Khảo sát sử dụng bevacizumab trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở bệnh viện k

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HẰNG
MÃ SINH VIÊN: 1301129

KHẢO SÁT SỬ DỤNG BEVACIZUMAB
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI
TRỰC TRÀNG Ở BỆNH VIỆN K
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Thị Hồng Hạnh
2. ThS. Phùng Quang Toàn
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện K

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới ThS. Nguyễn Thị
Hồng Hạnh – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội. Dù bản
thân tôi còn nhiều thiếu xót nhưng cô đã luôn giúp đỡ tận tình, cho tôi nhiều góp ý quý
báu và dù quá trình thực hiện khóa luận gặp nhiều khó khăn nhưng cô vẫn luôn bên cạnh
đồng hành cùng với tôi.
Tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn đặc biệt tới ThS. Phùng Quang Toàn – phó
trưởng khoa Dược và ThS. Hoàng Thị Minh Thu – Dược sĩ lâm sàng khoa Dược bệnh
viện K đã hết sức giúp đỡ, cho tôi những kiến thức hữu ích và quan tâm tới tôi trong quá
trình thực hiện khóa luận tại bệnh viện.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc, trung tâm chỉ đạo tuyến, phòng kế hoạch

- tổng hợp, khoa Nội 4 và khoa Dược - bệnh viện K đã tạo điều kiện cho tôi trong quá
trình thu thập số liệu và bên cạnh đó là ban giám hiệu, các phòng ban cùng toàn thể các
thầy cô trường đại học Dược Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá suốt
trình học tập tại trường.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới những bệnh nhân dù đang phải đối mặt với
không ít khó khăn do bệnh tật vẫn không ngại ngần hỗ trợ và đồng hành với tôi trong
suốt quá trình nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và bạn Bùi Phương Hạnh, bạn Bùi Bích
Phương dù cũng đang phải đối mặt với rất nhiều vấn đề vẫn luôn bên cạnh và chia sẻ
với tôi những khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018
Sinh viên
Nguyễn Thị Thanh Hằng


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ..................................................
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH .........................................................................
ĐẶT VẤN ĐỀ ..............................................................................................................
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................................
1.1. Tổng quan chung về bệnh ung thư đại trực tràng................................................... 2
1.1.1. Dịch tễ bệnh ....................................................................................................... 2
1.1.2. Yếu tố nguy cơ ................................................................................................... 2
1.1.3. Chẩn đoán .......................................................................................................... 2
1.1.4. Phân loại giai đoạn ............................................................................................. 3
1.1.5. Điều trị............................................................................................................... 4
1.2. Tổng quan về ung thư đại trực tràng di căn ........................................................... 5
1.2.1. Đặc điểm bệnh học............................................................................................. 5

1.2.2. Điều trị UTĐTT giai đoạn di căn ....................................................................... 5
1.3. Liệu pháp điều trị đích và bevacizumab .............................................................. 10
1.3.1. Liệu pháp điều trị đích ..................................................................................... 10
1.3.2. Bevacizumab.................................................................................................... 11
1.3.3. Một số nghiên cứu về bevacizumab trong nghiên cứu phát triển và sử dụng thuốc
trên lâm sàng ............................................................................................................. 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........................
2.1. Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án....... 20
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 20
2.1.2. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................................... 20
2.1.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................................... 20
2.2. Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình
chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng............................................................... 21
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 21
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 22
2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................................... 22
2.3. Quy trình thu thập số liệu .................................................................................... 23


2.4. Các tiêu chuẩn và quy ước trong nghiên cứu ....................................................... 24
2.5. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................... 26
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................................
3.1. Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án....... 27
3.1.1. Đặc điểm BN trong mẫu nghiên cứu ................................................................ 27
3.1.2. Đặc điểm sử dụng bevacizumab ....................................................................... 28
3.2. Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình
chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng............................................................... 34
3.2.1. Đặc điểm về chuẩn bị bevacizumab của điều dưỡng......................................... 34
3.2.2. Đặc điểm về thực hiện bevacizumab của điều dưỡng ....................................... 34
3.2.3. Đặc điểm chuẩn bị và thực hiện bevacizumab của điều dưỡng so với y lệnh .... 35

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN............................................................................................
4.1. Mô tả đặc điểm về sử dụng bevacizumab thông qua thông tin trong bệnh án....... 36
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ......................................................................... 36
4.1.2. Đặc điểm về sử dụng thuốc .............................................................................. 37
4.2. Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình
chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng và thông tin trong bệnh án ..................... 43
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu ........................................................................... 45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...........................................................................................
PHỤ LỤC .....................................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
ADE

Tên đầy đủ tiếng Anh
Adverse Drug Event

BN

Tên đầy đủ tiếng Việt
Biến cố bất lợi của thuốc
Bệnh nhân

CTCAE

Common Terminology Criteria for
Adverse Events

Tiêu chuẩn về thuật ngữ chung
cho các biến cố bất lợi

ESMO

European Society for Medical
Oncology

Hiệp hội ung thư lâm sàng châu
Âu

EGFR

Epidermal growth factor receptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

