều trị trước.
Thể trạng, bệnh phối hợp, các yếu tố hoàn cảnh kinh tế xã hội, tâm sinh lý …

Để qua đó:
Xác định rõ mục đích của điều trị


Xác định vai trò của các phương pháp điều trị đặc hiệu khác (phẫu trị, xạ trị,
…) trong việc đạt được mục đích này
Vai trò các biện pháp điều trị nâng đỡ toàn diện khác
Tóm lại khi xem xét chỉ định hóa trị trước mỗi một bệnh nhân phải luôn luôn
cân nhắc giữa một bên là ích lợi (benefit) của hóa trị với một bên là những
nguy hại có thể xảy ra (risk).
Khi đã có chỉ định, việc triển khai kỹ thuật hóa trị cũng cần xem xét dựa trên
một số nguyên tắc sau:
Lựa chọn thuốc thích hợp: cần lựa chọn thuốc thích hợp cho mỗi tình
huống lâm sàng cụ thể. Người thày thuốc chuyên khoa cần nắm vững dược
động học, cơ chế tác dụng, liều lượng, cách dùng, tác dụng phụ không mong
muốn của thuốc. Thường thì hóa trị phối hợp (sử dụng nhiều thuốc) cho tỉ lệ
đáp ứng cao hơn hóa trị đơn chất nhưng độc tính cũng gia tăng hơn. Khi phối
hợp thuốc cần cân nhắc về độc tính và cơ chế tác động của từng thuốc riêng
biệt để tăng hiệu lực chống bướu đồng thời với việc tránh tăng độc tính.
Trước khi được đưa vào sử dụng chính thức trên lâm sàng, thuốc được thử
nghiệm qua 3 pha.
Pha I nhằm xác định liều thích hợp của thuốc thường được thực hiện trên
bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến xa không còn khả năng điều trị khỏi và
bệnh đã kháng với các thuốc thường quy. Do chưa rõ tác dụng phụ của thuốc
nên bệnh nhân bắt đầu được dùng với liều thấp sau đótăng dần. Tại pha này
hoạt tính chống ung thư của thuốc chưa phải là mục đích khảo sát chính
nhưng nếu thuốc có đáp ứng thì rõ ràng đây là điều cần thiết cho các nghiên
cứu pha II tiếp theo.
Đồng thời với mục đích xác định liều, người ta cũng nghiên cứu về dược lý
học lâm sàng để tìm hiểu về phân bố, chuyển hóa và đào thải của thuốc để có

thể đưa ra cách sử dụng thích hợp nhất cho các nghiên cứu sau.
Sau khi xác định được liều thích hợp và các độc tính, các thuốc mới sẽ được
sàng lọc trong các nghiên cứu pha II. Thuốc được đưa vào điều trị nhiều loại


ung thư khác nhau để xác định hiệu lực lâm sàng. Ở pha này người ta tiến
hành thử nghiệm cho mỗi loại ung thư từ 15 – 20 bệnh nhân từ các loại phát
triển nhanh như bệnh bạch cầu cấp cho đến carcinôm đại trực tràng, vú … là
các loại phát triển tương đối chậm.
Nếu thuốc có hiệu lực trên nhóm bệnh nhân ung thư nào đó, người ta sẽ tiến
hành các thử nghiệm pha III để so sánh hiệu quả của thuốc mới với các thuốc
trước đây. Việc lựa chọn thuốc, phối hợp thuốc, liệu trình sử dụng thuốc sau
đó sẽ dựa trên kết quả của các nghiên cứu nói trên.
Liều và liệu trình điều trị:
Các nghiên cứu đều cho thấy liều và cách sử dụng có ảnh hưởng đến hiệu lực
thuốc. Bên cạnh tác dụng chống bướu, các thuốc hóa trị ung thư còn có các
tác dụng phụ (độc tính) do tác động lên các tế bào bình thường của cơ thể,
đặc biệt là các tế bào đang tăng trưởng nhanh. Tác động diệt bào của thuốc sẽ
tăng với liều điều trị nhưng khi vượt quá mức “liều tốt nhất”, hiệu quả điều
trị không tăng mà còn có hậu quả ngược lại. Trên lâmsàng liều thuốc được
lựa chọn thường là liều tối đa có thể gây ra độc tính hồi phục được ở đa số
bệnh nhân. Một số thuốc có thể gây ra các độc tính tính không hồi phục được
khi tích lũy vượt quá một giới hạn nào đó (liều tích lũy tối đa cho phép) như
Doxorubicin gây thoái hóa cơ tim liều tích tụ cao hơn 450 – 550mg/m 2,
Bleomycin gây xơ hóa phổi ở liều tích tụ hơn 300mg/m 2 … Do vậy khi tính
liều cần cân nhắc sao cho:
đảm bảo cho đáp ứng
độc tính cấp hối phục được
trong giới hoạn liều tích luỹ tối đa cho phép
Liều sử dụng khuyến cáo thường tính trên diện tích da (đo bằng m 2 theo

chiều cao và cân nặng cơ thể) hoặc độ thanh thải của thận dựa vào các công
trình nghiên cứu trước. Tuy vậy liều thích hợp cho từng bệnh nhân cụ thể
phải được điều chỉnh dựa vào nhiều yếu tố lâm sàng như:
tình huống, chỉ định hóa trị


