Bước đầu nghiên cứu về hiệu quả điều trị của thuốc defferasirox ở các bệnh nhân thalassemia được điều trị tại khoa huyết học truyền máu BV bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG VĂN MỘNG

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA
THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN
THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI
KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009-2015

HÀ NỘI – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG VĂN MỘNG

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA
THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN
THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI

KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009-2015

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS PHẠM QUANG VINH

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khoá luận này, em đã nhận
được rất nhiều sự quan tâm giúp đỡ quý báu của các thầy cô, gia đình và bạn
bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường Đại Học Y Hà Nội, Bộ
môn Huyết học và Truyền máu trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi giúp đỡ em trong quá trình học tập và hoàn thành khoá luận
này.
GS.TS Phạm Quang Vinh, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu
Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu – Trường
Đại học Y Hà Nội, người Thầy trực tiếp hướng dẫn, dày công chỉ bảo, tạo mọi
điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành
khoá luận này.
ThS Nguyễn Thị Thu Hà, Trưởng khoa Thalassemia Viện Huyết học –
Truyền máu Trung Ương, người đã động viên khuyến khích và chỉ bảo tận
tình cho em trong suốt quá trình em nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Cảm ơn các nhân viên tại khoa Huyết học Truyền máu bệnh viện Bạch
Mai, các anh chị tại Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ

bảo, hướng dẫn, giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thu thập, xử lý số liệu và
hoàn thành khoá luận này.
Xin chân thành cảm ơn bố mẹ, các anh chị em và bạn bè đã luôn ở bên cạnh
động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, làm việc và hoàn thành khoá
luận này.
Xin chân thành cảm ơn!


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài "Bước đầu nghiên cứu về hiệu quả điều trị của
Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại khoa Huyết học
– Truyền máu bệnh viện Bạch Mai” là công trình nghiên cứu của riêng tôi
và thầy hướng dẫn. Các số liệu, kết quả trong khóa luận là trung thực và chưa
được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào.

Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2015

Hoàng Văn Mộng


MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………..…1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………3
1. CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ…………………………………….3

1.1 Phân bố và dự trữ sắt trong cơ thể………………………………………….3
1.2 Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể…………………………………..5
2. BỆNH THALASSEMIA……………………………………………………...7
2.1 Định nghĩa………………………………………………………………….7
2.2 Dịch tễ học………………………………………………………………….7
2.3 Phân loại thể bệnh Thalassemia…………………………………………….8
2.4 Lâm sàng và cận lâm sàng………………………………………………...10
2.5 Nguyên tắc điều trị Thalassemia…………………………………………..14
3. BIẾN CHỨNG Ứ SẮT TRONG THALASSEMIA………………………..14
3.1 Cơ chế ứ sắt trong Thalassemia…………………………………………...14
3.2 Biểu hiện của biến chứng ứ sắt trong Thalassemia……………………….16
3.3 Chẩn đoán ứ sắt……………………………………………………………17
4. DEFERASIROX TRONG ĐIỀU TRỊ THẢI SẮT………………………...17
4.1 Cơ chế tác dụng của Deferasirox………………………………………….17
4.2 Chỉ định điều trị Deferasirox……………………………………………...18
4.3 Liều lượng và cách sử dụng……………………………………………….18


4.4 Tác dụng phụ của Deferasirox……………………………………………..18
4.5 Theo dõi điều trị Deferasirox……………………………………………....18
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………..20
1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU…………………………………………....….20
1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu……………………………………………....20
1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Thalassemia……………………………...20
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………...20
2.1 Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………..20
2.2 Nội dung nghiên cứu……………………………………………………….21
3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU………………………………………....22
4. ĐẠO ĐỨC Y HỌC…………………………………………………………...22
Chương 3: KẾT QUẢ……………………………………………………………23

1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU……....23
1.1 Đặc điểm phân bố theo địa dư, dân tộc của bệnh nhân nghiên cứu………..23
1.2 Đặc điểm phân bố về giới tính của bệnh nhân nghiên cứu………………...24
1.3 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh……………………………...24
1.4 Phân bố độ tuổi của bệnh nhân nghiên cứu………………………………...25
2. TÌNH TRẠNG Ứ SẮT CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU………………26
2.1 Đặc điểm về dự trữ sắt……………………………………………………...26
2.1.1 Mức độ ferritin theo thể bệnh…………………………………….....26
2.1.2 Nồng độ trung bình ferritin theo thể bệnh…………………………..27
2.1.3 Nồng độ ferritin theo nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu………….....29
2.1.4 Nồng độ ferritin và tăng enzym AST, ALT…………………............29
3. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DEFERASIROX……………………..30
3.1 So sánh nồng độ ferritin huyết thanh trước và sau điều trị………………....30
3.2 Ảnh hưởng của truyền máu đến sự thay đổi ferritin huyết thanh khi điều trị
bằng Deferasirox ………………………………………………………..….30
3.3 Ảnh hưởng của độ tuổi đến sự thay đổi ferritin huyết thanh khi điều trị bằng
Deferasirox ……………………………........................................................31


