Cập nhật về thuốc kháng đông đường uống từ điều trị đến dự phòng thứ phát huyết khối tĩnh mạch

CẬP NHẬT NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ &
DỰ PHÒNG HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

TS.BS. Phạm Trần Linh
Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai
Email:


VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?
Bệnh lý: độ lớn và mức độ trầm trọng (chi phí-tử suất)

Centers for Disease Control and prevention (CDC) -2016


VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?
NOACS nỗ lực mở rộng đối tượng nhằm mang lại giá trị cho
nhiều BN trong cuộc chiến chống huyết khối


NỘI DUNG

1. VTE

1. NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ VTE


VTE (Venous Thromboembolism)
THUYÊN TẮC ĐM PHỔI
THUYÊN TẮC – HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

HUYẾT KHỐI TM SÂU

THUYÊN
TẮC
PHỔI

Di trú

Cục máu đông

HKTM đoạn gần
GỐI

HUYẾT
KHỐI
TĨNH
MẠCH
SÂU

HKTM đoạn xa
Huyết khối

Nông-sâu: lớp cân cơ (fascia)
(TM hiển lớn trên-dưới gối, TM hiển
bé, các TM lưới)


NỘI DUNG

2. ĐIỀU TRỊ VTE

1. NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ VTE

ĐIỀU TRỊ VTE
Diễn tiến tự nhiên của bệnh bao gồm 3 giai đoạn:

• Cấp (vài ngày): HK mới, NC tiến triển lan rộng
-thuyên tắc xa

• Trung gian (vài tuần  vài tháng): NC tái phát
cao (kích thước HK và thay đổi nội sinh)

• Lâu dài (vài tháng  vài năm): NC tái phát
thấp hơn (các YTNC và đặc điểm BN).
ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009


ĐIỀU TRỊ TƯƠNG ỨNG THEO TỪNG
GIAI ĐOẠN BỆNH
CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG
Khởi đầu

Duy trì

0 – 10 ngày

Duy trì kéo dài

10 ngày – 3 tháng

3 tháng – vô thời hạn

CÁC BIỆN PHÁP ĐƯỢC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ
Heparin,
Heparin TLPT thấp
Fondaparinux
Rivaroxaban, Dabigatran
Tiêu sợi huyết,
Phẫu thuật
Kháng vitamin K (INR2.0-3.0)
Heparin TLPT thấp
Rivaroxaban
Dabigatran

Định kỳ đánh giá nguy cơ – lợi ích
của điều trị chống đông
Kháng vitamin K (INR2.0-3.0)
Heparin TLPT thấp
Rivaroxaban
Dabigatran


ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI TM SÂU
Trong từng GĐ, quyết định điều trị căn cứ vào nhiều yếu tố
HKTMS đoạn gần

CCĐ kháng
đông
XH đang hoạt
động, TC <
50.000/ml, XH

nội sọ trước
đây

HKTMS đoạn xa

Không CCĐ kháng đông

K0 viêm TM
xanh đau

Viêm TM
xanh đau
Xem xét TSH
và/hoặc PT lấy
hkhối

Lưới lọc TMC
dưới
HKTMS đoạn gần

Kháng đông
Heparin/ VKA , LMWH
ức chế Xa và thrombin
trực tiếp tối thiểu 3
tháng

K0

yếu tố

kích phát

Xem xét KĐ K0
hạn định

Có triệu chứng

hoặc
HKTMS tái phát
hoặc
Yếu tố kích phát dai dẳng,

K0 triệu chứng

HKTMS lan rộng
đếnTM đoạn gần,
BN có y.tố lan rộng

Lan rộng vào
hoặc đếnTM
đoạn gần

HKTMS có yếu tố kích phát với
yếu tố nguy cơ thoáng qua
nặng

CCĐ kháng đông
hoặc BN k0
muốn dùng
kháng đông

Quan sát
SA đè ép TM gần mỗi
tuần trong 2 tuần

K0lan rộng

Ổn định

K0 kháng
đông

Tiếp tục
theo dõi

Ngưng kháng đông

không đảo ngược

Uptodate 2016


NỘI DUNG

3. NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ VTE

1. NOACs TRONG ĐIỀU TRỊ VTE


Virchow’s Triad Revisited

• Ung thư
• Thai kỳ và chu sinh

•
•
•
•

• Rối loạn hệ TM
• Tổn thương van TM
• Chấn thương hoặc
phẫu thuật

Điều trị estrogen
Viêm đường ruột
Nhiễm trùng
Bệnh đông máu

• Catheter

Ứ trệ tuần hoàn
• Suy thất trái
• Bất động hoặc liệt
• Suy tĩnh mạch hoặc giãn TM
• Tắc nghẽn TM do u, béo phì hoặc thai kỳ
Virchow R, ed. Gesammelte Abhandlungun zur Wissenschaftichen Medicin. Von Meidinger
Sohn, Frankfurt, 1856;
Blann AD, Lip GYH. BMJ 2006;332:215–219; Geerts WH et al, Chest 2004;126:338S–400S;
Bennet PC et al, Thromb Haemost 2009;101:1032–1040

