Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabine trong ung thư vú tái phát di căn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
..........***.........

PHẠM THỊ THU TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT
CAPECITABINE TRONG UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT DI CĂN

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
..........***.........

PHẠM THỊ THU TRANG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT
CAPECITABINE TRONG UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT DI CĂN
Chuyên ngành: Ung thư

Mã số

: NT 62722301

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. TRẦN VĂN THUẤN

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo
Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội; Ban giám đốc Bệnh viện K, các khoa
phòng Bệnh viện K, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong toàn bộ
quá trình học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà
Nội, khoa Nội 2 Bệnh viện K, đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt
quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới :
PGS – TS Trần Văn Thuấn – Trưởng khoa Nội 2– Phó giám đốc Bệnh
viện K. Người thầy đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết lòng hướng dẫn tôi
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
PGS – TS Nguyễn Văn Hiếu – Trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại
học Y Hà Nội– Phó giám đốc Bệnh viện K, TS Lê Văn Quảng- Phó Trưởng
Bộ môn Ung thư, là những người đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những
kiến thức, phương pháp luận và cho tôi những lời khuyên bổ ích giúp tôi hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn đã giúp đỡ, động
viên và đóng góp những ý kiến quí báu trong quá trình hoàn thành luận văn.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục,
yêu thương tôi để tôi có được ngày hôm nay, xin cảm ơn tới toàn thể gia đình,
bạn bè, những người đã luôn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2015
Học viên

Phạm Thị Thu Trang


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự
hướng dẫn của. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa
từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2015
Học viên

Phạm Thị Thu Trang


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN
CLVT
CR
CS
ĐMH
ĐNTT
ER
FISH
HBOC

Her-2/neu
HMMD
MBH
MRI
NCCN
NPI
OR
PD
PR
SD
STTT
TPDC
TTNT
UTBM
UT
UTV
WHO

Bệnh nhân
Cắt lớp vi tính
Complete response - Đáp ứng hoàn toàn
Cộng sự
Độ mô học
Đa nhân trung tính
Estrogen receptor - thụ thể estrogen
Fluorescence in situ hybridization Lai tại chỗ gắn huỳnh quang
Hereditary breast and ovarian cancer syndromes Hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền
Human Epidermal Growth factor receptor 2 –
Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô
Hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry)

Mô bệnh học
Magnetic Resonnace Imaging - Cộng hưởng từ
National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ
Nottingham prognostic index Chỉ số tiên lượng Nottingham
Overall response - Đáp ứng toàn bộ
Progressive disease - Bệnh tiến triển
Progesteron receptor - thụ thể progesteron
Stable disease - Bệnh ổn định
Sinh thiết tức thì
Tái phát di căn
Thụ thể nội tiết
Ung thư biểu mô
Ung thư
Ung thư vú
World Health Organization_Tổ chức Y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. Dịch tễ học .............................................................................................. 3
1.2. Sinh lý học tuyến vú ............................................................................... 4
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú .............................. 6
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................ 6
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 8
1.4. Chẩn đoán ung thư vú ........................................................................... 11
1.4.1. Chẩn đoán xác định......................................................................... 11
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh ............................................................... 11
1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ............................... 15
1.5. Các yếu tố tiên lượng trong UTV ......................................................... 17

1.5.1. Kích thước và vị trí u ...................................................................... 17
1.5.2. Tình trạng hạch nách ....................................................................... 17
1.5.3. Thể mô bệnh học ............................................................................. 18
1.5.4. Độ mô học ....................................................................................... 18
1.5.5. Thụ thể Estrogen và Progesteron .................................................... 19
1.5.6. Tình trạng bộc lộ Her-2/neu............................................................ 20
1.5.7. Sự tăng sinh tế bào .......................................................................... 21
1.5.8. Một số yếu tố kết hợp trong tiên lượng .......................................... 21
1.5.9. Các yếu tố tiên lượng khác ............................................................. 22
1.6. Điều trị UTV ......................................................................................... 22
1.7. UTV tái phát di căn sau điều trị ............................................................ 24
1.7.1. Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV ............................ 25
1.7.2. Điều trị UTV tái phát di căn ........................................................... 26
1.8. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu ................................................ 29
1.8.1. Cấu tạo và cơ chế tác dụng ............................................................. 29
1.8.2. Chỉ định điều trị .............................................................................. 30
1.8.3. Liều lượng và cách sử dụng ............................................................ 30
1.8.4. Chống chỉ định ................................................................................ 31