3.4 Đặc điểm men gan trước và sau điều trị…………………………………...33
Chương 4: BÀN LUẬN………………………………………………………….34
1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU……...34
1.1 Địa dư, dân tộc…………………………………………………………….34
1.2 Giới………………………………………………………………………...35
1.3 Thể bệnh…………………………………………………………………...35
1.4 Tuổi………………………………………………………………………...36
2. TÌNH TRẠNG Ứ SẮT……………………………………………………….37
2.1 Đặc điểm sắt dự trữ………………………………………………………...37
2.2 So sánh mức độ ứ sắt giữa các thể bệnh…………………………………...40
2.3 Ferritin và độ tuổi bệnh nhân nghiên cứu………………………………….41

2.4 Ferritin và biến chứng trên gan……………………………………………42
3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DEFERASIROX…………………………………....42
3.1 Sự thay đổi ferritin huyết thanh sau điều trị……………………………….42
3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi ferritin khi điều trị bằng
Deferasirox...................................................................................................43
3.3 Ảnh hưởng của Deferasirox lên enzym gan……………………………….44
KẾT LUẬN………………………………………………………………………45
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………...………46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADN

Acid Deoxyribo Nucleic

ALT

Alanin Amino Transferase

ARN

Acid Ribonucleic

AST

Aspartate Amino Transferase

BN

Bệnh nhân

Hb

Hemoglobin

HC

Hồng cầu

HCL

Hồng cầu lưới

Hct

Hematocrit

HST

Huyết sắc tố

mARN

messenger Acid Ribonucleic (ARN thông tin)

MRI

Magnetic Resnance Imaging (Cộng hưởng từ hạt nhân)

NST

Nhiễm sắc thể

SQUID

Supercoducting quantum interference device

Thal

Thalassemia

TIF

Thalassemia International Federation (Liên đoàn Thalassemia thế
giới)

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Sự phân bố sắt trong cơ thể người………………………...........

Bảng 1.2.

Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ở BN
Thalassemia thể nặng................................................................... 14

Bảng 3.1.

Phân bố BN nghiên cứu theo địa dư…………………………… 21

4

Bảng 3.2. Phân bố độ tuổi BN nghiên cứu…………………………........... 23
Bảng 3.3.

Nồng độ ferritin trung bình theo thể bệnh………………........... 25

Bảng 3.4. Nồng độ ferritin theo nhóm tuổi BN nghiên cứu………………. 27
Bảng 3.5. Nồng độ ferritin và tăng enzym AST, ALT……………………. 27
Bảng 3.6.

Đặc điểm men gan trước và sau điều trị……………………….. 31

Bảng 4.2. Nồng độ ferritin BN nghiên cứu……………………………….. 35
Bảng 4.3. Tỷ lệ % BN theo các mức tăng ferritin………………………… 37


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Phân bố BN nghiên cứu theo giới…………………………… 23

Biểu đồ 3.2.

Phân bố BN nghiên cứu theo thể bệnh………………………. 24

Biểu đồ 3.3.

Phân bố độ tuổi BN nghiên cứu theo thể bệnh………………

Biểu đồ 3.4.

Các mức độ ferritin theo thể bệnh…………………………… 26

Biểu đồ 3.5.

Nồng độ ferritin BN nghiên cứu theo thể bệnh……………… 27

Biểu đồ 3.6.

Nồng độ ferritin trước và sau điều trị………………………... 29

Biểu đồ 3.7.

Nồng độ ferritin trước và sau điều trị ở hai nhóm BN………. 30

Biểu đồ 3.8.