Nguyên tắc điều trị VTE
• PHÒNG NGỪA biến chứng ngắn hạn và
dài hạn
PHÒNG NGỪA
Huyết khối lan rộng,
bao gồm PE

PHÒNG NGỪA
• Hội chứng hậu huyết khối
• Tăng áp phổi do thuyên
tắc huyết khối mãn tính

PHÒNG NGỪA tái phát


NOACs / VTE: CƠ CHẾ
VKA hay NOACs: khác biệt từ bản chất thuốc
- Tissue factor-TF: mật độ cao/não
cầm máu bảo vệ trong trường
hợp có tổn thương (TF-VIIa khởi
phát quá trình đông máu)
-VKA: giảm VIIa và phức hợp TFVIIa
-Dabigatran: Chỉ ức chế 1
khâukhông liên quan đến cơ chế
TF-VIIa ưu trội ở não


rivaroxaban

Bắc cầu
(2 thuốc)

Chuyển đổi
(2 thuốc)

Một thuốc đường uống

Thuốc kháng đông mới đường uống
trong điều trị VTE

apixaban

15 mg BID
(21 days)

2 x 5 mg BID
(7 days)

LMWH +
dabigatran

LMWH
(≥5 days)

LMWH +
edoxaban

LMWH
(≥5 days)

LMWH +
VKA

LMWH
(≥5 days)
INR-adjusted VKA
(Day 1 onwards)

20 mg OD
(Day 22 onwards)

5 mg BID
(Day 8 to Month 6)

2.5 mg BID
(Month 7 onwards)

Dabigatran 150 mg BID
(Following LMWH discontinuation)

Edoxaban 60 mg OD
(Following LMWH discontinuation)


Các nghiên cứu LS pha 3 của nhóm NOACs
Drug

Trial

Design

Treatment and
dosage

Duratio
n

Patients

Efficacy outcome
(results)

Safety outcome
(results)

Dabigatran

RE-COVER

Double
blind, double
dummy

Enoxaparin/dabigatran
(150 mg bid)* vs
enoxaparin/warfarin

6 months

2539 patients
with acute VTE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.4% under
dabigatran vs 2.1%
under warfarin

Major bleeding: 1.6% under
dabigatran vs 1.9% under
warfarin

RE-COVER II

Double
blind, double
dummy

Enoxaparin/dabigatran
(150 mg bid)* vs
enoxaparin/warfarin

6 months

2589 patients
with acute VTE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.3% under
dabigatran vs 2.2%

under warfarin

Major bleeding: 15 patients
under dabigatran vs 22
patients under warfarin

EINSTEIN DVT

Open label

Rivaroxaban (15 mg bid
for 3 weeks, then 20 mg
od) vs
enoxaparin/warfarin

3,6 or 12
months

3449 patients
with acute DVT

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.1% under
rivaroxaban vs 3.0%
under warfarin

Major or CRNM bleeding:
8.1% under rivaroxaban vs
8.1% under warfarin

EINSTEIN
PE

Open label

Rivaroxaban (15 mg bid
for 3 weeks, then 20 mg
od) vs
enoxaparin/warfarin

3,6 or 12
months

4832 patients
with acute PE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.1% under
rivaroxaban vs 1.8%
under warfarin

Major or CRNM bleeding:
10.3% under rivaroxaban
vs 11.4% under warfarin

Apixaban

AMPLIFY

Double

blind,
double
dummy

Apixaban (10 mg bid for
7 days, then 5 mg bid)
vs enoxaparin/warfarin

6
months

5395 patients
with acute
DVT or PE

Recurrent VTE or fatal
PE: 2.3% under
apixaban vs 2.7%
under warfarin

Major bleeding: 0.6%
under apixaban vs 1.8%
under warfarin

Edoxaban

Hokusai-VTE

Double
blind,

double
dummy

LMWH/edoxaban (60
mg od; 30 mg od if CrCl
30–50 ml/min or
bodyweight <60 kg) vs
UFH or LMWH/warfarin

Variable,
3–12
months

8240 patients
with acute
DVT and/or
PE

Recurrent VTE or fatal
PE: 3.2% under
edoxaban vs 3.5%
under warfarin

Major or CRNM
bleeding: 8.5% under
edoxaban vs 10.3%
under warfarin

Rivaroxaban

*Approved doses of dabigatran are 150 mg bid. and 110 mg bid. CrCl, creatinine clearance; CRNM, clinically relevant non-major; LMWH, low molecular weight heparin; PE, pulmonary embolism; UFH,
unfractionated heparin; VTE, venous thromboembo
Konstantinides S et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069


2014 ESC : khuyến cáo điều trị TTP bằng NOACs : lựa chọn
điều trị cho nhóm TTP có nguy cơ từ thấp đến trung bình
(điều trị giai đoạn cấp)
Mức độ khuyến
cáo

Độ mạnh
bằng
chứng

Rivaroxaban (15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần, sau đó là
20 mg ngày 1 lần)

I

B

Apixaban (10 mg ngày 2 lần trong 7 ngày, sau đó là 5 mg
ngày 2 lần)