1.8.5. Cảnh báo và thận trọng ................................................................... 31
1.8.6. Tương tác thuốc .............................................................................. 32
1.8.7. Sử dụng ở đối tượng đặc biệt .......................................................... 33
1.8.8. Tác dụng không mong muốn .......................................................... 33
1.8.9. Quá liều ........................................................................................... 35
1.9. Một số nghiên cứu liên quan ................................................................. 35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 37
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ...................................................... 37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 38

2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 38
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 38
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.......................................................... 38
2.2.4. Các bước tiến hành ......................................................................... 39
2.3. Phân tích và xử lý số liệu ...................................................................... 44
2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................. 45
2.5. Thời gian nghiên cứu ............................................................................ 45
2.6. Khống chế sai số ................................................................................... 45
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 45
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 47
3.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 47
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu .......... 47
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn ................. 51
3.2. Đánh giá kết quả điều trị ....................................................................... 55
3.2.1. Số chu kỳ điều trị ............................................................................ 55
3.2.2. Liều hóa chất được sử dụng ............................................................ 56
3.2.3. Đáp ứng chung của phác đồ ............................................................ 56
3.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ................................... 57
3.2.5. Đánh giá thời gian sống đến khi bệnh tiến triển ............................. 60
3.3. Đánh giá một số độc tính của phác đồ .................................................. 61


3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết ............................................................... 61
3.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết ............................................................ 63
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 65
4.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 65
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu .......... 65
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn ................. 68
4.2. Đánh giá kết quả điều trị ....................................................................... 72

4.2.1. Số chu kỳ điều trị ............................................................................ 72
4.2.2. Liều hóa chất được sử dụng ............................................................ 73
4.2.3. Đáp ứng chung của phác đồ ............................................................ 73
4.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ................................... 75
4.2.5. Đánh giá thời gian sống bệnh không tiến triển ............................... 77
4.3. Đánh giá một số độc tính của phác đồ .................................................. 77
4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết ............................................................... 78
4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết ............................................................ 80
KẾT LUẬN .................................................................................................... 82
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Phân loại UTV theo St Gallen năm 2013 ................................. 15

Bảng 1.2.

Các thuốc điều trị nội tiết ......................................................... 27

Bảng 1.3.

Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV tái
phát di căn ................................................................................. 28

Bảng 2.1.

Tỷ lệ đáp ứng theo RECIST ..................................................... 42

Bảng 2.2.

Phân loại độc tính huyết học theo WHO .................................. 43

Bảng 2.3.

Phân độ độc tính ngoài hệ tạo huyết......................................... 43

Bảng 2.4.

Một số tác dụng không mong muốn khác ................................ 44

Bảng 3.1.

Tình trạng di căn hạch nách...................................................... 48

Bảng 3.2.

Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu .............................................. 48

Bảng 3.3.

Mô bệnh học ............................................................................. 49

Bảng 3.4.

Độ mô học................................................................................. 49

Bảng 3.5.

Tình trạng thụ thể nội tiết ......................................................... 50

Bảng 3.6.

Tình trạng Her2/neu.................................................................. 50

Bảng 3.7.

Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn ................................... 52

Bảng 3.8.

CA15.3 tại thời điểm phát hiện tái phát di căn ......................... 52

Bảng 3.9.

Thời gian xuất hiện tái phát di căn ........................................... 53

Bảng 3.10.

Liên quan giữa tình trạng hạch nách và thời gian TPDC ......... 53

Bảng 3.11.