Nồng độ ferritin trước và sau điều trị ở các nhóm tuổi……… 31

25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là một nhóm bệnh lý hemoglobin di truyền do thiếu hụt
hoặc không tổng hợp được một hay nhiều chuỗi globin của hemoglobin người
bình thường [1],[ 2]. Căn cứ vào sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha, beta,
hay vừa chuỗi delta và beta mà gọi là -thalassemia, -thalasemia, hay thalassemia. Các bệnh trên cũng có thể kết hợp với các đột biến khác gây ra
hemoglobin bất thường như HbE, HbS…[1],[ 3]. Thalassemia cũng là nhóm
bệnh rối loạn di truyền đơn gen phổ biến nhất thế giới [2],[ 4],[ 5],[ 6]. Theo
báo cáo năm 2008 của Liên đoàn thalassemia thế giới, có khoảng 7% dân số
thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố, theo số liệu thống kê của WHO năm
2008, có trên 330.000 trẻ em sinh ra hàng năm bị bệnh huyết sắc tố (trong đó
83% là bệnh hồng cầu hình liềm và 17% là bệnh Thalassemia). Tại Việt Nam,
chưa có số liệu thống kê đầy đủ trên toàn quốc về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ
mang gen bệnh. Tuy nhiên theo các nghiên cứu của một số tác giả tại một số
vùng, một số dân tộc cho thấy tỷ lệ mang gen và bị bệnh khác nhau giữa các
vùng địa lý, các dân tộc. Dựa vào số liệu của các tác giả đã nghiên cứu tại
Việt Nam, tỷ suất sinh hàng năm là 1,64% dân số và công thức của Liên đoàn
thalassemia Thế giới, ước tính mỗi năm ở Việt Nam có thêm hơn 2.000 đứa
trẻ sinh ra bị bệnh thalassemia, số người mang gen bệnh trong cộng đồng vào
khoảng hơn 5 triệu người [7].
Hiện nay, biện pháp điều trị chủ yếu cho người bệnh thalassemia là
truyền máu và thải sắt [1],[ 2],[ 3],[ 5],[ 6]. Hậu quả của truyền máu nhiều lần,
cùng với tăng hấp thu sắt khiến cho người bệnh thalassemia phải chịu biến
chứng nặng nề do ứ sắt tại các mô và cơ quan [5],[ 8],[ 9],[ 10]. Do đó, dù
bệnh nhân vẫn được truyền máu đủ nhưng không được thải sắt đầy đủ thì

bệnh nhân vẫn phải chịu chất lượng cuộc sống kém và tuổi thọ trung bình


2

thấp [5]. Trên lâm sàng có nhiều loại thuốc điều trị thải sắt đã được sử dụng,
trong đó có thuốc Deferasirox. Deferasirox là thuốc điều trị thải sắt ra đời
muộn hơn các thuốc điều trị thải sắt khác nhưng có ưu điểm về sự tiện lợi
trong cách sử dụng. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị
thải sắt của Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia, tuy nhiên ở Việt Nam
chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến vấn đề này. Để góp phần đánh giá hiệu
quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia,
chúng tôi tiến hành đề tài: “Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt
của thuốc Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại
khoa huyết học – truyền máu bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát tình trạng dự trữ sắt của bệnh nhân Thalassemia trước khi
được điều trị bằng thuốc Deferasirox.
2. Sự thay đổi ferritin huyết thanh ở bệnh nhân Thalassemia được điều
trị bằng thuốc Deferasirox và một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả
điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ
1.1.1 Phân bố và dự trữ sắt trong cơ thể
Sắt là một trong những nguyên tố vi lượng có vai trò quan trọng trong
tự nhiên. Trong cơ thể, sắt là thành phần quan trọng của hemoglobin,

myoglobin và một số enzyme oxy hoá khử như catase, peoxydase, các
cytochrom [11]. Lượng sắt chiếm 0,008% trọng lượng cơ thể, được phân bố
vào 3 khu vực [11],[ 12],[ 13]: khu vực chức năng, khu vực vận chuyển và
khu vực dự trữ.
Khu vực chức năng: chiếm khoảng 2/3 lượng sắt cơ thể, chủ yếu trong
hemoglobin, một lượng nhỏ sắt có trong các enzyme, myoglobin. Sắt là thành
phần của enzyme cytochromoe oxidase, có vai trò quan trọng trong quá trình
chuyển hoá của mọi tế bào.
Khu vực vận chuyển: chiếm khoảng 0,1% lượng sắt trong cơ thể.
Trong huyết tương, sắt được vận chuyển dưới dạng Fe3+ gắn với transferrin.
Transferrin được tổng hợp ở gan là chính, một phần nhỏ được sản xuất tại chỗ
ở tinh hoàn, thần kinh trung ương. Vai trò của transferrin là hoà tan và gắn
với Fe3+ ở dạng sinh lý (tránh sắt ở dạng tự do) và vận chuyển cung cấp sắt
cho tế bào thông qua TfR1 và TfR2. Một phân tử transferrin gắn được 2 phân
tử sắt. Bình thường, 1/9 phân tử transferrin được bão hoà sắt ở cả 2 vị trí, 4/9
số phân tử được bão hoà sắt ở 1 vị trí và 4/9 số phân tử không gắn với sắt.
Như vậy, khoảng 16 – 45% vị trí gắn sắt của transferrin được gắn sắt (độ bão
hoà transferrin – TfS), còn lại các vị trí gắn sắt của transferrin bỏ trống được