5-FU/LV

5-fluorouracil và leucovorin

HOPA

Hematology/Oncology Pharmacy
Association

Hiệp hội dược khoa về huyết
học/ung thư học

NCCN

National Comprehensive Cancer
Network

Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa
Kỳ

NHS

National Health Service England

Cơ quan dịch vụ y tế quốc gia
Anh

TNLS

Thử nghiệm lâm sàng

UTĐT

Ung thư đại tràng

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng

UTTT

Ung thư trực tràng

VEGF

Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch


DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH
Bảng 1.1. Phân loại TNM theo UICC 8th/ACCJ 8th 2016. ............................................ 3
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM. ............................................................ 4
Bảng 1.3. Lựa chọn điều trị toàn thân từ hướng dẫn đồng thuận của Hiệp hội y học ung
thư châu Âu (ESMO) với châu Á-Thái Bình Dương trên BN UTĐTT di căn không thể
cắt được khối di căn ..................................................................................................... 7
Bảng 1.4. Lựa chọn điều trị toàn thân theo hướng dẫn của NCCN 2018 cho BN UTĐTT
di căn ........................................................................................................................... 9
Bảng 1.5. Các trường hợp sử dụng bevacizumab trên BN UTĐTT theo khuyến cáo của
NCCN 2018 ............................................................................................................... 13
Bảng 1.6. Liều dùng bevacizumab và độ dài chu kỳ trong các phác đồ điều trị .......... 14
Bảng 1.7. Một số TNLS trong quá trình phát triển thuốc............................................ 17
Bảng 3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ......................................... 27
Bảng 3.2. Các loại biệt dược bevacizumab sử dụng tại viện ....................................... 28
Bảng 3.3. Đặc điểm chỉ định bevacizumab ................................................................ 28
Bảng 3.4. Đặc điểm các phác đồ hóa chất phối hợp với bevacizumab ........................ 29
Bảng 3.5. Đặc điểm mức liều chỉ định của bevacizumab............................................ 30
Bảng 3.6. Đặc điểm liều dùng thực tế bevacizumab ................................................... 30
Bảng 3.7. Độ dài chu kỳ điều trị ................................................................................ 31
Bảng 3.8. Đặc điểm về cách dùng bevacizumab trên y lệnh ....................................... 31
Bảng 3.9. Đặc điểm thời gian truyền trong y lệnh ...................................................... 32
Bảng 3.10. Các ADE liên quan tới bevacizumab mà BN gặp ..................................... 32
Bảng 3.11. Mức độ độc tính của ADE ghi nhận được ................................................ 33
Bảng 3.12. Xử trí các ADE ghi nhận được ................................................................. 33
Bảng 3.13. Đặc điểm chuẩn bị bevacizumab của điều dưỡng ..................................... 34

Bảng 3.14. Đặc điểm thực hiện bevacizmab của điều dưỡng ...................................... 34
Bảng 3.15. Sai khác trong chuẩn bị và thực hiện của điều dưỡng so với y lệnh .......... 35
Hình 1. Quy trình thu thập số liệu…………………………………………………….23


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh ung thư phổ biến thứ 4 trên thế giới và
cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các loại ung thư [38]. Các bệnh nhân
bị ung thư đại trực tràng được phát hiện ở giai đoạn sớm có thể loại bỏ khối u bằng phẫu
thuật trước, theo sau là xạ trị hoặc hóa trị hỗ trợ để ngăn chặn bệnh tái phát hoặc di căn.
Tuy nhiên, đối với trường hợp bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn muộn có khối u di căn
đến các cơ quan khác của cơ thể, cơ may chữa khỏi bệnh của họ bị suy giảm đáng kể.
Liệu pháp điều trị đích là một lựa chọn điều trị hỗ trợ cho các bệnh nhân UTĐTT
giai đoạn di căn được các chuyên gia đánh giá cao nhờ khả năng tiêu diệt tế bào ung thư
với độ chính xác cao và có thể phối hợp với các phác đồ hóa chất làm tăng hiệu quả điều
trị hơn so với hóa trị đơn độc [14]. Trong đó, bevacizumab là đại diện đầu tiên được
FDA phê duyệt cho điều trị bước một và bước hai trên bệnh nhân UTĐTT di căn và có
thể dùng được cho mọi bệnh nhân UTĐTT di căn [41].
Tại Bệnh viện K, khoa Nội 4 là khoa lâm sàng chính điều trị cho các bệnh nhân
UTĐTT. Trong điều trị UTĐTT tại khoa, các thuốc điều trị đích, đặc biệt là bevacizumab
ngày càng được sử dụng phổ biến hơn. Tuy nhiên cho đến nay, vẫn chưa có một nghiên
cứu nào về tình hình sử dụng các thuốc điều trị đích được thực hiện tại bệnh viện. Vì
vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến việc sử dụng
thuốc điều trị đích trong điều trị UTĐTT, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài: “Khảo sát
sử dụng bevacizumab trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở bệnh viện K” với 2
mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm sử dụng bevacizumab về chỉ định, liều dùng, cách dùng và các
biến cố bất lợi có liên quan trong điều trị ung thư đại trực tràng thông qua thông

tin trong bệnh án.

2.

Mô tả đặc điểm về cách dùng bevacizumab thông qua quan sát trực tiếp quá trình
chuẩn bị và thực hiện thuốc của điều dưỡng.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan chung về bệnh ung thư đại trực tràng
1.1.1. Dịch tễ bệnh
UTĐTT là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp. Theo thống kê của
Globocan năm 2012 có 1.361.000 BN mắc UTĐTT và 694.000 ca tử vong trên toàn thế
giới. Trong những năm gần đây UTĐTT gia tăng nhanh chóng về cả tỷ lệ mắc và tử
vong ở những nước có chỉ số HDI từ trung bình tới cao ở Đông Âu, Châu Á và Nam Mỹ
trong khi có xu hướng giảm ở các nước như Mỹ, Úc, một số nước Tây Âu [38].
Tại Việt Nam, UTĐTT nằm trong số 10 bệnh ung thư thường gặp, có xu hướng
gia tăng. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 10,1/100.000 dân, đứng hàng thứ sáu trong các
bệnh ung thư của cả 2 giới. Theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
là 7,5/100.000 dân [1].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
UTĐTT có liên quan chặt chẽ tới chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, ít chất xơ và
thiếu các vitamin. Việc sử dụng những loại thực phẩm có chứa benzopyren, nitrosamin
cũng làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT [2], [6].
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong UTĐTT liên quen tới gen sinh ung
thư và các hội chứng di truyền như: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (FAP), hội
chứng UTĐTT di truyền không đa polyp (hội chứng Lynch), hội chứng Peutz-Jeghers.
Tuy nhiên hơn 70% BN UTĐTT không có tiền sử gia đình. UTĐTT hay gặp hơn ở

những BN có tổn tương tiền ung thư như polyp đại trực tràng, bệnh Crohn, viêm đại
trực tràng chảy máu [2], [6].
1.1.3. Chẩn đoán
-

Lâm sàng: ở giai đoạn sớm ung thư đại trực tràng thường không có triệu chứng,
nhưng khi đã có triệu chứng thì bệnh thường ở giai đoạn muộn.