Liên quan giữa giai đoạn ban đầu và thời gian TPDC ............. 54

Bảng 3.12.

Liên quan giữa mô bệnh học và độ mô học với thời gian TPDC ... 54

Bảng 3.13.

Liên quan giữa thụ thể tình trạng TTNT và Her2/neu với thời
gian TPDC ................................................................................ 55

Bảng 3.14.

Số chu kỳ điều trị ...................................................................... 55

Bảng 3.15.

Đáp ứng theo số chu kỳ điều trị................................................ 56

Bảng 3.17.

Liên quan giữa đáp ứng với tình trạng TTNT .......................... 58


Bảng 3.18.

Liên quan giữa đáp ứng với HER2 ........................................... 58

Bảng 3.19.

Liên quan giữa đáp ứng với thể mô bệnh học .......................... 59

Bảng 3.20.

Liên quan giữa đáp ứng với độ mô học .................................... 59

Bảng 3.21.

Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển ..................................... 60

Bảng 3.22.

Độc tính tăng AST/ALT, tăng Ure/creatinine .......................... 63

Bảng 3.23.

Một số độc tính khác ................................................................ 64


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1.

Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tại các khu vực trên thế giới ......... 4

Biểu đồ 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ........................................ 47

Biểu đồ 3.2.

Các vị trí tái phát di căn.......................................................... 51

Biểu đồ 3.3.

Tỷ lệ số cơ quan tái phát di căn .............................................. 51

Biểu đồ 3.4.

Liều hóa chất được sử dụng ................................................... 56

Biểu đồ 3.5.

Tỷ lệ đáp ứng chung ............................................................... 57

Biểu đồ 3.6.

Thời gian sống bệnh không tiến triển ..................................... 60

Biểu đồ 3.7.

Tỷ lệ hạ bạch cầu .................................................................... 61

Biểu đồ 3.8.

Tỷ lệ hạ bạch cầu đa nhân trung tính ..................................... 61

Biểu đồ 3.9.

Tỷ lệ hạ huyết sắc tố ............................................................... 62

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ hạ tiểu cầu ..................................................................... 62
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ hội chứng bàn tay, bàn chân.......................................... 63

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế
giới. Theo GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp
ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25% trong tổng số các loại ung thư
và số trường hợp tử vong do UTV là 522.000 trường hợp, đứng hàng thứ 5
trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư [1].
Tại Việt Nam, UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở nữ giới với 11.067
trường hợp UTV được chẩn đoán, chiếm 20,3% trong số các ung thư ở nữ
giới, trong đó có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13%. Trong vòng 5 năm
trở lại đây, số trường hợp UTV mới mắc là 38.713 trường hợp, chiếm 32%
trong tổng số ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,0/100.000
dân [1],[2].
UTV di căn chiếm khoảng 5-10% trong tổng số các bệnh nhân ung thư
vú [3]. Khoảng 30% các trường hợp có hạch nách âm tính và 50-70% trường
hợp có hạch nách dương tính tái phát di căn sau điều trị và đây là nguyên
nhân chính dẫn đến tử vong trong UTV [3],[4].
Thời gian sống thêm trung bình cho các bệnh nhân UTV tái phát di căn
là (TPDC) 18-24 tháng khi được điều trị đầy đủ và có khoảng 5-20% sống
thêm được sau 5 năm [5]. Ung thư vú TPDC có tiên lượng xấu, tỷ lệ đáp ứng
hoàn toàn thấp và khoảng thời gian không bệnh ngắn. Mục đích chính của
điều trị cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn TPDC là kéo dài thời gian sống
thêm và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân. Với ung thư vú TPDC,
điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, điều trị vùng có tính chất theo từng cá
thể. Điều trị toàn thân trong ung thư vú TPDC bằng điều trị nội tiết khi thụ thể
nội tiết (TTNT) dương tính, hóa chất khi TTNT âm tính hoặc khi thất bại với