4

coi là khả năng gắn sắt tiềm tàng. Trong trường hợp quá tải sắt, các vị trí gắn
với sắt của transferrin đã bão hoà hết, sắt có thể gắn không đặc hiệu với các
chất khác như albumin, citrate, amino acid và đường. Những tế bào ngoài
hồng cầu, đặc biệt là gan, tuyến nội tiết, thận và tim thường có ưu thế nhận sắt
từ con đường không phụ thuộc vào transferrin. Độ bão hoà transferrin cao là
chỉ số có ý nghĩa đánh giá tình trạng quá thải sắt [14].
Khu vực dự trữ: Khoảng 30% lượng sắt trong cơ thể được dự trữ ở
dưới dạng ferritin và sản phẩm cô đặc của nó là hemosiderin tập trung chủ

yếu trong gan, lách, tuỷ xương. Ferritin có khả năng nhận, dự trữ, và giải
phóng sắt. Ferritin dự trữ sắt ở dạng sinh học đồng thời bảo vệ tế bào khỏi bị
độc do sắt bị ion hoá. Cơ chế điều hoà kiểm soát ferritin là do yếu tố đáp ứng
sắt nằm trên vùng 5’ của ferritin – mARN. Ferritin tự do trong huyết thanh
phản ánh nồng độ sắt dự trữ. Nồng độ ferritin tăng cao trong các trường hợp
cơ thể thừa sắt (do nhiều nguyên nhân, trong đó có thalassemia), ngoài ra còn
trong các trường hợp cơ thể có khối u (ung thư gan, tuỵ, phế quản, thần kinh,
u lympho, lơxemi), viêm cấp và mạn tính [11],[ 12],[ 14].
Hemosiderin là một phức hợp sắt – protein, không hoà tan, được tạo ra từ
ferritin. Khoảng 10% ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn
định, khi có thừa trong các cơ quan dự trữ, nó có thể bị cô đặc lại thành dạng
bán tinh thể ở trong các lysosom, và có thể nhìn thấy được dưới kính hiển vi
quang học sau khi nhuộm ferrocyanure de potassium (Perls). Sắt dự trữ trong
hemosiderin thì khó huy động hơn, nó chỉ được giải phóng ra rất chậm sau khi
đã huy động hết sắt trong ferritin.
Gan là nơi dự trữ sắt chính của cơ thể, chiếm khoảng 1/3 tổng lượng sắt dự
trữ của cơ thể. Trong điều kiện sinh lý, phần lớn sắt nằm trong tế bào gan,
một lượng nhỏ nằm trong tế bào của hệ liên võng nội mô trong gan. Bảng
dưới đây mô tả sự phân bố sắt trong cơ thể người:


5

Bảng 1.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể người [13]

Cơ quan tổ chức

Nam (mg Fe/ kg)

Nữ (mg Fe/ kg)

Hemoglobin

31

28

Ferritin

12

6

Myoglobin

5

4

Các enzyme

2

2

Transferrin

< 1 (0,2)

< 1 (0,2)

Tổng cộng

50

40

1.1.2. Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể
Phần lớn chuyển hoá sắt được thực hiện trong hệ thống khép kín giữa
các khu vực với nhau. Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt để tạo hồng
cầu được tái sử dụng từ quá trình phân huỷ hồng cầu già, chỉ có 5% lượng sắt
được lấy thêm bằng hấp thu từ thức ăn [11],[ 12],[ 13],[ 14].
1.1.2.1 Mất sắt và hấp thu sắt
Hàng ngày cơ thể mất sắt qua bài tiết mồ hôi, nước tiểu, phân và bong
các tế bào da, lông, tóc móng. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, mỗi chu kỳ kinh
sẽ mất khoảng 30mg sắt.
Để bù lượng sắt mất đi này, cơ thể sẽ hấp thu sắt từ thức ăn. Theo
Carpenter, Mahoney, quá trình hấp thu sắt chia thành 3 giai đoạn: tiêu hoá sắt,
hấp thu sắt và sử dụng sắt [8]. Sự kiểm soát quá trình hấp thu sắt và lượng sắt
được vận chuyển vào máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu sắt của cơ
thể và kho dự trữ sắt của cơ thể. Khi cơ thể quá tải sắt, lượng sắt hấp thu vào
tế bào biểu mô ruột giảm đi. Một yếu tố khác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu


6

sắt là sự điều hoà hấp thu sắt tại diềm bàn chải của ruột non. Lượng sắt hấp
thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin để tạo thành ferritin, ferritin sẽ được thải ra
ngoài cùng với sự bong ra của tế bào này [11],[ 12],[ 14].
1.1.2.2. Chuyển hoá và vận chuyển sắt

Mỗi ngày có khoảng 1/120 số lượng hồng cầu bị thực bào. Sắt được
giải phóng khỏi nhân Hem sẽ ra nhập vào các isoferritin để dự trữ tạm thời, từ
đó được transferrin đến lấy. Ở trạng thái sinh lý, mỗi ngày có khoảng 5 – 6g
hemoglobin bị phân huỷ tạo ra khoảng 16,5 – 20mg sắt, lượng sắt này sẽ được
tái sử dụng để tạo hồng cầu mới. Đại thực bào giải phóng sắt theo chu kì
trong ngày, lượng sắt được giải phóng cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất
vào buổi chiều. Phức hợp Fe3+ - transferrin đi đến tế bào và gắn vào TfR trên
bề mặt tế bào đích. TfR có vai trò chủ yếu trong việc cung cấp sắt cho tế bào.
Ái lực của TfR đối với phức hợp Fe3+ - transferrin phụ thuộc vào mức độ tải
sắt của transferrin. Trong tế bào, sắt được vận chuyển đến ty thể, tại đây sắt
được gắn vào protoporphyrin để tổng hợp Hem hoặc dự trữ trong ferritin.
Điều hoà chuyển hoá sắt trong tế bào: theo cơ chế điều hoà ngược (feed
back). Nồng độ transferrin và TfR được điều hoà bởi nồng độ các ion Fe3+.
Khi quá tải sắt cả nồng độ transferrin, TfR hoà tan trong huyết thanh đều thấp.
Ngoài ra hepcidine cũng tham gia cân bằng nội mô sắt. Ferroportin là một
protein vận chuyển sắt ra khỏi tế bào, ferroportin có trong tế bào biểu mô
đường tiêu hoá và đại thực bào. Hepcidine là chất ức chế ferroportin do đó nó
ức chế quá trình vận chuyển sắt từ tế bào biểu mô đường ruột vào hệ tĩnh
mạch cửa gan, ức chế giải phóng sắt từ đại thực bào. Khi thiếu sắt cơ thể sẽ
giảm tổng hợp hepcidine, trong trường hợp thừa sắt và trong một số tình trạng
bệnh lý (viêm nhiễm, quá tải sắt ở gan), cơ thể tăng tổng hợp hepcidine [11],[
14].


7

1.2. BỆNH THALASSEMIA
1.2.1. Định nghĩa
Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất
hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin.

Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha () hoặc beta (), hay cả
ở chuỗi delta () và beta () mà có tên gọi là - thalassemia, -thalassemia,
hay -thalassemia [1],[ 3].
1.2.2. Lịch sử bệnh và dịch tễ học
Lịch sử:
Từ thalassemia là từ gốc Hy Lạp có nghĩa là “Bệnh thiếu máu vùng
biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng Địa trung Hải.
Những trường hợp đầu tiên được mô tả là -thalassemia (-thal), do Thomas
B. Cooley phát hiện năm 1925 trên những trẻ em gốc Italy, nên bệnh được
biết đến với tên gọi “bệnh thiếu máu Cooley” [2],[ 15],[ 16].
Dịch tễ:
Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế
giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có
tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung
Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi. Số người mang gen bệnh thalassemia trên
thế giới rất lớn, theo số liệu thống kê của WHO – 1998, ước tính có khoảng
4,83% dân số - tương đương 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67%
dân số thế giới là bệnh nhân - thalassemia và -thalassemia. Theo những
thống kê mới nhất của TIF – 2008 thì có khoảng 7% dân số thế giới mang gen
bệnh thalassemia [5].
Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả Nguyễn Công Khanh
và cộng sự tần số mang gen -thal ở cộng đồng người Kinh khoảng 1,5 – 2%,
tần số này cao hơn ở dân tộc ít người [17]. Theo nghiên cứu của tác giả