-

Cận lâm sàng: chẩn đoán xác định bằng nội soi. Ngoài ra còn có chẩn đoán bằng
hình ảnh khác như chụp cắt lớp, cộng hưởng từ, chụp x-quang… [2], [4].

2


1.1.4. Phân loại giai đoạn
Với UTĐTT, trong điều trị hiện nay sử dụng phân loại giai đoạn theo TNM.
Bảng 1.1. Phân loại TNM theo UICC 8th/ACCJ 8th 2016 [13], [18].
T: khối u nguyên phát
TX: chưa đánh giá được u nguyên phát
T0: chưa có dấu hiệu u nguyên phát
Tis: ung thư insitu (tại chỗ)
T1: u xâm lấn lớp dưới niêm mạc
T2: u xâm lấn lớp cơ
T3: u xâm lấn qua lớp cơ đến thanh mạc
T4: u xâm lấn trực tiếp các cơ quan hay tổ chức và/hoặc xuyên qua phúc mạc
T4a: u xâm lấn xuyên qua phúc mạc tạng
T4b: u xâm lấn trực tiếp vào các cơ quan, tổ chức lân cận
N: hạch vùng

NX : chưa đánh giá được di căn hạch vùng
N0 : chưa di căn hạch vùng
N1 : di căn 1-3 hạch vùng
N1a: di căn 1 hạch vùng
N1b: di căn 2-3 hạch vùng
N1c: chất lắng đọng của u ở dưới lớp thanh mạc, mạc treo ruột, mô quanh đại
trực tràng (không phải phúc mạc) mà không có di căn hạch vùng
N2: di căn từ 4 hạch vùng trở lên
N2a: di căn 4-6 hạch vùng
N2b: di căn từ 7 hạch vùng trở lên
M: di căn xa
M0: chưa di căn xa
M1: có di căn xa
M1a : di căn tới các 1 cơ quan (gan, phổi, buồng trứng, các hạch bạch huyết
ngoài vùng) mà không có di căn phúc mạc
M1b : di căn tới trên 1 cơ quan
M1c : di căn phúc mạc, có hoặc không di căn tới cơ quan khác.
3


Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM [13], [27].
Giai đoạn

T

N

M

0

Tis

N0

M0

I

T1,T2

N0

M0

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T4a

N0

M0

IIC

T4b

N0

M0

IIIA

T1,T2

N1/N2a

M0

IIIB

T1,T2

N2b

M0

T2,T3

N2a

M0

T3,T4a

N1

M0

T3,T4a

N2b

M0

T4a

N2a

M0

T4b

N1,N2

M0

IVA

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a

IVB

T bất kỳ

N bất kỳ

M1b

IVC

T bất kỳ

N bất kỳ

M1c

IIIC

1.1.5. Điều trị
Điều trị UTĐTT chủ yếu dựa trên phẫu thuật, xạ trị và hóa trị.
Phẫu thuật gồm phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật tạm thời. Nguyên tắc phẫu

thuật triệt căn là cắt bỏ triệt để khối u với đầy đủ khoảng an toàn trên và dưới khối u
5cm và cắt bỏ tổ chức xâm lấn, di căn, nạo vét hạch vùng. Xạ trị ít có vai trò trong điều
trị UTĐT và được chỉ định trong UTTT trung bình và thấp, khi tổn thương chiếm trên
½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh [3], [5].
Hóa trị trong điều trị UTĐTT ngày nay được sử dụng với nhiều mục đích. Điều
trị triệu chứng cho các BN ung thư đã tiến triển, di căn hoặc không còn khả năng phẫu
thuật với mục đích cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian tiến triển của
khối u cũng như thời gian sống của BN. Hóa trị tân bổ trợ (Neoadjuvant) dùng trước
khi làm phẫu thuật nhằm làm giảm kích thước khối u, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu
thuật. Bổ trợ (Adjuvant) áp dụng cho UTĐTT giai đoạn II có nguy cơ tái phát tại chỗ
4


cao và giai đoạn III trở đi sau khi đã phẫu thuật triệt căn [2]. Một số phác đồ được
khuyến cáo sử dụng như: mFOLFOX6, FOLFOX6, FOLFOX7, CAPEOX, Capecitabin
và 5FU/LV [2], [27], [28].
1.2. Tổng quan về ung thư đại trực tràng di căn
UTĐTT di căn là UTĐTT có phân loại giai đoạn bệnh theo TMN là giai đoạn IV.
Với sự ra đời của các thuốc điều trị đích hiện nay đã mở ra hướng điều trị mới,
phối hợp với các phương pháp điều trị phẫu thuật, xạ trị, hóa trị nhằm nâng cao hiệu quả
và cải thiện chất lượng sống cho các bệnh nhân ung thư [8]. Tuy nhiên điều trị đích hiện
nay chỉ khuyến cáo sử dụng trong điều trị UTĐTT di căn [1]. Do đó việc điều trị UTĐTT
di căn có những điểm khác biệt và phức tạp hơn so với các giai đoạn trước và dưới đây
chúng tôi xin trình bày những nét chính về UTĐTT di căn và điều trị với giai đoạn này.
1.2.1. Đặc điểm bệnh học
UTĐTT di căn theo những con đường:
-

Theo con đường bạch huyết di căn đến các hạch vùng và ngoài vùng [29].

