Bước đầu phân tích hiệu quả và an toàn của phác đồ có bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc tại việt nam thông qua giám sát biến cố thuần tập

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN BẢO NGỌC

BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ
VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ
BEDAQUILIN TRONG ĐIỀU TRỊ
LAO KHÁNG THUỐC TẠI VIỆT NAM
THÔNG QUA GIÁM SÁT
BIẾN CỐ THUẦN TẬP
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN BẢO NGỌC
MÃ SINH VIÊN: 1301291

BƯỚC ĐẦU PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ
VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ
BEDAQUILIN TRONG ĐIỀU TRỊ
LAO KHÁNG THUỐC TẠI VIỆT NAM
THÔNG QUA GIÁM SÁT
BIẾN CỐ THUẦN TẬP
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy

2. ThS. Võ Thị Thu Thủy
Nơi thực hiện:
Trung tâm DI & ADR Quốc gia

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy Trưởng khoa Dược Bệnh viện Phổi Trung ương, ThS. Võ Thị Thu Thủy - Phó giám
đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giúp đỡ và cho tôi những lời khuyên quý báu.
Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh - Giảng viên
Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia, TS. Vũ
Đình Hòa - Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia
đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Mai Hoa - Chuyên viên Trung tâm DI
& ADR Quốc gia, ThS. Nguyễn Thị Mai Phương - Cán bộ Chương trình Chống Lao
Quốc gia, những người đã dìu dắt tôi những bước đầu tiên trên con đường nghiên cứu
khoa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Hoàng Anh, ThS. Cao Thị Thu Huyền
cùng toàn thể các anh chị chuyên viên làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, các
bạn sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội: Trần Thị Lý, Nguyễn Thanh Lương,
Trương Anh Quân, Vương Mỹ Lượng, Nguyễn Thị Tùng Lê cùng toàn thể các bạn
sinh viên và cộng tác viên làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia.
Xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Viết Nhung, Giám đốc và các cán bộ
trong Chương trình Chống Lao Quốc gia, các cán bộ y tế tại 3 cở sở trọng điểm điều trị
lao tham gia nghiên cứu, Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV/AIDS đã hỗ
trợ kinh phí, Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội và các phòng chức năng đã
tạo điều kiện để tôi thực hiện khóa luận này.
Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết
đã luôn ở bên động viên tôi trong suốt thời gian học đại học.

Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2018
Sinh viên

Nguyễn Bảo Ngọc


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1. Đại cương về lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc .......................3
1.1.1. Khái niệm lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc ....................................3
1.1.2. Dịch tễ học lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc .............................3
1.1.3. Thuốc điều trị lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc ........................4
1.2. Tổng quan về bedaquilin........................................................................................6
1.2.1. Lịch sử ra đời của bedaquilin ................................................................................6
1.2.2. Cơ chế tác dụng của bedaquilin .............................................................................7
1.2.3. Dược lực học của bedaquilin .................................................................................7
1.2.4. Dược động học của bedaquilin ..............................................................................7
1.2.5. Hiệu quả của bedaquilin trong điều trị lao ............................................................9
1.2.6. An toàn của bedaquilin ........................................................................................11
1.3. Vị trí của bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc ........................................13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................................15
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................................15
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...............................................................................................16
2.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................16

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................................16
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu ..............................................................................16
2.2.3. Chỉ tiêu đánh giá ..................................................................................................18
2.2.4. Nội dung nghiên cứu ...........................................................................................20


2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu ...................................................................................21
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................23
3.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin ........................................23
3.1.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..................................................................24
3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân ..........................................................................25
3.1.3. Đặc điểm thời gian và phác đồ điều trị của bệnh nhân .......................................26
3.2. Đặc điểm về hiệu quả trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin ...........27
3.2.1. Tỷ lệ chuyển hóa đờm .........................................................................................27
3.2.2. Thời gian chuyển hóa đờm ..................................................................................27
3.2.3. Kết quả điều trị ....................................................................................................29
3.3. Đặc điểm về an toàn trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin .............30
3.3.1. Đặc điểm về tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung .......................................30
3.3.2. Đặc điểm về các biến cố bất lợi thường gặp .......................................................31
3.3.3. Đặc điểm về các biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ
thể chịu ảnh hưởng ........................................................................................................32
3.3.4. Mức độ nghiêm trọng và mức độ nặng của biến cố bất lợi .................................33
3.3.5. Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF .............................................................34
3.3.6. Đặc điểm xử trí biến cố bất lợi ............................................................................36
3.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin ..........38
3.4.1. Phân tích đơn biến ...............................................................................................38
3.4.2. Phân tích đa biến .................................................................................................39
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................41
4.1. Đặc điểm bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin ........................................41
4.2. Hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin .....................................................42

4.3. Tính an toàn của phác đồ điều trị có bedaquilin ...............................................44
4.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin ..........46
4.5. Ưu điểm của nghiên cứu ......................................................................................47


4.6. Hạn chế của nghiên cứu .......................................................................................49
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................51
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Ý nghĩa

95% CI

Khoảng tin cậy 95%

ADR

Phản ứng có hại của thuốc

AE

Biến cố bất lợi

AUC

Diện tích dưới đường cong

BDQ

Bedaquilin

BMI

Chỉ số khối lượng cơ thể

CEM

Theo dõi biến cố thuần tập

CFU

Tải lượng vi khuẩn

Cmax

Nồng độ tối đa của thuốc trong máu

EMA

Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu

FDA

Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa kỳ

FQ

Fluoroquinolon

HR

Tỷ suất nguy cơ

IQR

Khoảng tứ phân vị 25% và 75%

MDR-TB

Lao đa kháng thuốc

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu

OR

Tỷ suất chênh

Pre-XDR-TB

Lao tiền siêu kháng thuốc

RR-TB

Lao kháng rifampicin

SAE

Biến cố bất lợi nghiêm trọng

SD

Độ lệch chuẩn

SOC

Hệ cơ quan và tổ chức chịu ảnh hưởng

TCYTTG

Tổ chức Y tế thế giới

XDR-TB

Lao siêu kháng thuốc


DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1. Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao theo TCYTTG (2014) ........................4
Bảng 1.2. Các thuốc điều trị lao kháng rifampicin và MDR-TB TCYTTG (2016) ........6

Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .........................................................24
Bảng 3.2. Tình trạng lâm sàng và các bệnh mắc kèm ...................................................25
Bảng 3.3. Đặc điểm điều trị trong phác đồ có bedaquilin .............................................26
Bảng 3.4. Kết quả điều trị ở bệnh nhân dùng phác đồ có BDQ ....................................30
Bảng 3.5. Tình hình xuất hiện biến cố bất lợi chung trong mẫu nghiên cứu ................30
Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện các biến cố bất lợi thường gặp ...........................31
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện AE trên các hệ cơ quan, tổ chức trong cơ thể ....32
Bảng 3.8. Tỷ lệ mức độ nặng và mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi..................33
Bảng 3.9. Tỷ lệ xuất hiện AE kéo dài khoảng QTcF ....................................................34
Bảng 3.10. Tỷ lệ giá trị QTcF lớn nhất trong từng nhóm bệnh nhân ............................34
Bảng 3.11. Biện pháp xử trí khi xuất hiện AE ..............................................................37
Bảng 3.12. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi cần thay đổi phác đồ ..........................37
Bảng 3.13. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị ...................38
Bảng 3.14. Kết quả phân tích tính cộng tuyến ..............................................................39
Bảng 3.15. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị .....................40


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Hình 1.1. Công thức hóa học của bedaquilin ..................................................................7
Hình 2.1. Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu .................................................18
Hình 3.1. Tình hình theo dõi điều trị mẫu bệnh nhân qua các thời điểm ......................23
Hình 3.2. Đặc điểm vi sinh trước điều trị ......................................................................25
Hình 3.3. Đặc điểm về thuốc trong phác đồ điều trị ban đầu ........................................26
Hình 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân chuyển hóa đờm trong giai đoạn tấn công..........................27
Hình 3.5. Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian chuyển hóa đờm trên các bệnh nhân
dương tính ban đầu ........................................................................................................28
Hình 3.6. Biểu đồ Kaplan - Meier cho thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm trên các nhóm

bệnh nhân nuôi cấy dương tính ban đầu ........................................................................29
Hình 3.7. Khoảng QTcF trong quá trình điều trị ...........................................................35
Hình 3.8. Độ chênh QTcF so với ban đầu trong quá trình điều trị ................................36


ĐẶT VẤN ĐỀ
Lao kháng thuốc là một mối đe dọa lớn với công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm
soát bệnh lao (TB) trên toàn thế giới [61]. Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) ước tính
năm 2016 có khoảng 490.000 ca lao đa kháng thuốc (MDR-TB) mắc mới và 110.000
trường hợp lao nhạy cảm với isoniazid nhưng kháng rifampicin (RR-TB) trên toàn cầu
[56]. Việt Nam nằm trong nhóm 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao kháng thuốc cao
nhất thế giới với khoảng 5.500 trường hợp mắc mới MDR-TB và RR-TB được ghi nhận
trong năm 2016 nhưng chỉ 2.450 trường hợp được điều trị [56]. Điều trị MDR-TB rất
phức tạp, tốn kém, cần kết hợp nhiều thuốc trong thời gian điều trị dài hơn nhưng lại ít
hiệu quả hơn so với các trường hợp bệnh lao nhạy cảm với thuốc [58].
Dưới gánh nặng bệnh lao kháng thuốc ngày càng diễn biến phức tạp, cuối năm
2012 Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa kỳ (FDA) đã phê duyệt khẩn cấp
bedaquilin trong điều trị MDR-TB ở người lớn trong khi nghiên cứu lâm sàng của thuốc
này mới chỉ dừng lại ở pha IIb [10]. Đây là thuốc chống lao mới được FDA phê duyệt
lần đầu tiên trong vòng 40 năm qua kể từ khi cấp số đăng ký cho rifampicin năm 1971
[33]. Bedaquilin (BDQ) là một kháng sinh thuộc nhóm diarylquinolin có cơ chế chống
lao mới ức chế ATP synthase của vi khuẩn [5]. Hiệu quả vượt trội của bedaquilin được
thể hiện qua việc rút ngắn thời gian chuyển hóa đờm [13]. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong
nhóm có sử dụng bedaquilin cao hơn nhóm bệnh nhân dùng giả dược, mặc dù mối liên
quan vẫn còn chưa rõ ràng và dữ liệu an toàn của thuốc hiện còn hạn chế [33]. Do đó,
TCYTTG khuyến cáo bedaquilin nên được sử dụng trong phác đồ dài (20 tháng) trên
các bệnh nhân người lớn mắc MDR-TB, đồng thời giám sát chặt chẽ biến cố bất lợi và
tương tác thuốc - thuốc [25], [58]. Bên cạnh việc đánh giá về hiệu quả điều trị, các thử
nghiệm lâm sàng và một số nghiên cứu thuần tập đã phân tích độ an toàn của bedaquilin
[6], [58]. Trong đó, các biến cố bất lợi nghi ngờ liên quan đến bedaquilin được ghi nhận

chủ yếu là rối loạn chức năng gan và kéo dài khoảng QTcF. Tuy nhiên vẫn còn nhiều
mối quan tâm về độ an toàn của thuốc bao gồm thời gian bán thải dài, độc tính trên gan,
kéo dài khoảng QT, tương tác với các thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A4 và hiệu lực
của thuốc trên bệnh nhân tiền siêu kháng (pre-XDR-TB), siêu kháng (XDR-TB), đồng
nhiễm HIV, dưới 18 tuổi và mắc các thể lao ngoài phổi cần được tìm hiểu sâu hơn.