8

Dương Bá Trực năm 2009 trên đối tượng là người Mường ở tỉnh Hoà Bình thì
tỉ lệ này lên tới 22,6% [18].
Ngoài các thể bệnh nêu trên, ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á

khác lưu hành đồng thời bệnh -thal và HbE (Lào và Campuchia khoản 30 –
40%, Thái Lan 10 – 53%, Việt Nam 1 – 50%). HbE gặp ở dân tộc ít người
theo thứ tự Trung – Nam – Bắc (20 – 30%), dân tộc kinh – miền Nam (4,5%)
– miền Trung (1,5%). Có thể nói, -thalassemia/HbE là rối loạn Hemoglobin
phổ biến nhất tại Việt Nam [1],[ 3].
1.2.3. Phân loại thể bệnh Thalassemia
Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi  và . Quá trình tổng
hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối
chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý.
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp chuỗi ,  hay ở chuỗi  và  mà gọi là
- thalassemia , -thalassemia, -thalassemia. Có nhiều thể bệnh đã được
biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh - thalassemia và thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin ,  [1],[ 2],[ 3],[
15],[ 16],[ 19],[ 20].
1.2.3.1. - thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi .
Các gen  nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng
hợp chuỗi  gọi là 0, nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi  số
lượng ít được gọi là +.
Các loại tổn thương:
 Do mất đoạn NST.
 Không phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm
hoặc mất một vài base ni tơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi
.


9

Các thể bệnh được chia như sau:
 Thể 0- thalassemia: mất một trong 4 gen .
 Thể +- thalassemia: mất 2 trong 4 gen .
 Thể HbH: mất 3 trong 4 gen .

 Thể Hb Bart’s: mất cả bốn gen .
 Hb Constant Spring (CS): Do sự kết hợp của 2 chuỗi  bất thường
(tổng hợp chuỗi  không hiệu quả do giảm sự ổn định của mARN CS –
globin) với 2 chuỗi  bình thường.
Có thể xảy ra sự kết hợp - thal với các Hb bất thường về cấu trúc ở cả
chuỗi  và  như HbQ, HbG Philadelphia, HbE, HbJ.
1.2.3.2. -thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi .
Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi  (gen ) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng
các gen gamma (), delta (), epsilon (). Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn
khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi  gọi là 0. Nếu gen  tổn thương làm giảm
tốc độ tổng hợp chuỗi  gọi là +.
Có nhiều khuyết tật ở gen  gây  - thal. Đến nay đã phát hiện được
trên 200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi -globin.
 Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây +.
 Đột biến ở một số bộ ba mã hoá làm thành mã kết thúc không tạo
mARN đầy đủ gây 0.
 Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình
sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi  gây +.
 Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây +.
 Chuỗi  giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù:
 Tổng hợp chuỗi  tạo 2/ 2, đó là HbF.


10

Các chuỗi  thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây
các bệnh lý khác như tuỷ sinh máu không hiệu quả, hồng cầu dễ vỡ.
Về tế bào học, theo Wintrobe M.M. Weatherall D.J và Mc Donagh chia thal thành các thể sau:
1. -thal dị hợp tử hay thể nhẹ:

 Dị hợp tử 0-thal: 0 / .
 Dị hợp tử +-thal: + / .
2. -thal đồng hợp tử hay thể nặng – bệnh Cooley:
 Đồng hợp tử 0-thal: 0 / 0.
 Đồng hợp tử +-thal: + / +.
3.  - thalassemia dị hợp tử:
 Dị hợp tử ()0 – thalassemia.
 Dị hợp tử ()+ – thalassemia.
4.  - thalassemia đồng hợp tử:
 Đồng hợp tử ()0 – thalassemia.
 Đồng hợp tử ()+ – thalassemia.
5. Tồn tại HbF.
6. Thể phối hợp: -thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác, hay gặp:
 -thal/ HbE.
 -thal/ HbS.
 -thal/HbC.
1.2.2.3. ,  thalassemia
Không tổng hợp được chuỗi  và , ít có ý nghĩa trên lâm sàng.
1.2.4. Lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.4.1. - thalassemia:


11

Biểu hiện của - thalassemia rất thay đổi tuỳ thuộc vào mất một hay
nhiều gen -globin mà gây ra những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau.
1. -thal thể ẩn – thể mang gen bệnh (2-thal):
 Mất một gen -globin, kiểu gen -/.
 Chẩn đoán khi BN có con mắc bệnh HbH hoặc -thal thể nhẹ.
 Nồng độ Hb và hồng cầu lưới trong giới hạn bình thường.