-

Theo con đường máu: di căn xa. Phần lớn máu tĩnh mạch từ đại trực tràng qua hệ
thống tĩnh mạch mạc treo tràng trên và dưới đổ về tĩnh mạch cửa, do đó gan là vị
trí di căn chủ yếu theo đường máu. Phổi là vị trí di căn hay gặp thứ hai và một số
vị trí khác ít gặp hơn như: não, xương…[29].

-

Khối u ở đại trực tràng phát triển xâm lấn sang cơ quan lân cận.

1.2.2. Điều trị UTĐTT giai đoạn di căn
1.2.2.1. Hướng tiếp cận điều trị:
BN có khả năng phẫu thuật triệt căn rõ ràng thì tiến hành phẫu thuật triệt căn và
hóa trị bổ trợ. Không khuyến cáo sử dụng điều trị đích trong điều trị bổ trợ sau phẫu
thuật trên các BN này.
BN chưa thể phẫu thuật triệt căn nhưng mục tiêu điều trị là phẫu thuật triệt căn
lựa chọn điều trị toàn thân (systemic therapy) làm giảm kích thước khối u và tái đánh
giá lại khả năng phẫu thuật triệt căn sau mỗi 2 tháng.
BN không thể phẫu thuật triệt căn tiến hành điều trị toàn thân (systemic therapy)
kiểm soát bệnh [1], [27], [28], [36].

5


1.2.2.2. Phẫu thuật triệt căn
Phẫu thuật triệt căn gồm có: phẫu thuật cắt đoạn đại trực tràng, nạo vét hạch và
cắt khối di căn. Cắt khối di căn cần căn cứ vào: vị trí giải phẫu, kích thước khối di căn
cũng như chức năng gan/phổi của BN [2]. Chỉ phẫu thuật triệt căn khi: khối u nguyên
phát có thể phẫu thuật triệt căn và không có di căn cơ quan khác ngoài gan hoặc phổi,

khối di căn có khả năng cắt được [2].
1.2.2.3. Điều trị toàn thân (systemic therapy)
Điều trị toàn thân trong UTĐTT di căn có thể là hóa trị đơn độc hoặc hóa trị phối
hợp với điều trị đích. Việc lựa chọn thuốc điều trị đích có liên quan tới 2 gen quan trọng
là RAS và BRAF.
-

RAS là một họ gen tạo ra các protein liên quan đến các đường truyền tín hiệu tế
bào kiểm soát sự phát triển và sự chết tế bào. Các dạng đột biến của gen RAS có
thể được tìm thấy trên một số BN UTĐTT. Những đột biến này có thể làm cho
các tế bào ung thư phát triển và lan rộng trong cơ thể. Họ gen RAS bao gồm có
KRAS, HRAS và NRAS.

-

BRAF là gen tạo ra protein có liên quan đến việc gửi tín hiệu trong tế bào và
trong sự phát triển của tế bào. Gen này bị đột biến gây ra sự thay đổi trong protein
BRAF và dẫn tới sự tăng trưởng và lan tràn của các tế bào ung thư [42].
Việc lựa chọn các thuốc điều trị đích sẽ được trình bày rõ hơn trong mục 1.3 và

những khuyến cáo về điều trị toàn thân cho BN UTĐTT di căn được trình bày trong
Bảng 1.3 và Bảng 1.4 dưới đây.

6


Bảng 1.3. Lựa chọn điều trị toàn thân từ hướng dẫn đồng thuận của Hiệp hội y học ung thư châu Âu (ESMO) với châu Á-Thái
Bình Dương trên BN UTĐTT di căn không thể cắt được khối di căn [36]
BN phù hợp với điều trị

Phân tầng
BN
Mục tiêu
điều trị

Điều trị thu nhỏ khối u

Điều trị kiểm soát bệnh

Điều trị giảm
nhẹ

Không thể
điều trị

RAS đột biến

BRAF đột biến

RAS hoang dã

RAS đột biến

BRAF đột biến

Bất kỳ

Bất kỳ

Hóa trị bộ đôi +

anti EGFR

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

FOLFOXIRI +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
anti EGFR

Hóa trị bộ đôi
+bevacizumab

FOLFOXIRI +
bevacizumab

FP + anti
EGFR

Chăm sóc
giảm nhẹ

Khối u ban
đầu ở bên
phải

FOLFOXIRI+
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

FOLFOXIRI +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi
+bevacizumab

FOLFOXIRI +
bevacizumab

FP +
bevacizumab

Lựa chọn
thứ 2

Hóa trị bộ đôi
+bevacizumab

FOLFOXIRI +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

FP +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi
liều thấp

FOLFOXIRI

FOLFOXIRI

FP +
bevacizumab

FP +
bevacizumab

Phân tử

RAS hoang dã

BN không còn khả năng
điều trị

Bước 1
Lựa chọn ưu tiên
Khối u ban
đầu ở bên trái

Lựa chọn
thứ 3

Nếu có RAS
hoang dã cân
nhắc liệu pháp
anti EGFR

Điều trị duy trì
Lựa chọn ưu
tiên

FP +
bevacizumab

FP +
bevacizumab

7

FP +
bevacizumab

FP +
bevacizumab

FP +
bevacizumab

Tạm ngừng

Tạm ngừng

Tạm ngừng

Tạm ngừng

Tạm ngừng

Tạm ngừng

Lựa chọn ưu
tiên

Hóa trị bộ đôi
+bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

Hóa trị bộ đôi
+(bevacizumab
hoặc anti EGFR)