I

B

Dabigatran (150 mg ngày 2 lần, hoặc 110 mg ngày 2 lần ở bn

≥80 tuổi hoặc bn có điều trị đồng thời verapamil ) theo sau
điều trị kháng đông đường tiêm trong giai đoạn cấp

I

B

I

B

III

A

Khuyến cáo NOACs là liệu pháp thay thế VKA/kháng đông
đường tiêm

Edoxaban* theo sau điều trị kháng đông đường tiêm trong
giai đoạn cấp
Rivaroxaban, apixaban, dabigatran and edoxaban không
được khuyến cáo ở bn suy thận nặng#

*Edoxaban is in EU regulatory review for VTE treatment; #CrCl <30 ml/min for rivaroxaban, dabigatran and edoxaban, and <25 ml/min for apixaban
1. Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069


NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

European Heart Journal (2014) 35, 1836–1843

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

European Heart Journal (2014) 35, 1836–1843


NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG
NOACs không kém hơn VKA / TNLS  NOACs mang lại
nhiều giá trị trong thực hành (vì INR trong khoảng trị
liệu thấp)

Thử nghiệm lâm sàng

Thực tế lâm sàng

58%-70% BN có INR
trong khoảng trị liệu
(INR = 2.0–2.85)

Khoảng 37% BN có INR
trong khoảng trị liệu
(INR = 2.0–2.85)

Schulman S; and Duration of Anticoagulation (DURAC) Trial Study Group. J Intern Med 1994;236:143-152.
Willey et al. Clin Ther 2004;26:1149-1159


NOACs / VTE: KHUYẾN CÁO ACCP 2016

 VTE không có ung thư: NOACs (dabigatran, rivaroxaban,
apixaban, edoxaban) > VKA > LMWH.

 VTE có ung thư: LMWH > NOACs, VKA

Chest 2016;149(2):315-352


NHỮNG VẤN ĐỀ QUAN TÂM
TRONG THỰC HÀNH
1. KHI NÀO DÙNG NOACs?
2. LIỀU DÙNG?
3. DÙNG BAO LÂU?
4. THEO DÕI RA SAO?
5. DÙNG NOACs QUANH PHẪU THUẬT?
6. XỬ TRÍ CHẢY MÁU TRONG KHI SỬ DỤNG NOAC?


1. KHI NÀO DÙNG NOACs?
TC nhận và loại trừ trong TNLS  QĐ đối tượng áp dụng

TNLS

Nhận vào

Loại trừ

Liều điều trị

VTE (PE±DVT) có

triệu chứng cấp
(3.9-5% ung thư)

VTE huyết động
không ổn, dùng TSH,
bệnh gan không ổn,
ALT > 2-3 lần, Clcre <
30 ,VTE có triệu
chứng > 14 ngày &
CCĐ khác KĐ

150mg X 2 lần/ngày,
liều đầu Dabigatran
cho trong vòng 2g
của liều Heparin tiếp

VTE (PE±DVT) có
triệu chứng cấp
(5.2-6.8% ung thư)

Có dùng TSH, PT lấy
HK, dùng heparin >
48g, Clcre < 30, ALT
> 3 lần, HA > 180/110
& CCĐ khác KĐ

15mg X 2 lần/ngày
X 3 tuần
20mg/ngày

RECOVER I & II

EINSTEIN-PE
EINSTEIN-DVT

Nejm 2009;361:2342-52 - Circulation. 2014;129:764-772 - Nejm 2010;363:2499-510. - Nejm 2012;366:1287-97


1. KHI NÀO DÙNG NOACs?
(KHUYẾN CÁO HỘI TIM MẠCH VN 2016)

Chỉ định: những trường hợp VTE có chức năng
thận bình thường, không muốn dùng đường tiêm.

Không chỉ định: DVT thể phlegmasia cerulea
dolens hoặc PE cấp có rối loạn huyết động; BN suy

gan, suy thận nặng, có thai hoặc ung thư tiến triển,
VTE do di truyền (tiêu chuẩn loại trừ từ TNLS)


1. KHI NÀO DÙNG NOACs?
(3 chiến lược KĐ: chọn lựa dựa vào ưu- khuyết điểm)

Guideline ESC 2014-European Heart Journal (2014) 35, 3033–3080;
World J Hematol 2015 February 6; 4(1): 1-9


2. LIỀU DÙNG?
(KHUYẾN CÁO HỘI TIM MẠCH VN 2016)

 Nhóm ức chế yếu tố Xa:
- Rivaroxaban: 15 mg x 2 lần/ngày x đủ 3 tuần sau đó 20 mg x 1
lần/ngày
- Apixaban: 5 mg x 2 lần/ngày (sau 7 ngày dùng liều 10 mg x 2
lần/ngày)

 Nhóm ức chế trực tiếp thrombin: Bắt đầu điều trị sau khi dùng
LMWH (hoặc fondaparinux) 5 – 7 ngày (liều đầu tiên được dùng sau khi
dừng mũi LMWH cuối cùng được 6 – 12g):

- Dabigatran: 150 mg x 2 lần/ngày (hoặc 110 mg x 2 lần/ngày với BN >
80 tuổi, có suy thận, hoặc đang điều trị verapamil)