1


Tính tới tháng 6 năm 2017, có tổng số 89 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới
đã bắt đầu sử dụng bedaquilin [56]. Trong đó, Việt Nam là một trong số những nước
đầu tiên trên thế giới triển khai việc ứng dụng bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc
trong khuôn khổ một nghiên cứu thăm dò của Chương trình Chống Lao Quốc gia. Đề
cương nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức của Bộ Y tế thông qua vào ngày
11/08/2015 [2].
Qua 2 năm triển khai nghiên cứu, một số bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc và siêu
kháng thuốc được thu dung vào nghiên cứu đã kết thúc phác đồ điều trị. Nhằm đưa ra
hình ảnh khái quát về hiệu quả và độ an toàn của phác đồ chống lao có bedaquilin, chúng
tôi thực hiện đề tài “Bước đầu phân tích hiệu quả và an toàn của phác đồ có bedaquilin
trong điều trị lao kháng thuốc tại việt nam thông qua giám sát biến cố thuần tập ” với
ba mục tiêu:
1. Phân tích hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin trên bệnh nhân người
lớn mắc lao phổi tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc.
2. Phân tích độ an toàn của phác đồ điều trị có bedaquilin trên bệnh nhân người
lớn mắc lao phổi tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc.
3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị có bedaquilin.
Chúng tôi hy vọng kết quả bước đầu của nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin hữu
ích về hiệu quả và an toàn của phác đồ có bedaquilin, đồng thời phát hiện được một số
yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của phác đồ điều trị trên đối tượng bệnh nhân lao kháng
thuốc tại Việt Nam.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc
1.1.1. Khái niệm lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc
Dựa vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được
TCYTTG công nhận (Hain test, Xpert MTB/RIF...), người bệnh được xác định mắc các
thể bệnh lao kháng thuốc khác nhau [1]. Trong đó, MDR-TB là bệnh lao kháng đồng
thời với ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin. RR-TB là lao kháng với
rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng
đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc). Tuy nhiên, ở
Việt Nam hiện nay, 90% chủng đã kháng với rifampicin có kèm theo kháng isoniazid.
Vì vậy, người bệnh nếu phát hiện kháng rifampicin, thì được coi như đa kháng thuốc
[1].
Từ khái nhiệm lao đa kháng thuốc, lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR) là bệnh
lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với
ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). Lao
siêu kháng thuốc (XDR-TB) là bệnh lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào
thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm
(capreomycin, kanamycin, amikacin).
1.1.2. Dịch tễ học lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc
Lao kháng thuốc, đặc biệt là lao siêu kháng thuốc đang nổi lên như một mối đe
dọa nghiêm trọng trên toàn cầu. Năm 2016, TCYTTG ước tính có khoảng 490.000
trường hợp MDR-TB mắc mới, trong đó 6,2% số ca MDR-TB là XDR-TB. Có 8.511
trường hợp XDR-TB được điều trị trong năm 2016, con số này tăng 17% so với năm
2015. Tỷ lệ điều trị thành công XDR-TB nhìn chung thấp, với chỉ 28% so với 52% ở
bệnh nhân MDR-TB [56].
Việt Nam hiện đứng thứ 11/30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng thuốc cao

nhất trên toàn cầu. Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 5.200 bệnh nhân MDR-TB, trong
đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (preXDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc [3], [34].

3


1.1.3. Thuốc điều trị lao tiền siêu kháng thuốc và lao siêu kháng thuốc
Năm 2014, các thuốc điều trị lao được TCYTTG chia thành 5 nhóm thuốc dựa
trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, độ an toàn và phân nhóm dược lý của từng thuốc
[60]. Phân loại tên từng thuốc trong nhóm và ký hiệu viết tắt được trình bày trong bảng
1.1.
Bảng 1.1. Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao theo TCYTTG (2014)
Nhóm thuốc

Thuốc
isoniazid (INH); rifampicin (RIF);

Nhóm 1: Thuốc uống hàng 1

ethambutol (EMB); pyrazinamid (PZA);
rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt)

Nhóm 2: Thuốc tiêm

kanamycin (Km); amikacin (Am);
capreomycin (Cm); streptomycin (S)

Nhóm 3: Kháng sinh

moxifloxacin (Mfx); ofloxacin (Ofx);

fluoroquinolon (FQs)

levofloxacin (Lfx)
ethionamid (Eto); protionamid (Pto);

Nhóm 4: Thuốc uống hàng hai

cycloserin (Cs); terizidon (Trd);
acid p-aminosalicylic (PAS);
Natri para-aminosalicylat (PAS-Na)
bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm);
clofazimin (Cfz); linezolid (Lzd);

Nhóm 5: Thuốc chống lao

amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv);

hàng hai chưa rõ hiệu quả

thioacetazon (T); imipenem/cilastatin

(bao gồm cả thuốc mới)

(Ipm/Cln); meropenem (Mpm );
isoniazid liều cao (H liều cao);
clarithromycin (Clr)

Dựa trên sự phân loại này, TCYTTG khuyến cáo phác đồ điều trị cho các bệnh
nhân pre-XDR-TB và XDR-TB với một vài nguyên tắc sau [1], [37]:

-

Sử dụng các thuốc chống lao nhóm 1 còn hiệu lực. Pyrazinamid thường được

thêm vào phác đồ ngoại trừ trường hợp bệnh nhân không dung nạp thuốc hoặc có bằng
chứng kháng thuốc rõ ràng (dựa trên xét nghiệm kiểm tra độ nhạy của thuốc hoặc tiền
sử thất bại điều trị MDR-TB).
4


-

Sử dụng một thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể được sử dụng trong thời gian

dài (12 tháng hoặc trong suốt liệu trình). Nếu bệnh nhân có kháng với tất cả các thuốc
tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng trước đó hoặc
thiết kế phác đồ không có thuốc tiêm.
-

Sử dụng fluoroquinolon thế hệ sau như moxifloxacin, gatifloxacin.