Hóa trị bộ đôi

+bevacizumab

Hóa trị bộ đôi +
bevacizumab

Lựa chọn
thứ 2

Hóa trị bộ đôi +
anti EGFR hoặc
FOLFIRI
+aflibercept/
ramucirumab

FOLFIRI
+aflibercept/
ramucirumab

FOLFIRI
+aflibercept/
ramucirumab

FOLFIRI
+aflibercept/
ramucirumab

FOLFIRI
+aflibercept/
ramucirumab

FOLFIRI
+aflibercept/
ramucirumab

Lựa chọn ưu
tiên

Hóa trị bộ đôi +
anti EGFR
hoặcirinotecan +
cetuximab

Regorafenib
hoặc FTD/TPI

Regorafenib
hoặc FTD/TPI

Hóa trị bộ đôi +
anti EGFR hoặc
irinotecan +
cetuximab

Regorafenib
hoặc FTD/TPI2

Regorafenib
hoặc FTD/TPI

Lựa chọn

thứ 2

Anti EGFR đơn
trị liệu

Anti EGFR đơn
trị liệu

Lựa chọn
thứ 3

Regorafenib
hoặc FTD/TPI

Regorafenib hoặc
FTD/TPI

Lựa chọn
thứ 2
Bước 2

Bước 3

FP: flouropyrimidin

FTD/TPI: trifluridin/tipiracil

8

FP

Bảng 1.4. Lựa chọn điều trị toàn thân theo hướng dẫn của NCCN 2018 cho BN UTĐTT di căn [27], [28]
BN thích hợp với liệu pháp điều trị mạnh
Ban
đầu

Kế
tiếp

Kế
tiếp

Hóa trị có oxaliplatin, không irinotecan
- FOLFOX ± bevacizumab
- CAPEOX ± bevacizumab
- FOLFOX + (cetuximab/panitumumab)
(KRAS/NRAS WT)
- FOLFIRI
- (FOLFIRI/
- irinotecan
irinotecan) +
- (FOLFIRI /
(cetuximab/
irinotecan) +
panitumumab)
(bevacizumab/
(KRAS/NRAS WT)
aflibercept/
- Irinotecan +

ramucirumab)
(cetuximab/
panitumumab)
(KRAS/NRAS WT)
+vemurafenib
(BRAF V600E MT)
- Irinotecan +
- Regorafenib
(cetuximab/
- Trifluridine +
panitumumab)
tipiracil
(KRAS/NRAS WT)
- Regorafenib
- Trifluridine +
tipiracil

Hóa trị có irinotecan, không
oxaliplatin
- FOLFIRI ± bevacizumab
- FOLFIRI± (cetuximab/panitumumab)
(KRAS/NRAS WT)
- FOLFOX
- Irinotecan +
- FOLFOX +
(cetuximab/
bevacizumab
panitumumab)
- CAPEOX +
(KRAS/NRAS WT)

bevacizumab
+vemurafenib
(BRAFV600E MT)

Hóa trị có cả Hóa trị không có cả hai
- 5-FU/leucovorin (truyền) ±
hai
- FOLFOXIRI
bevacizumab
±bevacizumab - Capecitabin ± bevacizumab
- Irinotecan +
(cetuximab/
panitumumab
(KRAS/NRAS
WT)
- Regorafenib
- Trifluridine +
tipiracil

- FOLFOX ±
bevacizumab
- CAPEOX ±
bevacizumab

- FOLFIRI
- Irinotecan
- (FOLFIRI /
irinotecan) +
(bevacizumab/
aflibercept/

ramucirumab)

- Irinotecan +
- FOLFOX
(cetuximab/
- CAPEOX
panitumumab)
(KRAS/NRAS WT)
- Regorafenib
- Trifluridine +
tipiracil

- Regorafenib
- Trifluridine +
tipiracil

- Irinotecan +
(cetuximab/
panitumumab)
(KRAS/NRAS
WT)

- FOLFOX
- CAPEOX

BN không thích hợp với liệu pháp điều trị mạnh
- 5-FU/leucovorin (truyền) ± bevacizaumb
- Capecitabin ± bevacizumab
KRAS/NRAS WT: gen KRAS/NRAS không đột biến (thể hoang dã)

BRAF V600E MT:gen BRAF V600E đột biến

9


1.3. Liệu pháp điều trị đích và bevacizumab
1.3.1. Liệu pháp điều trị đích
Liệu pháp điều trị đích (targeted therapy) là dùng thuốc can thiệp vào các phân
tử đặc hiệu trong quá trình tăng trưởng và lan tràn của ung thư. Thuốc điều trị hướng
đích trong điều trị UTĐTT gồm có hai loại:
Kháng thể đơn dòng (Monoclonal antibodies): Đích nhắm đặc hiệu của các kháng
thể đơn dòng là các phân tử bên ngoài hoặc trên bề mặt tế bào như các receptor màng
hoặc yếu tố tăng trưởng ngoại bào [8].
Các phân tử nhỏ (Small molecules): Có thể đi xuyên qua màng tế bào để tác động
vào đích tác dụng bên trong tế bào. Các phân tử nhỏ ức chế hoạt tính enzym của protein
đích (enzyme protein kinase) [8].
 Kháng thể đơn dòng
Hai con đường tín hiệu quan trọng trong sự tăng trưởng và khả năng di căn của
UTĐTT bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF) và thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu bì (EGFR). Trên cơ sở đó các thuốc được phát triển với hai hướng chính là đối
kháng VEGF và đối kháng EGFR [14].
Nhóm đối kháng VEGF hay còn gọi là các thuốc chống sinh mạch bao gồm
bevacizumab, aflibercept và ramucirumab. Bevacizumab là thuốc đầu tiên trong nhóm
được FDA phê duyệt cho điều trị bước một và bước hai trên BN UTĐTT di căn [41].
So với aflibercept, ramucirumab người ta ưu tiên lựa chọn bevacizumab hơn dựa trên
độc tính và chi phí. Aflibercept và Ramucirumab được cân nhắc lựa chọn điều trị bước
hai trong điều trị UTĐTT di căn khi phối hợp với FOLFORI hoặc irinotecan [27], [30].
Nhóm đối kháng EGFR có 2 thuốc đang được sử dụng chủ yếu là cetuximab và
panitumumab nhưng chỉ dùng được trên BN UTĐTT có gen RAS không đột biến (thể
hoang dại) [14]. So sánh với bevacizumab trên BN có gen RAS không đột biến, các