2

điều trị nội tiết hoặc khi bệnh tiến triển nhanh [3],[4],[5],[6]. Đa số bệnh nhân
UTV tái phát di căn đã được điều trị hóa chất trước đó với các phác đồ đa hóa
chất có taxane và anthracyclin [7]. Việc lựa chọn phác đồ hóa chất trong UTV
tái phát di căn dựa trên nhiều yếu tố như thể trạng bệnh nhân, các phác đồ hóa
chất đã dùng trước đó, hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ. Sử dụng
phác đồ đơn hóa chất, đặc biệt là hóa chất đường uống vẫn đảm bảo hiệu
quả điều trị, đồng thời độc tính chấp nhận được, tiện lợi trong sử dụng,
nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
Phác đồ Capecitabin đã được áp dụng trên toàn thế giới và đem lại hiệu
quả trong điều trị UTV tái phát, di căn [8],[9],[10]. Năm 2004, Fumoleau và
cộng sự đã nghiên cứu trên 126 bệnh nhân ung thư vú di căn điều trị
capecitabine đơn thuần đường uống, kết quả thu được tỷ lệ đáp ứng là 28%,
trong đó có 4 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm toàn bộ là
15,2 tháng, độc tính thường gặp nhất là hội chứng tay chân và các độc tính
trên đường tiêu hóa [11].
Tại Việt Nam, sử dụng phác đồ capecitabin đơn thuần đường uống cho
bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn đang được sử dụng tại Bệnh viện K, tuy
nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này. Vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabin trong
ung thư vú tái phát di căn” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabin trong ung thư vú
tái phát di căn.
2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học
Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới.
Theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000
trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25% trong tổng số các loại
ung thư. Tỷ lệ mắc UTV có sự khác biệt nhau theo các vùng địa lý khác nhau
trên toàn thế giới. Ở Trung Phi, tỷ lệ mắc UTV trong năm 2012 là 27/100.000
dân. Trong khi đó, ở Đông Á tỷ lệ này là 96/100.000 dân. Tử vong do UTV
đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư (522.000 trường hợp) nhưng nếu
chỉ tính đến các ung thư ở nữ giới thì UTV là nguyên nhân hàng đầu gây tử
vong ở các nước kém phát triển (324.000 trường hợp, chiếm 14,3%) và đứng
hàng thứ 2 ở các nước phát triển (198.000 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung
thư phổi [1].
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh
và một số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi
năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ. Tại Hà
Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi là 33,7/100.000 dân. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận năm
2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân. Năm 2004, tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh,
thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là
10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân.
Nói chung, tính trên toàn quốc, đây là loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đầu các
loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam. Gần đây nhất, tại hội thảo quốc gia phòng
chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 là
28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới mắc là 12.533
(năm 2000 là 5.538 ca) [2],[4].


4

89.9

Tây Âu

17.5
85.5

Úc và New Zealand

15.4
84

Bắc Âu

17.8
76.6

Bắc M ỹ

14.8
68.9

Nam Âu

15.3
45.3

Trung và Đông Âu

16.9
44.3

Nam M ỹ

13.2

Khu vực Ca ri bê

14.2

39.1
39

Toàn thế giới

12.5
Tỷ lệ mắc

38.1

Nam Phi

19.3

Tỷ lệ chết
32.7

Bắc Phi

17.8
32.5

Tây Á

14.3
31.8

Tây Phi

18.9
31

Đông - Nam Á

13.4
26

Trung M ỹ

9.6
25.3

Đông Á

6.3
24

Trung - Nam Á

12
21.3

Trung Phi

13.1
19.3

Đông Phi

11.4
0

20

40

60

80

100

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ)
tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [1]
1.2. Sinh lý học tuyến vú
Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của hormon
estrogen và progesterone, hai hormon này kích thích sự phát triển tuyến vú và
lớp mỡ để chuẩn bị cho việc sinh con. Estrogen làm phát triển các tuyến sữa
của vú và mô đệm của vú, khiến vú nở nang. Progesterone làm phát triển các

ống dẫn sữa. Sự kết hợp giữa estrogen và progesterone làm phát triển toàn
diện tuyến vú [4],[12].