-

Sử dụng tất cả các thuốc nhóm 4 chưa được sử dụng rộng rãi trong phác đồ điều

trị trước đây hoặc các thuốc có thể có hiệu lực.
-

Bổ sung hai hoặc nhiều thuốc nhóm 5 (xem xét việc bổ sung bedaquilin,

delanamid hoặc linezolid).
-

Xem xét việc bổ sung các thuốc có thể sử dụng dưới dạng cứu trợ khẩn cấp nếu

được TCYTTG phê duyệt.
-

Cân nhắc việc sử dụng isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không kháng

hoặc kháng ít với gen kat G.
-

Giám sát chặt chẽ và hỗ trợ bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị.
Năm 2016, TCYTTG đã cập nhập hướng dẫn điều trị lao kháng thuốc với hệ

thống phân loại thuốc đã được chia thành 4 nhóm A, B, C, D (Bảng 1.2), thay vì 5 nhóm
như trước đây. Trong các thuốc nhóm A (FQs), ofloxacin không còn được khuyến cáo.
Nhóm B (các thuốc tiêm) được giữ nguyên. Nhóm C (thuốc chính hàng 2) với sự ưu tiên
lần lượt là Eto/Pto, Cs/Trd, Lzd/Cfz. Nhóm D là các thuốc chống lao bổ sung [48].
Phác đồ dài được khuyến cáo trong điều trị pre-XDR-TB và XDR-TB bao gồm
ít nhất 5 thuốc trong giai đoạn tấn công: pyrazinamid và 4 thuốc chống lao hàng hai (1
thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, 2 thuốc nhóm C). Tuy nhiên, nếu không đủ số thuốc
hiệu quả tối thiểu ở trên thì có thể thêm vào phác đồ 1 thuốc nhóm D2 và các thuốc
nhóm D3 [14].

5


Bảng 1.2. Các thuốc điều trị lao kháng rifampicin và MDR-TB TCYTTG (2016)

Thuốc điều trị

Nhóm
A. Nhóm fluoroquinolon

B. Nhóm thuốc tiêm

moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx);
gatifloxacin (Gfx)
kanamycin (Km); amikacin (Am);
capreomycin (Cm); streptomycin (S)
ethionamid (Eto)/protionamid (Pto);

C. Nhóm thuốc chính hàng 2

cycloserin (Cs)/terizidon (Trd);
linezolid (Lzd); clofazimin (Cfz)

D. Nhóm thuốc bổ sung
D1

D2

pyrazinamid (Z); ethambutol (E);
isoniazid liều cao (H)
bedaquilin (Bdq);
delamanid (Dlm)
acid p-aminosalicylic (PAS); imipenem-

D3

cilastatin (Ipm); meropenem (Mpm);
amoxicilin-clavulanat (Amx-Clv);
thioacetazon* (T)

*Chỉ sử dụng trên bệnh nhâm âm tính với HIV.
1.2. Tổng quan về bedaquilin
1.2.1. Lịch sử ra đời của bedaquilin
Bedaquilin (BDQ, TMC207, R207910, hoặc “J”) là thuốc chống lao đầu tiên
thuộc nhóm diarylquinolin. Thuốc được phát hiện qua quá trình sàng lọc trên 70.000
hợp chất có hoạt tính ức chế Mycobacterium smegmatis – một loại vi khuẩn hiếu khí
Gram (+) hoại sinh tăng trưởng nhanh, thường được sử dụng trong mô hình gây bệnh
lao trong điều kiện thí nghiệm [31]. Tên hóa học của bedaquilin là (1R, 2S)-1-(6-bromo2methoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanol.
Hợp chất này tạo muối với acid fumaric theo tỷ lệ 1:1 (Hình 1.1). Công thức phân tử và
trọng lượng phân tử của bedaquilin fumarat là C32H31BrN2O2•C4H4O4 và 671,58
(555,50 + 116,07) [64].

6


Hình 1.1. Công thức hóa học của bedaquilin
1.2.2. Cơ chế tác dụng của bedaquilin
Sự liên kết giữa BDQ với tiểu đơn vị c của enzym F1F0-ATP synthase làm ngăn
chặn chuyển động quay và sự vận chuyển proton của tiểu đơn vị c [20], [24]. Do đó
BDQ có khả năng ức chế tổng hợp năng lượng từ enzym ATP synthase của vi khuẩn,
kết quả tế bào không có năng lượng sẽ bị chết [64]. Mặt khác, tính chọn lọc rất cao của
BDQ với ATP synthase của vi khuẩn (gấp 20.000 lần so với ATP synthase ở người) cho
thấy BDQ là một thuốc mới có tiềm năng lớn trong điều trị lao kháng thuốc [19].
1.2.3. Dược lực học của bedaquilin
BDQ có khả năng ức chế vi khuẩn lao nhạy cảm và lao kháng thuốc với MIC từ

0,0002- 0,06 µg/ml, MIC50 là 0,03 µg/ml trên in vitro [31]. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn
phụ thuộc thời gian [5]. Trong một nghiên cứu về tác dụng diệt khuẩn trên người tính
nguyện khỏe mạnh, BDQ cho thấy tác dụng diệt khuẩn muộn bắt đầu từ ngày thứ 4 của
quá trình điều trị với mức độ tương đương INH và RIF trong cùng thời điểm [46]. Tỷ lệ
xảy ra đột biến tự nhiên thấp khoảng từ 1/108 - 1/107 vi khuẩn [31]. Ngoài ra, BDQ có
khả năng ức chế sao chép chủ động của các chủng thuần chủng và của M. tuberculosis
đa kháng thuốc. Với đích tác dụng và cơ chế khác biệt như trên, BDQ có thể giảm thiểu
khả năng kháng chéo với các thuốc chống lao khác [22].
1.2.4. Dược động học của bedaquilin
Hấp thu: Trong các nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ tối
đa của thuốc trong máu (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) cho thấy mối quan
hệ tuyến tính với liều dùng [26]. Cmax đạt được sau 5-6 giờ dùng thuốc. Sinh khả dụng
7