TNLS với cetuximab và panitumumab cho thấy hiệu quả tốt hơn hoặc tương đương tuy
nhiên trong phân tích chi phí hiệu quả cho thấy bevacizumab có kết quả tốt hơn trong
điều trị bước 1 UTĐTT di căn [27], [30].
 Các phân tử nhỏ (ức chế protein kinase)
Regorafenib thuộc loại phân tử nhỏ đa đích, ức chế nhiều protein kinase bao gồm
các kinase liên quan tăng sinh mạch và phát triển khối u. Thuốc được chỉ định điều trị
đơn trị liệu cho những BN UTĐTT di căn đã kháng với hóa trị [2], [27].
10


1.3.2. Bevacizumab
1.3.2.1. Cơ chế tác dụng
Sự tân tạo mạch của khối u là một quá trình phức tạp đòi hỏi sự phối hợp hoạt
động của các phân tử và các loại tế bào đáp ứng khác nhau. Khi các mạch máu của khối
u nuôi dưỡng nó, sự bất thường về cấu trúc và chức năng của các mạch máu dẫn tới tăng
áp lực khoảng gian bào và tưới máu khối u không đồng nhất. Do sự giảm oxy máu dẫn
tới các tế bào trở nên ác tính hơn, làm sự gia tăng mức độ của các tác nhân vận chuyển
HIF-1 (yếu tố cảm ứng tình trạng thiếu oxy), dẫn tới sự gia tăng biểu hiện của yếu tố
tăng trưởng nội mô mạch (VEGF). Sự biểu hiện của VEGF tăng lên ở nhiều khối u và
mức độ của yếu tố này tương quan không chỉ với sự phát triển khối u mà còn với tiên
lượng lâm sàng [15].
Bevacizumab gắn với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố chủ
chốt gây ra sự hình thành mạch và do đó ức chế sự gắn kết VEGF với thụ thể của nó là
Flt-1 (VEGFR-1) và KDR (VEGFR-2) trên bề mặt tế bào nội mô. Từ đó bất hoạt tác
động sinh học của VEGF dẫn tới: (1) ức chế sự phát triển của mạch máu mới, (2) làm
suy thoái mạch máu khối u vừa được hình thành, (3) thay đổi chức năng mạch và lưu
lượng máu tới khối u ("bình thường hóa"), và (4) tác động trực tiếp lên tế bào khối u do
đó ức chế sự phát triển khối u [37].
1.3.2.2. Đặc điểm dược động và dược lực học
Phân bố: Giá trị thể tích khoang trung tâm điển hình (Vc) là 2,73L ở nữ và 3,28L

ở nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn
dòng khác. Giá trị này khi dùng chung với các thuốc chống ung thư tương ứng ở nữ và
nam là 1,69L và 2,35L. Sau khi hiệu chỉnh dựa trên cân nặng, nam có Vc lớn hơn (+20%)
so với nữ [37].
Chuyển hóa: Đánh giá chuyển hóa bevacizumab ở thỏ sau một liều đơn truyền
tĩnh mạch 125I-bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng
tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn
VEGF. Chuyển hóa và thải trừ bevacizumab tương tự như IgG nội sinh, chủ yếu thông
qua sự dị hóa proteolyt trong cơ thể, bao gồm cả các tế bào nội mạc, và không dựa nhiều
vào việc loại bỏ qua thận và gan. IgG gắn với thụ thể FcRn dẫn đến sự bảo vệ khỏi
chuyển hóa tế bào và kéo dài thời gian bán hủy [37].
11


Thải trừ: Trung bình độ thanh thải bevacizumab là 0,188L/ngày với nữ và
0,220L/ngày với nam. Sau khi điều chỉnh theo khối lượng cơ thể, nam giới có độ thanh
thải bevacizumab cao hơn (+17%) đối tượng nữ giới. Theo mô hình dược động học 2
ngăn, thời gian bán thải là 18 ngày cho nữ điển hình và 20 ngày cho nam điển hình. Việc
thải trừ Bevacizumab nhanh hơn khoảng 30% ở những bệnh nhân có albumin huyết
thanh thấp và nhanh hơn 7% ở những bệnh nhân có gánh nặng khối u khi so sánh với
bệnh nhân điển hình có giá trị trung bình của albumin và gánh nặng khối u [37].
Trên quần thể đặc biệt: Ở người cao tuổi, kết quả cho thấy không có sự khác biệt
đáng kể về dược động học của bevacizumab so với tuổi tác. Không có thử nghiệm nào
được tiến hành để điều tra dược động học của bevacizumab ở những bệnh nhân suy gan
hay suy thận vì gan và thận không phải là cơ quan chính cho sự chuyển hóa hoặc bài tiết
bevacizumab [37].
1.3.2.3. Chỉ định trong ung thư đại trực tràng
Theo tờ thông tin sản phẩm: bevacizumab được FDA phê duyệt các chỉ định
-

Điều trị UTĐTT di căn, phối hợp với phác đồ hóa trị dựa trên 5-FU dùng đường
tĩnh mạch trong điều trị bước 1 và bước 2.

-

Điều trị UTĐTT di căn, phối hợp với phác đồ hóa trị dựa trên fluoropyrimidinoxaliplatin hoặc fluoropyrimidin-irinotecan trong điều trị bước 2 trên BN đã điều
trị bước 1 với phác đồ có bevacizumab [9], [41].