5

Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hormon sinh dục trong chu kỳ
kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú.
Dưới ảnh hưởng của FSH và LH trong pha nang noãn của chu kỳ kinh
nguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang De Graff sẽ kích
thích biểu mô vú tăng sinh. Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng tổng
hợp RNA, tăng tỷ trọng nhân, nở to các hạt nhân và những thay đổi các thành
phần khác trong tế bào. Đặc biệt, các thể golgi, ribosome và các ti thể tăng cả
về kích thước và số lượng. Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu kỳ, khi mà
estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng trứng. Một
đỉnh thứ 2 xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron ở hoàng thể
đạt cực đại. Tương tự, progesteron dẫn tới những thay đổi của biểu mô vú
trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra và các tế
bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào tiết, với một phần là cấu trúc
một hàng tế bào. Kết quả của sự kết hợp các hormon sinh dục này với các
hormon khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bào nang và sự
tiết trong lòng ống.
Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các thụ thể
steroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào. Người ta đã tìm
thấy các thụ thể của estrogen và progesteron trong dịch bào tương của biểu mô
tuyến vú bình thường. Thông qua sự gắn các hormon này vào các thụ thể đặc
hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình thái cũng như về
sinh lý. Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnh tác dụng của
prolactin. Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giống histamin trên
vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước khi có

kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú 15 - 30cm3. Cảm giác đầy tức vú trước
khi có kinh là do tăng phù khoảng giữa các thuỳ và tăng sinh các ống tận nang
tuyến (ductular-acinar) dưới tác dụng của estrogen và progesterone. Khi có kinh,


6

có sự giảm đột ngột nồng độ hormon sinh dục lưu thông và hoạt động chế tiết
của biểu mô cũng giảm xuống. Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sự
xẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu 1 chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen.
Thể tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh. Những thay đổi tốc độ
phát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quan đến sự thay đổi hormon trong
pha nang và pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt [4],[13].
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng.
- Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh UTV
là có khối u. UTV mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn. Giai đoạn cuối u
đã xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực thì di động hạn chế thậm chí
không di động. Vị trí khối u thường 1/4 trên ngoài 40,9% [4],[6].
- Thay đổi da trên vị trí khối u: Dính da là một đặc điểm lâm sàng quan
trọng để chẩn đoán UTV. Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ
loét chảy máu, chảy dịch. UTV có thể làm cho da vú ở vị trí trên khối u đỏ lên
và nóng tại chỗ, có thể có phù da, sần da như vỏ cam, có khi nóng đỏ toàn bộ
vú ở UTV thể viêm.
- Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung
quanh. Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú. Một số
trường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoán
nhầm là chàm.
- Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú. Một số trường

hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú. Dịch chảy có thể là
dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu. Trong số bệnh nhân
có chảy dịch đầu vú thì chỉ có 5% là bệnh UTV còn lại là các bệnh lành tính
tuyến vú gây ra và trong số bệnh nhân bị UTV thì có 2,6% là có chảy dịch
đầu vú kèm theo khối u vú [14].


7

- Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát
hiện trên lâm sàng. Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính
nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế.
- Đau vùng vú: thường UTV giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể
bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên.
- Biểu hiện UTV giai đoạn tiến triển: UTV giai đoạn cuối tại chỗ có thể xâm
lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành
ngực gây đau nhiều. Đau xương thường là dấu hiệu gợi ý di căn xương sớm; ho,
khó thở có thể là biểu hiện di căn phổi; mệt mỏi, chán ăn, gầy sút có thể gợi ý di
căn gan; các triệu chứng bất thường về thần kinh có thể gợi ý di căn não..
+ Di căn xương: Xương là vị trí di căn thường gặp nhất trong ung thư vú.
Nghiên cứu của Rose cho thấy 65-75% bệnh nhân tử vong vì UTV có bằng
chứng của di căn xương. Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của di căn
xương bao gồm lớn hơn bốn hạch nách di căn tại thời điểm chẩn đoán ban
đầu, khối u nguyên phát lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen dương tính và độ tuổi
trẻ hơn 35 tuổi [15]. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân UTV di
căn liên quan đến xương được ước tính là 2 năm, với khoảng 20% bệnh nhân
sống 5 năm. Những bệnh nhân chỉ di căn xương đơn thuần có thể có thời gian
sống trung bình lâu hơn, ước tính 72 tháng [16]. Đau xương thường là triệu
chứng lâm sàng thường gặp nhất của di căn xương, đau tăng khi vận động, do
đó ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Bệnh nhân