tuyệt đối của thuốc từ 36%-79%. BDQ được khuyến cáo dùng kèm với thức ăn do thức
ăn làm tăng hấp thu của thuốc [15], [64].
Phân bố: BDQ liên kết mạnh với protein huyết thanh (hơn 99,9%) [15]. Tuy
nhiên thuốc cũng có khả năng phân bố rộng khắp các mô do tính chất cation lưỡng tính
của nhóm diarylquinolin [19]. Thể tích phân bố (Vd) trong cơ thể xấp xỉ 164 lít [15].
Chuyển hóa: BDQ chuyển hóa qua enzym CYP3A4 thành chất chuyển hóa Nmonodesmethyl (M2), sau đó thành M3 (N-demethyl) [26], [64]. Chất chuyển hóa M2
có hoạt tính kháng khuẩn kém hơn 4 - 6 lần so với BDQ [15], trong khi M3 không còn
hoạt tính [64]. Trong các nghiên cứu in vitro, BDQ không gây ức chế enzym CYP450
bao gồm CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4,
CYP3A4/5, CYP4A và P-glycoprotein, đồng thời không gây cảm ứng hoạt động các
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 [15], [54]. Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời
BDQ với các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế enzym CYP3A4 có thể làm giảm hiệu quả
hay gia tăng độc tính của thuốc [16].
Thải trừ: BDQ thải trừ chủ yếu qua phân, đồng thời nồng độ BDQ trong nước
tiểu < 0,001% liều dùng trên lâm sàng. Thời gian bán thải trung bình của BDQ và chất

chuyển hóa M2 xấp xỉ 5,5 tháng. Một trong những lý do giải thích cho thời gian bán thải
dài này đó là sự giải phóng chậm BDQ và chất chuyển hóa từ các mô trong cơ thể [15].
Sử dụng thuốc trên một số đối tượng đặc biệt:
Bệnh nhân suy gan: nghiên cứu trên 8 bệnh nhân suy gan trung bình (điểm ChildPush B), AUC (672h) của BDQ và M2 thấp hơn 20% so với người khỏe mạnh. Do đó,
trên bệnh nhân suy gan nhẹ - trung bình có thể không cần thiết hiệu chỉnh liều. Với bệnh
nhân suy gan nặng, việc sử dụng thuốc nên được cân nhắc dựa trên đánh giá cẩn thận
nguy cơ và lợi ích.
Bệnh nhân suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận từ nhẹ
đến trung bình. Đối với bệnh nhân suy thận nặng hay có bệnh thận giai đoạn cuối, sử
dụng BDQ cần thận trọng đồng thời giám sát chặt chẽ các biến cố bất lợi có thể xảy ra.
Do đặc tính liên kết mạnh với protein huyết tương nên BDQ không thể loại khỏi cơ thể
bằng thẩm tách máu hoặc thẩm phân màng bụng [15].

8


1.2.5. Hiệu quả của bedaquilin trong điều trị lao
1.2.5.1. Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng
Bằng chứng hiệu quả của BDQ hiện tại dựa theo các thử nghiệm lâm sàng pha 2.
Trong nghiên cứu pha IIa năm 2008 của Rustomjee và cộng sự, nhóm song song, nhãn
mở, ngẫu nhiên hóa đánh giá tác dụng diệt khuẩn sớm của BDQ với 3 mức liều 25 mg,
100 mg, 400 mg so với phác đồ chuẩn rifampicin (600 mg 1 lần/ngày) và isoniazid (300
mg 1 lần/ngày) trên 75 bệnh nhân trong vòng 7 ngày. Tải lượng vi khuẩn trung bình
(log10 CFU/ml) ở ngày thứ 7 giảm so với ban đầu là 0,8 ± 0,58 với 400 mg BDQ (n =
14), 1,88 ± 0,74 với INH (n = 11), và 1,70 ± 0,71 với RIF (n = 14). Kết quả cho thấy tác
dụng diệt khuẩn sớm của BDQ sau 4 ngày tương tự INH và RIF ở cùng thời [46].
Có hai nghiên cứu lâm sàng pha IIb (C208 và C209) đã được thực hiện để đánh
giá hiệu quả và an toàn dài hạn của BDQ. Nghiên cứu C208, ngẫu nhiên, mù đôi, đối
chứng với giả dược trên nền phác đồ chuẩn gồm 5 thuốc chống lao, có 2 giai đoạn. Quần
thể nghiên cứu C208 giai đoạn 1 gồm 44 bệnh nhân được đánh giá hiệu quả, trong đó

21 bệnh nhân sử dụng BDQ thêm vào phác đồ MDR-TB nền. BDQ được dùng với liều
400 mg/ngày trong 2 tuần đầu tiên và 200 mg 3 lần 1 tuần trong 6 tuần tiếp theo, sau 8
tuần thử nghiệm các bệnh nhân được dùng lại phác đồ nền. Kết quả sau 8 tuần, nhóm sử
dụng BDQ có thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm giảm so với giả dược (HR = 11,9;
95% CI: 2,3 - 61,3, p < 0,003), đồng thời tăng tỷ lệ bệnh nhân chuyển hóa đờm (48%
với 9%) [13]. Ở tuần 24, BDQ làm giảm đáng kể thời gian chuyển hóa đờm (HR = 2,25;
95% CI: 1,08 - 4,71; p = 0,031), tỷ lệ âm hóa đờm của nhóm dùng BDQ và giả dược
tương ứng là 81% và 65%. Đồng thời, có 9,5% trường hợp dùng BDQ xuất hiện dương
tính lại vi khuẩn lao, trong khi con số này trong nhóm dùng giả dược là 17,4%. Tỷ lệ
điều trị thành công ở tuần 104 trong nhóm dùng BDQ cao hơn so với nhóm dùng giả
dược (52,4% và 47,8%) [11]. Kết quả khả quan của BDQ trong điều trị MDR-TB đã
thúc đẩy triển khai nghiên cứu pha IIb giai đoạn 2.
Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2, 160 bệnh nhân MDR-TB được ngẫu nhiên
hóa nhận BDQ hoặc giả dược với phác đồ nền tương tự C208 ở giai đoạn 1. BDQ được
sử dụng liều 400 mg/ngày trong 2 tuần đầu tiên và 200 mg 3 lần 1 tuần trong 22 tuần
tiếp theo. Tất cả các bệnh nhân được theo dõi trong 120 tuần. Ở tuần 24, trung vị thời
gian nuôi cấy chuyển hóa đờm của nhóm dùng BDQ là 83 ngày và của nhóm dùng giả
dược là 125 ngày (HR = 2,44; 95% CI: 1,57 - 3,80, p < 0,001). Đồng thời tỷ lệ chuyển
9