Theo hướng dẫn của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) 2018 [27], [28]
Khuyến cáo dùng bevacizumab phối hợp với các phác đồ hóa chất sau:
1. FOLFOX ± bevacizumab
2. CAPEOX (XELOX) ± bevacizumab
3. FOLFIRI ± bevacizumab
4. FOLFOXIRI ± bevacizumab
5. 5FU/LV (phác đồ Roswell Park) ± bevacizumab
6. Capecitabin ± bevacizumab

12


Bảng 1.5. Các trường hợp sử dụng bevacizumab trên BN UTĐTT theo khuyến
cáo của NCCN 2018
Điều trị
lần đầu
(đã được
chẩn đoán
/nghi ngờ
di căn)

Tái phát

có di căn

Các trường hợp khuyến cáo sử dụng
- Di căn tới gan/phổi có thể phẫu thuật triệt căn
- Di căn tới gan/phổi không thể phẫu thuật triệt căn:
điều trị tân bổ trợ
Sau đó phẫu thuật (nếu có thể) rồi tiếp tục điều trị
hóa trị
- Di căn tới ổ bụng/phúc mạc: phẫu thuật triệt căn
(nếu có thể) rồi điều trị hóa trị
- Di căn tới các cơ quan khác không phẫu thuật được:
điều trị hóa trị
Có thể phẫu thuật triệt căn
 BN chưa dùng hóa trị trước đó
- Phẫu thuật trước sau đó điều trị hóa trị
HOẶC
- Điều trị tân bổ trợ trước sau đó phẫu thuật mà bệnh
vẫn tiến triển sau điều trị tân bổ trợ thì có thể theo
dõi hoặc tiếp tục điều trị hóa trị sau phẫu thuật
 BN đã hóa trị trước đó
- Phẫu thuật trước sau đó điều trị hóa trị
HOẶC
- Điều trị tân bổ trợ trước sau đó phẫu thuật mà bệnh
vẫn tiến triển sau điều trị tân bổ trợ thì có thể theo
dõi hoặc tiếp tục điều trị hóa trị sau phẫu thuật
Không thể phẫu thuật triệt căn
- Đã điều trị bổ trợ FOLFOX/CAPEOX trong vòng
12 tháng trước
- Đã điều trị bổ trợ FOLFOX/CAPEOX trước đó trên
12 tháng, HOẶC đã điều trị 5-FU/leucovorin hay

capecitabin, HOẶC chưa điều trị hóa trị trước đó

Phác đồ sử dụng
Không bevacizumab
1, 2, 3 hoặc 4
1 trong 6 phác đồ đầu*
1 trong 6 phác đồ đầu*
1 trong 6 phác đồ đầu*

Không bevacizumab
1 trong 6 phác đồ đầu*

1 trong 6 phác đồ đầu*
1 trong 6 phác đồ đầu*

3 hoặc 7
1 trong 6 phác đồ đầu*

*: Bệnh nhân không thích hợp liệu pháp điều trị mạnh, khuyến cáo sử dụng phác đồ 5 hoặc 6

1.3.2.4. Liều dùng và thời gian dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng
Theo tờ thông tin sản phẩm: liều khuyến cáo sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch là:
-

Điều trị bước 1: 5 mg/kg cân nặng, 2 tuần/lần; hoặc 7,5 mg/kg cân nặng, 3
tuần/lần.

-

Điều trị bước 2: 10 mg/kg cân nặng, 2 tuần/lần; hoặc 15 mg/kg cân nặng, 3

tuần/lần.

-

Người cao tuổi: không cần hiệu chỉnh liều. Tính an toàn và hiệu quả trên trẻ em
và thanh thiếu niên, BN suy gan, suy thận chưa được nghiên cứu [9] [37].
13


Theo khuyến cáo của NCCN 2018, Viện ung thư New South Wales (NSW) và ESMO
[27], [28], [36], [43].
Bảng 1.6. Liều dùng bevacizumab và độ dài chu kỳ trong các phác đồ điều trị
Phác đồ hóa chất

Mức liều bevacizumab

Ngày

phối hợp

(mg/kg)

dùng

mFOLFOX6

5

1

14 ngày

FOLFOX6*

5

1

14 ngày

FOLFOX4*

5

1

14 ngày

FOLFIRI

5

1

14 ngày

FOLFOXIRI

5

1

14 ngày

5FU/LV** phác đồ

5

1, 15, 29,

56 ngày

Roswell Park

Chu kỳ

43

XELOX (CAPOX)

7,5

1

21 ngày

XELIRI (CALPIRI)**

7,5

1

21 ngày

Capecitabin

7,5

1

21 ngày

*: hiện nay được khuyến cáo thay thế bằng phác đồ mFOLFOX6
**: phối hợp này không nằm trong khuyến cáo của NCCN
Các phác đồ điều trị tới khi bệnh có tiến triển hoặc độc tính không thể dung nạp được và các phác đồ
cụ thể được trình bày trong phụ lục 5

Làm tròn liều bevacizumab: theo khuyến cáo của Hiệp hội dược khoa về huyết
học/ung thư học (HOPA) và Cơ quan dịch vụ y tế quốc gia Anh (NHS) đối với các
kháng thể đơn dòng liều sử dụng được làm tròn tới liều đóng sẵn trong các lọ gần nhất
trong khoảng 10% liều chỉ định [16], [23]. Tuy nhiên khuyến cáo được đưa ra chủ yếu
dựa trên các tài liệu tập trung vào khía cạnh chi phí mà chưa ghi nhận ảnh hưởng của
việc làm tròn liều tới hiệu quả điều trị [16].
1.3.2.5. Cách dùng
Bevacizumab dùng đường truyền tĩnh mạch, không tiêm tĩnh mạch nhanh. Tốc
độ truyền dựa trên khả năng dung nạp của BN, với thời gian truyền ban đầu là 90 phút.
Nếu liều đầu tiên được dung nạp tốt, lần truyền thứ 2 có thể được dùng trong vòng 60
phút. Nếu truyền lần thứ 2 trong vòng 60 phút được dung nạp tốt, các lần truyền sau có
thể được dùng trong 30 phút [9], [37].