có thể có dấu hiệu chèn ép tủy do di căn xương cột sống hoặc triệu chứng của
gãy xương bệnh lý [15].
+ Di căn não: Xảy ra ở khoảng 10-16% bệnh nhận UTV di căn. Thường
biểu hiện triệu chứng đau đầu, có thể đau âm ỉ hoặc dữ dội, kéo dài; các triệu
chứng khác của bệnh lý thần kinh như: liệt chi, liệt thần kinh sọ, rối loạn tri
giác, rối loạn cảm giác, rối loạn trí nhớ, co giật... có thể gặp. Yếu tố nguy cơ


8

cao phát triển di căn não ở bệnh nhân UTV bao gồm tuổi nhỏ hơn 40, có di căn
phổi, thụ thể nội tiết âm tính (khoảng 12% các loại di căn), Her-2/neu dương
tính (tương ứng khoảng 8%) và bộ ba âm tính tương ứng khoảng 7%. Thời
gian sống trung bình của các bệnh nhân UTV di căn não là 6,1 tháng [17],[18] .
+ Di căn các tạng thường gặp khác: Di căn phổi, màng phổi thường biểu
hiện biểu hiện ho, khó thở, có thể có hội chứng tràn dịch màng phổi. Theo nghiên
cứu của Berman và cộng sự, tỷ lệ di căn phổi, màng phổi gặp ở khoảng 22,4%
bệnh nhân UTV di căn. Di căn gan biểu hiện mơ hồ với các triệu chứng chán ăn,
gầy sút, đau hạ sườn phải, sờ thấy gan to dưới bờ sườn, muộn hơn có thể biểu
hiện suy gan. Di căn gan chiếm tỉ lệ khoảng 7,3% trong UTV di căn [19].
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng
- Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương loét ở
vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú.
- Chụp X-quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú là
phát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính. Hình ảnh điển hình là tổn
thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, có
lắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ.
- Chụp X-quang tuyến sữa (galactography): được sử dụng trong trường
hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u.
- Sinh thiết kim: để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô

bệnh học của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu. Hiện nay
sinh thiết kim đang được sử dụng rộng rãi với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, ít
can thiệp và an toàn. Tuy nhiên sinh thiết kim còn hạn chế khi không lấy được
hết khối u, dẫn đến đôi khi nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay không
xâm nhập và độ mô học.
- Sinh thiết định vị: Sinh thiết định vị có ý nghĩa cao trong các trường
hợp tổn thương không sờ được trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trên


9

phim chụp hoặc siêu âm, giúp giảm bớt bỏ sót các UTV giai đoạn sớm khi
chưa có biểu hiện trên lâm sàng.
- Sinh thiết tức thì (STTT): STTT có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp
bệnh nhân không phải thêm một lần mổ. STTT hạch cửa giúp phẫu thuật viên
quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật UTV. Hiện nay
kĩ thuật này được áp dụng rộng rãi ở các bệnh viện, trung tâm ung thư lớn.
- Sinh thiết mở: để khẳng định UTV và bản chất khối u, tuy nhiên tính
can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phương pháp mới nên hiện nay ít được sử
dụng hơn.
- Sinh thiết lại để chẩn đoán xác định di căn và tình trạng thụ thể nội tiết,
Her-2/neu của khối u di căn là chỉ định cần thiết cho các bệnh nhân UTV tái phát.
- Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang
với những tổn thương đặc của vú và đo chính xác kích thước các u vú đặc.
Đặc điểm hình thái của khối u gợi ý các tổn thương ác tính.
- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân
+ Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi. Hình ảnh di căn phổi trên
X-quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, đặc trưng bởi hình tròn mờ kích
thước to nhỏ khác nhau từ đáy phổi phát triển lên phía trên như hình thả bóng; di
căn thể hạt kê - có nhiều nốt nhỏ như hạt kê rải rác khắp 2 phổi, nhưng tập trung