hóa đờm trong nhóm dùng BDQ so với giả dược tương ứng là 79% và 58% (p < 0,008)
ở tuần 24. Tỷ lệ tương ứng lần lượt ở tuần 120 là 62% và 44% (p = 0,04). Tỷ lệ bệnh
nhân khỏi là 58% trong nhóm dùng BDQ và 32% trong nhóm dùng giả dược (p = 0,003).
Có 5 bệnh nhân dùng BDQ (7,6%) dương tính lại so với 8 bệnh nhân dùng giả dược
(12,1%) [12].
Trong thử nghiệm lâm sàng pha 2 (C209), đa trung tâm, đơn nhóm, nhãn mở,
BDQ được kết hợp với các thuốc chống lao khác trong 24 tuần. Trong đó, BDQ được
dùng với chế độ liều tương tự như nghiên cứu C208 giai đoạn 2 (400 mg ngày/tuần trong
2 tuần đầu tiên và 200 mg 3 ngày/tuần trong 22 tuần tiếp theo). Phân tích hiệu quả theo

dự định điều trị hiệu chỉnh trên quần thể 205 bệnh nhân có kết quả dương tính nuôi cấy
ban đầu cho thấy trung vị thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm là 57 ngày. Kết quả này
ngắn hơn trong nghiên cứu C208 giai đoạn 2 (83 ngày). Tỷ lệ bệnh nhân có nuôi cấy âm
hóa đờm là 79,5% ở tuần 24 và 72,2% ở tuần 120. Có 7 trường hợp (3,4%) dương tính
lại với vi khuẩn lao [43].
Hiện tại, nghiên cứu pha 3 đang được thực hiện để xác nhận dữ liệu về hiệu quả
thu được từ những nghiên cứu pha 2, đồng thời cung cấp thêm thông tin về độ an toàn
của thuốc.
1.2.5.2 Dữ liệu thu được từ các nghiên cứu lâm sàng khác
Trong một nghiên cứu đa trung tâm ở 15 quốc gia trên 5 châu lục của Borisov và
cộng sự, 448 bệnh nhân MDR/XDR-TB được đưa vào điều trị với phác đồ có BDQ.
Trung vị thời gian chuyển hóa đờm sang âm tính xác định dựa trên xét nghiệm soi AFB
là 34 (30-60) ngày và xác định dựa trên nuôi cấy là 60 (33-90) ngày. Trong số 247 bệnh
nhân MDR-TB hoàn thành điều trị, 71,3% trường hợp điều trị thành công (62,4% khỏi
và 8,9% hoàn thành điều trị), 7,7% trường hợp thất bại điều trị và 7,3% trường hợp bỏ
trị [6].
Trong nghiên cứu thuần tập thực hiện tại 3 trung tâm điều trị của Pháp, 45 bệnh
nhân MDR-TB được sử dụng BDQ dưới dạng cứu trợ khẩn cấp, trong đó, 41 bệnh nhân
được đưa vào phân tích hiệu quả cho phác đồ chống lao chứa BDQ. Kết quả số bệnh
nhân có nuôi cấy chuyển hóa đờm ở thời điểm 3 tháng và 6 tháng lần lượt là 23 trường
hợp (56,1%) và 40 trường hợp (97,6%). Trung vị thời gian nuôi cấy và soi AFB chuyển
hóa đờm là 89 (45 - 107) ngày và 90 (36 - 173) ngày. Các yếu tố ảnh hưởng làm giảm
thời gian nuôi cấy chuyển hóa đờm bao gồm: xét nghiệm viêm gan C tại thời điểm ban
10


đầu âm tính (HR = 4,56; 95% CI: 1,41 - 14,75; p = 0,011), nồng độ albumin huyết thanh
ban đầu cao (HR = 1,09, 95% CI 1,02 - 1,16; p = 0,010) và bệnh nhân không có tổn
thương phổi dạng hang (HR = 4,56; 95% CI: 1,41 - 14,75; p = 0,011) [17].
Phân tích giữa kỳ của nghiên cứu thuần tập tại Nam Phi gồm 91 bệnh nhân, dữ

liệu từ 42 trong số 58 bệnh nhân dương tính ban đầu được sử dụng để cho phân tích hiệu
quả cho thấy trung vị thời gian chuyển hóa đờm rất ngắn, 45 ngày với khoảng tứ phân
vị (IQR) dao động từ 26 - 66,5 ngày [32]. Hiện tại dữ liệu đầy đủ sau khi hoàn thành
điều trị của toàn bộ nghiên cứu này vẫn chưa được công bố.
1.2.6. An toàn của bedaquilin
1.2.6.1. Các biến cố bất lợi thường gặp
Phân tích gộp dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng C208 giai đoạn 1 và giai đoạn
2, những biến cố bất lợi (AE) phổ biến (tỷ lệ xuất hiện ≥ 20%) trong nhóm dùng BDQ
được ghi nhận bao gồm buồn nôn (35,3%), đau khớp (29,4%), đau đầu (23,5%), tăng
acid uric huyết thanh (22,5%), và nôn (20,6%). Hầu hết AE ở mức độ 1 và 2, tỷ lệ AE
mức độ 3 và 4 là 27,5% trong nhóm dùng BDQ và 22,9% trong nhóm dùng giả dược.
Tỷ lệ AE nghiêm trọng cần can thiệp trong nhóm BDQ cao hơn nhóm giả dược (7,9%
và 1,9%), tuy nhiên số AE dẫn đến ngừng điều trị đều rất thấp ở cả hai nhóm. Trong số
này, các biến cố được quan tâm đặc biệt bao gồm độc tính trên gan và kéo dài khoảng
QTcF liên quan đến BDQ [33].
1.2.6.2. Độc tính trên gan
Dữ liệu gộp từ 2 nghiên cứu C208 giai đoạn 1 và giai đoạn 2 cho thấy nhóm sử
dụng BDQ có tần suất xuất hiện AE liên quan đến hệ gan mật cao hơn trong nhóm dùng
giả dược (8,8% và 1,9%; p = 0,03). Đáng chú ý, 3 bệnh nhân (2,9%) đã phải ngừng vĩnh
viễn BDQ do tổn thương gan [33].
Theo dữ liệu được cập nhập mới nhất từ 5 nghiên cứu thuần tập (nghiên cứu của
nhà sản xuất thuốc, nghiên cứu thuần tập tại Pháp, Nam Phi, Armenia, Georgia) trên các
bệnh nhân sử dụng BDQ (n = 565) được TCYTTG công bố năm 2016, tổng số AE liên
quan đến các chỉ số cận lâm sàng bất thường của hệ gan mật là 88 (3,4%), trong đó có
7 SAE (biến cố bất lợi nghiêm trọng) cần can thiệp điều trị [58].
1.2.6.3. Độc tính trên tim mạch
Hai thử nghiệm lâm sàng C208 giai đoạn 1 và giai đoạn 2 cho thấy QTcF tăng
dần trong vòng 8 tuần điều trị đầu tiên. Sau 24 tuần, nhóm dùng BDQ có QTcF tăng
11