 Điện di Hb: Hb Barts 1 – 2% lúc sinh, có thể có 1 – 2% Hb Constant
Spring (CS), lượng HbA2 giảm, chủ yếu là HbA1.
2. -thal thể nhẹ (1-thal):
 Do mất 2 gen tổng hợp -globin, kiểu gen -/-, hoặc - -/.
 Lâm sàng: Ít biểu hiện.
 Xét nghiệm: Hb giảm, MCV thấp, RDW tăng nhẹ.
 Điện di Hb: Hb Barts 5 – 10% lúc sinh, có thể 1 – 2% Hb Constant
Spring (CS), còn lại là HbA1.
3. Bệnh HbH (thể trung gian):
 Do mất 3 gen tổng hợp -globin, kiểu gen - -/-.
 Cấu tạo phân tử 4.
 Lâm sàng: Thiếu máu vừa và nhẹ, đôi khi nặng. Thường có lách to,
vàng da. Có các cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm trùng. Thường
ít khi câng truyền máu. Có thể phát hiện ở tuổi trưởng thành.
 Xét nghiệm: Hb giảm (80 – 90g/l), MCV thấp (60 – 70fl), RDW tăng
(20 – 30%), HCL tăng, có thể có thể vùi.
 Điện di Hb có HbH (1 – 20%), HbCS, HbA1 giảm nhẹ, khi mới sinh có
Hb Barts.
4. -thal thể nặng – Phù bào thai (Bệnh Hb Barts):
 Mất cả 4 gen tổng hợp -globin, kiểu gen - -/- -


12

 Cấu tạo phân tử 4 (Hb Barts).
 Lâm sàng: Tử vong trong bào thai hoặc ngay sau sinh, phù bào thai,
nước ối vàng.
 Điện di Hb: Hb Barts 30 – 90% lúc sinh, có ít HbH, Hb Portland,
không còn HbA1.
5. -thal kết hợp các Hb bất thường: biểu hiện lâm sàng giống bệnh

HbH, thành phần Hb đều có HbH và loại Hb bất thường kết hợp với thalasemia.
1.2.4.2. -thalasemia
Biểu hiện của -thalasemia phụ thuộc vào tổn thương gen  và tuỳ
thuộc vào tổ hợp gen mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau [21],[ 22].
1. -thal thể ẩn:
 Lâm sàng: Thường không có biểu hiện lâm sàng nên khó phát hiện,
nhưng vẫn di truyền cho thế hệ sau.
 Xét nghiệm: Không phát hiện bất thường. Điện di Hb bình thường.
 Phát hiện bằng phân tích AND khi nghiên cứu phả hệ những BN -thal.
2. -thal thể nhẹ - Thể dị hợp tử:
 Lâm sàng: Biểu hiện nhẹ hoặc không có dấu hiệu lâm sàng. Có thể
thiếu máu nhẹ, ngoài biểu hiện thiếu máu không có biểu hiện khác của
thiếu máu tan máu mạn tính trên lâm sàng.
 Xét nghiệm: Hb giảm nhẹ hoặc bình thường, MCV thấp, RDW tăng.
 Điện di Hb: HbA2 tăng trên 4 – 7%, Hb giảm nhẹ, HbF bình thường
hoặc tăng nhẹ từ 1 – 10%.
3. -thal thể trung gian:
 Xảy ra ở thể dị hợp tử kép hoặc đồng hợp tử, biểu hiện lâm sàng trung
gian giữa thể nhẹ và nặng.


13

 Lâm sàng: thiếu máu muộn hơn, thường sau 3 – 5 tuổi, thiếu máu tan
máu mức độ nhẹ hơn hoặc vừa. Biểu hiện lách to chậm, vàng da mức
độ nhẹ, biến dạng xương mặt nhẹ và xuất hiện muộn.
 Huyết học: HC và Hb giảm vừa, MCV thấp, RDW tăng, HCL tăng,
biến đổi hình thái HC.
 Điện di Hb: HbA1 giảm, HbA2 tăng có thể đến 10%; HbF tăng, có thể
đến 90 – 99%.