cách dùng đơn chất hay phối hợp
kỹ thuật, đường dùng, liệu trình hóa trị
thể trạng, cơ địa bệnh nhân
chức năng các cơ quan (gan, thận, …)
các phương pháp đã điều trị trước (xạ trị trung thất rộng …)
các phương pháp điều trị dự kiến tiến hành tiếp theo (xạ trị thành ngực vùng
tim …)
…
Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy hóa trị liều thấp và
liên tục thường không hiệu quả bằng hóa trị liều cao ngắt quãng với khoảng
thời gian thích hợp cho các tổ chức lành hồi phục (thường quan trọng nhất là
hệ tạo máu). Cơ sở của điều trị liều cao ngắt quãng là tác động lên một số
lượng tế bào bướu càng nhiều càng tốt sau mỗi lần tiếp xúc với thuốc đánh
đổi bằng các độc tính thoáng qua có thể hồi phục được. Tuy trong thực tế lâm
sàng người ta không thể biết được các đặc điểm tăng trưởng khối bướu của
từng bệnh nhân cụ thể để đưa ra từng liệu trình chính xác nhưng hóa trị liều
cao ngắt quãng đã cải thiện kết quả lâm sàng rõ rệt và là cơ sở cho hầu hết
các phương cách hóa trị hiện nay.
Bên cạnh cách dùng thuốc “kinh điển” như trên, hiện có nhiều nghiên cứu áp
dụng nhiều liều và liệu trình khác nhau để tăng hiệu lực và tránh tình trạng
kháng thuốc như:
–

liều thấp kéo dài liên tục: mục đích tăng nguy cơ tiếp xúc với thuốc của

tế bào bướu (như 5FU truyền tĩnh mạch liên tục với liều 1000mg/m 2/ngày
trong 4 ngày liên tiếp, etoposide dạng uống 50-75mg/m2/ngày uống liên tục
14 – 21 ngày, …)
–

liều thật cao (high dose) thường kèm theo các thuốc và biện pháp hỗ

trợ khác như thuốc kích thích tăng trưởng hệ tạo huyết, ghép tế bào máu tự
thân, ghép tủy …


–

nhiều phối hợp thuốc sử dụng tuần tự (sequential) hoặc xen kẽ

(alternative) với nhau
–

phối hợp thuốc với xạ trị theo kiểu tuần tự (sequential) hoặc đồng thời

(concurrent chemoradiation)
Độc tính của hóa trị
Các thuốc hóa trị ung thư đều gây những tác dụng phụ bên cạnh hiệu quả
điều trị được trông đợi là ức chế tăng trưởng tế bào ung thư. Các tế bào, tổ
chức của cơ thể có tấc độ tăng trưởng nhanh như niêm mạc ống tiêu hóa, hệ
tạo huyết, tế bào lớp đáy biểu mô, tế bào sinh dục … thường có biểu hiện độc
tính hóa trị rõ nét nhất.
Độc tính của hóa trị được phân độ theo mức độ nặng từ I đến IV hoặc theo hệ
cơ quan. Có thể phân loại độc tính hóa trị theo thời điểm xảy ra như dưới

đây:
1. Phản ứng tức thời: sốc phản vệ rất hiếm xảy ra. Một vài thuốc như
paclitaxel có thể gây phản ứng sốc phản vệ cần phải điều trị dự phòng trước.
2. Phản ứng sớm: xảy ra trong vòng vài ngày sau hóa trị
-nôn ói
-mệt mỏi, sốt, phản ứng giả cúm
3. Phản ứng trễ: trong vòng vài ngày – vài tháng sau hóa trị
-giảm sinh tuỷ: giảm bạch cầu, thiếu máu, thiếu tiểu cầu
-rối loạn tiêu hóa: chán ăn, tiêu chảy, táo bón
-hệ da lông: rụng tóc, thay đổi màu sắc móng …
-hệ thần kinh: dị cảm đầu chi, giảm thính lực …
-hệ sinh dục: rối loạn kinh nguyệt, vô kinh, vô sinh …
– quái thai
– ……
4. Phản ứng muộn: thường sau nhiều năm
-vô sinh
-đột biến di truyền cho thế hệ sau


-ung thư mới (bệnh bạch cầu…)
-suy tim
-xơ phổi …
Ngoài những tác dụng phụ chung thường gặp như gây nôn ói, rụng tóc, giảm
sản tủy v.v.., mỗi thuốc hóa trị có thể có những độc tính chuyên biệt cần lưu
tâm khi sử dụng phối hợp với nhau. Thường thì người ta tránh phối hợp các
thuốc có cùng độc tính và tránh sử dụng thuốc vượt quá liều tích lũy tối đa
cho phép để không gặp phải các độc tính muộn không hồi phục được.
TÓM TẮT
Hóa trị là một phương pháp điều trị ung thư mang tính chất toàn thân. Những
tiến bộ liên tục trong nhiều thập niên vừa qua đã góp phần khẳng định và

nâng cao vai trò của hóa trị ung thư. Các tiến bộ của khoa học cơ bản mà trực
tiếp là sinh học ung thư đã và đang thúc đẩy việc hoàn thiện phương tiện điều
trị này với các thuốc mới có cơ chế tác động mang tính đặc hiệu hơn, các
phương pháp nâng đỡ hữu hiệu hơn.
Nhưng cũng như bất kỳ phương pháp điều trị nào khác, nhà lâm sàng cần
phải đặt hóa trị trong chiến lược điều trị đa mô thức và bối cảnh chăm sóc
điều trị toàn diện bệnh nhân bên cạnh việc nắm vững các cơ sở nguyên lý và
kỹ thuật của việc dùng thuốc. Có như thế mới mang lại ích lợi lâm sàng thiết
thực của hóa trị cho từng bệnh nhân ung thư tránh các quan điểm có tính thái
cực hoặc đánh giá quá thấp hoặc quá lạm dụng hóa trị.