trung bình 15,4 ms so với 6,2 ms ở nhóm dùng giả dược [33]. Trong nghiên cứu C208
giai đoạn 2, một bệnh nhân (1,3%) dùng BDQ có QTcF > 500 ms và không có bệnh
nhân nào trong nhóm giả dược kéo dài khoảng QTcF trên 500 ms. Giá trị QTcF lớn hơn
450 ms và nhỏ hơn 480 ms trong nhóm dùng BDQ và giả dược lần lượt là 26,6% và
8,6%. Đồng thời ở mỗi nhóm đều có 1 bệnh nhân tăng QTcF từ 480 ms đến 500 ms. Có
9 bệnh nhân (9,1%) trong nhóm dùng BDQ và 2 bệnh nhân (2,1%) trong nhóm giả dược
tăng QTcF trên 60 ms so với ban đầu. Không ghi nhận được ca xoắn đỉnh và đột tử nào
xảy ra trong thời gian dùng thuốc [12].
Dữ liệu gộp từ 5 nghiên cứu thuần tập đã ghi nhận 49 AE trên tim mạch (1,9%)
trên tổng số 2622 biến cố, trong đó 8 AE nghiêm trọng cần can thiệp điều trị bao gồm 2
AE đe dọa tính mạng, 1 AE dẫn tới tử vong và 5 AE chưa thể phân loại. Trong quần thể
511 bệnh nhân của 5 nghiên cứu này, giá trị QTcF cao nhất đo được trên mỗi bệnh nhân
được phân loại: lớn hơn 450 ms đến 480 ms có 105 trường hợp (20,5%); lớn hơn 480
ms đến 500 ms có 26 trường hợp (5,1%) và lớn hơn 500 ms có 24 trường hợp (4,7%)
[58]. Việc sử dụng đồng thời BDQ với các thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QTcF như
Lfx, Mfx, Cfz làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính trên tim mạch [40].
1.2.6.4. Tử vong
Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 1 có 2 bệnh nhân tử vong trong nhóm dùng
BDQ (1 trường hợp tử vong sau khi bỏ trị và 1 trường hợp tử vong trong quá trình thử
nghiệm) và 2 bệnh nhân tử vong trong nhóm dùng giả dược (sau khi đã rút khỏi nghiên
cứu). Nghiên cứu C208 giai đoạn 2, số lượng bệnh nhân tử vong trong nhóm dùng BDQ
(10 người) cao hơn trong nhóm dùng giả dược (2 người). Tuy nhiên, mối liên quan giữa
việc sử dụng BDQ dẫn tới tử vong vẫn chưa được thiết lập [33].
Trong dữ liệu gộp 5 nghiên cứu thuần tập đã đề cập ở trên, đã ghi nhận 56 bệnh
nhân tử vong, trong đó 37 trường hợp tử vong sau khi hoàn thành phác đồ điều trị, 18
người tử vong trong 6 tháng đầu tiên của phác đồ điều trị. Trong số 56 trường hợp tử
vong được báo cáo, 22 trường hợp (39,2%) liên quan đến hệ hô hấp, 4 trường hợp liên
quan đến rối loạn tim mạch, 4 trường hợp thất bại điều trị, 3 trường hợp do nhiễm khuẩn
nặng, 2 trường hợp do rối loạn tâm thần, 1 trường hợp do rối loạn thận tiết niệu, 1 trường

hợp tử vong đột ngột, và 19 trường hợp khác không rõ nguyên nhân tử vong [58].

12


1.3. Vị trí của bedaquilin trong điều trị lao kháng thuốc
Trong bối cảnh gánh nặng lao kháng thuốc ngày càng gia tăng, tháng 12 năm
2012, FDA đã phê duyệt sử dụng BDQ phối hợp trong phác đồ điều trị MDR-TB theo
quy trình phê duyệt ưu tiên mặc dù thử nghiệm lâm sàng pha 3 của thuốc mới đang được
tiến hành. FDA yêu cầu giới hạn chỉ định BDQ cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, bệnh
nhân không đáp ứng với các phác đồ điều trị khác và cần phải có sự giám sát chặt chẽ
của cán bộ y tế [42]. BDQ được khuyến cáo sử dụng đường uống với liều 400 mg, 1
lần/ngày và 7 ngày/tuần trong 2 tuần đầu tiên, trong 22 tuần tiếp theo, liều được giảm
xuống còn 200 mg/ngày, 3 ngày/tuần [15]. Tháng 3 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược
phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã phê duyệt sử dụng BDQ kết hợp với các thuốc chống
lao khác trong điều trị MDR-TB ở người lớn khi các phác đồ điều trị khác không hiệu
quả [34].
Trong bối cảnh chờ kết quả từ các nghiên cứu pha III của BDQ, năm 2013
TCYTTG đưa ra hướng dẫn chính sách tạm thời về việc sử dụng BDQ kết hợp với phác
đồ MDR-TB trong điều trị lao phổi kháng thuốc. Theo đó, BDQ có thể được bổ sung
vào phác đồ điều trị khuyến cáo ở các bệnh nhân người lớn mắc lao phổi đa kháng thuốc
(khuyến cáo có điều kiện, độ tin cậy rất thấp). Cùng trong hướng dẫn này, năm nguyên
tắc sử dụng thuốc đã được đề cập bao gồm:
-

Lựa chọn bệnh nhân phù hợp: đặc biệt thận trọng với các trường hợp trên 65 tuổi;

trẻ em và phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc.
-

Cần có biên bản đồng ý sử dụng thuốc của bệnh nhân.