nhiều ở đáy phổi, càng lên phía trên mật độ càng giảm; di căn thể nốt biểu hiện
bằng những nốt mờ kích thước khác nhau, thường xuất hiện ở đáy phổi và quanh
rốn phổi; di căn thể lưới ít gặp hơn. X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn
dịch màng phổi thể tự do hay khu trú, có thể do di căn màng phổi.
+ Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít can thiệp quan sát các tạng
trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng. Hình ảnh di căn
gan trên siêu âm của ung thư vú thường được biểu hiện là các khối giảm âm,
đồng nhất, có thể một hay đa khối. Ngoài ra siêu âm còn cho phép hướng dẫn


10

chọc dò sinh thiết, giúp chẩn đoán xác định. Tuy nhiên, siêu âm bị hạn chế
khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai ruột, sẹo thành bụng, đồng thời đây là
một phương pháp phụ thuộc nhiều vào người thăm khám.
+ Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): Cho phép đánh giá rõ các tổn thương
nguyên phát, thứ phát và theo dõi kết quả đáp ứng. Hình ảnh di căn phổi, màng
phổi, biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi, hạch
trung thất nếu có. Trên phim chụp cắt lớp ổ bụng, độ nhạy của phương pháp có
thể lên đến 90% ở các khối u có đường kính >2cm; 70% khối u có đường kính
<1cm. Trước khi tiêm thuốc, tổn thương biểu hiện bằng các nốt giới hạn rõ, giảm
tỉ trọng, trung tâm có thể có những vùng hoại tử hoặc chảy máu. Sau khi tiêm
thuốc cản quang, hình ảnh hay gặp là một vùng trung tâm giảm tỉ trọng được bao
quanh bởi vòng tăng tỉ trọng ở thì động mạch và kéo dài tới thì tĩnh mạch, hiếm
hơn đôi khi có thể bắt thuốc đồng nhất hoặc thậm chí không bắt thuốc.
+ Chụp cộng hưởng từ (MRI): Chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn
chụp CLVT trong chẩn đoán di căn gan. Các khối di căn biểu hiện bằng các
khối u giới hạn rõ, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2.
+ Xạ hình xương: Sau khi tiêm Tc-99m – diphosphonate vào cơ thể 2 - 6
giờ thì 50% liều sẽ hấp thu ở xương, sau đó sẽ thải trừ qua thận, thời gian bán

hủy ngắn 6 giờ. Tỷ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương/mô mềm sẽ tăng
theo thời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sau tiêm để khảo sát xạ
hình xương. Xạ hình xương có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp, nên
kết hợp với lâm sàng, Xquang, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ để có
kết quả chính xác hơn.
+ PET/CT: là phương pháp mới, có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung
thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả cơ quan trên cơ thể. Do đó
PET/CT giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và các vị trí di căn. Tuy
nhiên phương pháp này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao.


11

+ Chất chỉ điểm khối u CA 15- 3: chỉ điểm u CA15-3 không đặc hiệu, nên
không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý
bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển.
Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả năng
chịu đựng các phương pháp điều trị.
1.4. Chẩn đoán ung thư vú
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Bộ ba kinh điển trong chẩn đoán ung thư vú: thăm khám lâm sàng, xét
nghiệm tế bào học và chụp Xquang tuyến vú cùng cho kết quả ung thư thì
chẩn đoán ung thư vú được xác lập [4],[6].
Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xác
định ung thư vú.
Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá
trị để đánh giá trình trạng TTNT (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướng
cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh.
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Phân loại giai đoạn TNM (theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 3.2014) [20].

Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị
phù hợp, hiệu quả đối với từng bệnh nhân; so sánh được kết quả trước và sau
điều trị cũng như cung cấp các thông tin để tiên lượng bệnh.
T (U nguyên phát)
Tx: Không xác định được u nguyên phát
T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ (ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu
mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u).
T1: U có đường kính ≤ 2 cm
T1 mic: U có đường kính ≤ 0,1 cm
T 1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm


12

T 1b: 0,5 cm < U có đường kính ≤ 1 cm
T 1c: 1 cm < U có đường kính ≤ 2 cm
T2: 2 < đường kính u ≤ 5 cm
T3: U có đường kính > 5 cm
T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc
da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính
cơ ngực lớn).
T4a: U xâm lấn tới thành ngực
T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ
tinh ở vú cùng bên.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b
T4d: UTV dạng viêm
N (Hạch vùng theo lâm sàng)
Nx: Không xác định được hạch vùng
N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch nách cùng bên di động
N 2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính
vào mô xung quanh.
N 2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn
hạch nách.
N 3a: di căn hạch hạ đòn
N 3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên
N 3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)
Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm
theo phẫu tích hạch cửa. Phân loại chỉ dựa trên phẫu tích hạch cửa mà không
kèm theo phẫu tích hạch nách thì phải được ghi rõ.
pNx: Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng.


13

pN0: Không có di căn hạch vùng; không cần xét nghiệm bổ sung đối với
tế bào u được phân lập.
pN0(i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, hóa mô miễn dịch âm tính.
pN0(i+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học nhưng hóa mô miễn
dịch dương tính; không thấy có các cụm tế bào có đường kính >0,2mm.
pN0(mol-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học và xét nghiệm phân
tử (theo phương pháp RT-PCR) âm tính.
pN0(mol+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, nhưng xét nghiệm
phân tử (theo phương pháp RT-PCR) dương tính.
pN1: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và/hoặc hạch vú trong ở mức vi
thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không rõ rệt trên lâm sàng.
pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm; không có hạch nào >2,0mm).
pN1a: Di căn tới 1-3 hạch nách

pN1b: Di căn vi thể tới hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát
hiện bằng phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch
cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng.
pN1c: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và hạch vú trong với tổn
thương vi thể được phát hiện nhờ phẫu tích hạch nách kèm theo hay không
kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm
sàng. Nếu kết hợp với >3 hạch nách dương tính, các hạch vú trong được phân
loại như giai đoạn N3b để phản ánh tình trạng tăng nặng của khối u.
pN2: Di căn tới 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõ trên
lâm sàng song không có hạch nách.
pN2a: Di căn tới 4-9 hạch nách
pN2b: Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di
căn hạch nách.


14

pN3: Di căn tới ≥ 10 hạch nách, hoặc tới hạch dưới đòn, hoặc hạch vú
trong cùng bên rõ rệt trên lâm sàng đi kèm với một hay nhiều hạch nách
dương tính; hoặc tới > 3 hạch nách song biểu hiện di căn trên lâm sàng đối
với các hạch vú trong; hoặc tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên.
pN3a: Di căn tới ≥ 10 hạch nách (ít nhất phải có một u > 2,0mm), hay di
căn tới hạch vú trong.
pN3b: Di căn tới hạch vú trong cùng bên được thấy rõ trên lâm sàng đi
kèm với một hoặc nhiều hạch nách dương tính được phát hiện bằng phẫu tích
hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu
hiện rõ về phương diện lâm sàng.
pN3c: Di căn tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên.
M (Di căn xa)
Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.

M0: Không di căn xa.
M1: Di căn xa.
Giai đoạn
Giai đoạn 0: Tis

N0

M0

Giai đoạn I: T1

N0

M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA:

T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIB:

T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIA:

T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIB:

T4

Giai đoạn IIIC:

Mọi T N3 M0

Giai đoạn IV:

Mọi T mọi N M1

N0,1,2 M0