4. -thal thể nặng – Thể đồng hợp tử:
 Còn gọi là thiếu máu Cooley. Biểu hiện nặng.
 Lâm sàng: Biểu hiện rất sớm khi trẻ mới sinh được vài tháng đến vài
tuổi, vàng da, gan to, lách to. Thiếu máu nặng, phụ thuộc truyền máu.
Biến dạng xương mặt và loãng xương. Biểu hiện ứ sắt nặng.
 Xét nghiệm: Hb giảm nặng, MCV thấp, RDW tăng cao, HCL tăng.
 Điện di Hb: HbA1 giảm hoặc không có, HbF tăng cao (90 – 99%).
5. -thalasemia/HbE:
 Với BN HbE thể dị hợp tử hoặc đồng hợp tử đơn thuần thường không
có biểu hiện thiếu máu, hoặc chỉ thiếu máu nhẹ không cần điều trị bằng
truyền máu. Khi HbE kết hợp với -thalasemia tạo thành thể di hợp tử
kép, khoảng 50% BN có biểu hiện giống -thal thể nặng (0-thal/HbE),
số còn lại có biểu hiện tương tự thể trung gian.
 Lâm sàng: Thời gian khởi phát và mức độ nặng của thiếu máu tiến triển
dần theo thời gian. Bệnh thường biểu hiện khi trẻ khoảng 5 tuổi. Thể
nặng thường có lách to, chậm lớn, chậm phát triển các đặc tính sinh dục
thứ phát. Tuỷ xương nở rộng, loãng xương. Biểu hiện nhiễm sắt như
xạm da, gan to…


14

 Xét nghiệm: Hb giảm từ vừa đến nặng, MCV thấp, RDW tăng, HCL
tăng, HC biến đổi hình thái.
 Điện di Hb: HbA1 giảm nặng, HbF tăng, có nhiều HbE [1],[ 2],[ 3],[
22],[ 23].
1.2.5. Nguyên tắc điều trị Thalassemia
 Truyền máu.
 Thải sắt.
 Cắt lách.

 Điều trị biến chứng.
 Kích thích tổng hợp HbF.
 Ghép tuỷ.
 Gen trị liệu [1],[ 3],[ 5],[ 7],[ 24],[ 25].
1.3. BIẾN CHỨNG Ứ SẮT TRONG THALASSEMIA
1.3.1. Cơ chế ứ sắt trong Thalassemia
Ứ sắt xảy ra khi lượng sắt cung cấp tăng trong một thời gian kéo dài do
truyền máu hoặc do tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hoá. Cả 2 yếu tố này đều
xảy ra ở bệnh thalassemia. Trong đó truyền máu là nguyên nhân chính gây ứ
sắt ở bệnh thalassemia thể nặng, và tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hoá là
nguyên nhân quan trọng hơn ở thalassemia thể trung gian [5],[ 26].
Truyền máu nhiều lần: 1 ml HC có 1,16 mg sắt, do đó với mỗi khối HC
được truyền, cơ thể sẽ tích luỹ thêm xấp xỉ 200 – 290mg sắt mà không bị đào
thải ra khỏi cơ thể. Sau khi truyền 10 – 20 đơn vị máu (tương đương có thể
tích luỹ thêm 2000 đến 4000 mg sắt) sẽ xuất hiện các dấu hiệu thừa sắt [5].


15

Bảng 1.2: Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ở bệnh
nhân thalassemia thể nặng [5]

Cân nặng bệnh nhân
Thể tích HC lắng truyền
hàng năm (ml)
Lượng sắt/năm ứ đọng do
truyền máu (g)
Lượng sắt/ngày ứ đọng do
truyền máu

20kg

35kg

50kg

65kg

2000 - 4000

3500 - 7000

5000 - 10000

6500 - 13000

2,3 – 4,6

4,1 – 8,2

5,8 – 11,6

7,5 – 15,1

4,7 – 9,5

11,1 – 22,2

15,9 – 31,8

20,6 – 41,5

Bình thường, sắt được hấp thu qua đường tiêu hoá khoảng 1 – 2mg/
ngày.
Trong thalassemia, do đặc điểm màng HC không bền vững dễ gây tan
máu làm giải phóng sắt, đồng thời gây ức chế hepcidine, tạo ra nghịch lý
trong thalassemia là do hepcidine giảm nên cơ thể tăng hấp thu sắt trong khi
bệnh nhân vẫn phải truyền máu nhiều lần do vậy càng làm thừa sắt. Đối với
bệnh nhân không được truyền máu, hấp thu sắt tăng lên nhiều lần, do vậy dù
không được truyền máu nhưng bệnh nhân vẫn có biểu hiện ứ sắt, đây cũng là
cơ chế chính gây ứ sắt ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian [5],[ 27]. Một
số nghiên cứu gần đây nhận thấy sự tăng quá mức của một loại protein có tên
gọi là GDF15 trên nguyên tiền hồng cầu do sinh máu không hiệu lực ở các
bệnh nhân thalassemia. GDF15 có vai trò trong điều hoà chuyển hoá sắt do ức
chế tổng hợp hepcidine tại gan [28].