-

Tuân thủ các nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị MDR-TB. BDQ không được

sử dụng đơn độc khi bổ sung vào các phác đồ không hiệu quả.
-

Giám sát chặt chẽ quá trình sử dụng thuốc để đảm bảo hiệu quả tối ưu và an toàn

của của phác đồ [61].
-

Chủ động theo dõi cảnh giác dược và xử trí các ADR, đồng thời dự phòng giảm

thiểu các tương tác thuốc bất lợi.
Năm 2016, TCYTTG đã đánh giá lại về hiệu quả và an toàn của BDQ nhằm cập
nhật hướng dẫn chính sách tạm thời năm 2013. Tuy nhiên, khuyến cáo có điều kiện cho
việc sử dụng BDQ kết hợp với phác đồ lao phổi đa kháng thuốc được TCYTTG đưa ra
năm 2013 vẫn được giữ nguyên. Mức độ mạnh của khuyến cáo không thay đổi do chất
lượng của các bằng chứng mới được bổ sung liên quan đến sử dụng BDQ hiện vẫn còn
13


rất thấp [58]. Tính đến tháng 6 năm 2017, 89 quốc gia và vùng lãnh thổ đã bắt đầu sử
dụng BDQ trong điều trị lao đa kháng và siêu kháng thuốc [56]. Điều này cho thấy triển
vọng của BDQ trong điều trị lao kháng thuốc trong tương lai.

14

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Việc triển khai nghiên cứu được thực hiện tại ba trung tâm điều trị lao kháng
thuốc lớn của cả nước là Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Thành
phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ. Đây là các cơ sở có kết quả
điều trị, quản lý lao kháng thuốc tương đối tốt đồng thời đã triển khai theo dõi Cảnh giác
Dược theo cả phương pháp chủ động lẫn bị động. Đề cương nghiên cứu đã được Hội
đồng Đạo đức của Bộ Y tế và các cơ sở điều trị thông qua. Cỡ mẫu 100 bệnh nhân trong
nghiên cứu được ước tính dựa trên năng lực điều trị và theo dõi Cảnh giác Dược của các
địa điểm nghiên cứu. Số lượng bệnh nhân dự kiến tại mỗi điểm nghiên cứu như sau:
-

Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh: 50 bệnh nhân;

-

Bệnh viện Phổi Hà nội: 30 bệnh nhân;

-

Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ: 20 bệnh nhân.

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
Thuộc 1 trong 3 đối tượng được đưa vào phác đồ điều trị có BDQ:

-

•

Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc các trong nhóm

quinolon: Những bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc (kháng đồng thời rifampicin và
isoniazid) và có kháng với thuốc thuộc nhóm fluoroquilnolon (ofloxacin và/hoặc
levofloxacin và/hoặc moxifloxacin) được khẳng định bằng kết quả kháng sinh đồ.
•

Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc chống lao hàng hai

dạng tiêm: Những bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc có kháng với kanamycin và/hoặc
amikacin và/hoặc capreomycin.
•

Những bệnh nhân lao phổi siêu kháng thuốc: những bệnh nhân lao kháng

đa thuốc có kháng với quinolon và ít nhất một trong các thuốc chống lao hàng hai dạng
tiêm (Cm, Km, Am) được khẳng định bằng kháng sinh đồ.
-

Được theo dõi tối thiểu trong thời gian có sử dụng BDQ trong phác đồ (24 tuần

hoặc kéo dài trên 24 tuần tùy theo tình hình điều trị thực tế của bệnh nhân dựa trên đánh
giá của Hội đồng Lâm sàng Trung ương - CTCLQG).
-

Những bệnh nhân đã kết thúc điều trị: Bao gồm những bệnh nhân đã hoàn thành

phác đồ điều trị, bỏ trị và tử vong trong thời gian nghiên cứu từ 31/12/2015 cho tới thời
điểm 31/12/2017.

15


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-

Bệnh nhân từ chối ký cam kết điều trị. Bệnh nhân quyết định không điều trị sau

khi được tư vấn đúng cách về nguy cơ - lợi ích của BDQ.
-

Trẻ em dưới 18 tuổi

-

Phụ nữ mang thai

-

Phụ nữ đang cho con bú

-

Nguy cơ biến chứng tim mạch cao: Bệnh nhân có khoảng QT lớn hơn 500ms, có

tiền sử xoắn đỉnh hoặc loạn nhịp tâm thất hoặc có bệnh lý mạch vành nặng.
-

Bệnh lao ngoài phổi.
Do các vấn đề liên quan đến an toàn, các đối tượng cần cân nhắc thận trọng trước

khi thu dung vào nghiên cứu:
-

Bệnh nhân trên 65 tuổi.

-

Bệnh nhân có bệnh gan hoặc tổn thương gan thể hiện bằng các chỉ số xét nghiệm

chức năng gan bất thường, ví dụ SGOT (AST) hoặc SGPT (ALT) >2 lần giới hạn trên
của giá trị bình thường.
-

Bệnh nhân có suy thận, creatinin huyết thanh > 2 lần giới hạn trên của giá trị bình

thường trong tình trạng không mất nước; trong trường hợp mất nước, creatinine huyết
thanh cần < 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường sau khi uống hoặc truyền dịch.
-

Bệnh nhân có tiền sử bệnh cơ vân, chỉ số amylase và lipase trong xét nghiệm ban

đầu cao hơn giới hạn bình thường.
-

Nhiễm HIV.

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Theo dõi biến cố thuần tập thông qua chương trình nghiên cứu thăm dò có can

thiệp tích cực.
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu
Dữ liệu về hiệu quả và biến cố bất lợi của bệnh nhân được thu thập qua bộ công
cụ bản giấy (phụ lục 1,2,3,4).
2.2.2.1. Hiệu quả
Mẫu 1: Thu thập các thông tin trước điều trị bao gồm triệu chứng của bệnh lao,
tiền sử điều trị bệnh lao (người thân trong gia đình, số lần điều trị bệnh lao của bệnh

16