14


Không pha hoặc truyền cùng với dung dịch glucose. Ghi nhận tình trạng thoái
biến nồng độ của bevacizumab khi pha loãng với dung dịch glucose. Pha loãng bằng
dung dịch NaCl 0.9% để nồng độ cuối cùng trong khoảng 1,4 mg/ml đến 16,5 mg/ml
[9], [37]. Khi pha chế không để đông lạnh và không được lắc chai sau khi pha loãng.
Dung dịch sau pha loãng ổn định trong 48h ở 2 - 30oC tuy nhiên tốt nhất là nên được
truyền luôn [7].
1.3.2.6. Các biến cố bất lợi (ADE) có liên quan đến bevacizumab
Những ADE có liên quan đến bevacizumab được phân loại mức độ độc tính theo
Tiêu chuẩn về thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi của Viện ung thư quốc gia Hoa
Kỳ (CTCAE) phiên bản 4.0 (phụ lục 1) [26].
Những ADE nghiêm trọng và chọn lọc trên thuốc gồm: thủng và rò đường tiêu
hóa, xuất huyết, tăng huyết áp, hội chứng chất trắng não sau có thể phục hồi, thuyên tắc
huyết khối, biến chứng lành vết thương và protein niệu [9]
Theo hướng dẫn điều trị của ESMO trên BN ung thư đại trực tràng di căn, các
ADE có liên quan tới bevacizumab gồm: tăng huyết áp, protein niệu, huyết khối động
mạch, chảy máu niêm mạc, thủng dạ dày ruột và các vấn đề lành vết thương, nhưng
không làm tăng các phản ứng phụ liên quan đến hóa trị liệu [34]. Các ADE này thường
khởi phát sau vài ngày tới vài tuần điều trị [43]
Theo tổng quan tài liệu từ các nghiên cứu cộng đồng và nghiên cứu quan sát cho
thấy các ADE khi phối hợp bevacizumab với các phác đồ hoá trị liệu gồm tăng huyết áp
độ 3 và protein niệu độ 1, chảy máu độ 3 hoặc 4, và làm giảm khả năng lành vết thương
ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật trong khi điều trị với bevacizumab. Các sự kiện
đe dọa đến mạng sống (các sự kiện huyết khối động mạch và thủng dạ dày-ruột) xảy ra
ở một số ít BN [21].
Dưới đây chúng tôi xin trình bày về một số ADE có liên quan tới bevacizumab
trong điều trị UTĐTT cũng như một số chú ý khi sử dụng thuốc.
 Tăng huyết áp

BN có tăng huyết áp từ trước nên được kiểm soát đầy đủ trước khi bắt đầu sử
dụng bevacizumab và huyết áp nên được quản lý trong suốt quá trình điều trị [14]. HA
nên được đo ít nhất mỗi 2-3 tuần khi điều trị. Bắt đầu hoặc điều chỉnh các thuốc điều trị
tăng huyết áp theo chỉ dẫn lâm sàng. Ngưng dùng bevacizumab khi có tăng huyết áp độ
4 hoặc tăng huyết áp dai dẳng độ 3 [39], [43].
15


 Protein niệu
Khuyến cáo xét nghiệm nước tiểu đánh giá protein niệu trước khi bắt đầu điều trị
và cân nhắc đánh giá protein niệu định kỳ (vd: mỗi 3-4 tháng) [43]. BN có kết quả thử
dipstick nước tiểu từ 2+ trở lên nên làm thêm xét nghiệm nước tiểu trong 24h [41].
Cân nhắc về lợi ích khi dùng thuốc ức chế men chuyển hay chẹn thụ thể
angiotensin có thể làm giảm lượng protein thải ra cho BN protein niệu liên quan tới dùng
bevacizumab [39]. BN có protein niệu ≥ 2g/24h tạm ngưng điều trị cho tới khi protein
niệu trở về mức < 2g/24h [37].
 Xuất huyết
Bệnh nhân được điều trị bằng bevacizumab gia tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt
là xuất huyết liên quan tới khối u và xuất huyết da niêm mạc mức độ nhẹ. Phổ biến nhất
là chảy máu cam độ 1 nhưng trong một vài trường hợp xảy ra xuất huyết nghiêm trọng
như: ho ra máu, nôn ra máu, chảy máu tiêu hóa…[39]. Bevacizumab nên được sử dụng
cẩn trọng ở những BN có nguy cơ chảy máu như BN đã sử dụng các thuốc chống kết
tập tiểu cầu; thuốc chống đông [21]. Xuất huyết mức từ mức độ 3-4 cần ngừng sử dụng
bevacizumab. Aspirin và thuốc chống đông cũng nên ngừng sử dụng, và cân nhắc cẩn
thận trước khi dùng lại. Chảy máu nhẹ (ví dụ chảy máu cam) có thể theo dõi các triệu
chứng mà không cần ngừng hoặc tạm thời ngừng bevacizumab [39].
 Biến chứng lành vết thương
Không nên tiến hành bất kỳ phẫu thuật theo kế hoạch nào (elective surgery) trong
vòng 4 tuần kể từ liều bevacizumab cuối cùng và bevacizumab có thể được dùng lại sau
4 tuần sau phẫu thuật hoặc kể từ khi vết thương do phẫu thuật hồi phục hoàn toàn [37],

[43]. Một số biến chứng lành vết thương do phẫu thuật của bevacizumab như: nứt vết
thương (dehiscense), bầm máu (ecchymosis), chảy máu vị trí phẫu thuật và nhiễm trùng
vết thương [19].
 Thủng dạ dày-ruột
Triệu chứng gồm: đau bụng cấp, triệu chứng ấn đau thực thể, dấu hiệu nhiễm
trùng. Tỷ lệ gặp TDKMM này từ 0,3% đến 3% trong các nghiên cứu lâm sàng [41].
Bevacizumab có liên quan tới 1 số ca thủng dạ dày-ruột nghiêm trọng và nên ngừng sử
dụng vĩnh viễn trên BN có tiển triển tình trạng này [43].

16


 Huyết khối động mạch/tĩnh mạch
Cần cẩn trọng khi sử dụng bevacizumab trên những BN có nguy cơ tim mạch cao
hay có tiền sử huyết khối và xem xét điều trị dự phòng bằng thuốc chống huyết khối.
Ngừng dùng bevacizumab nếu gặp phải các biến cố huyết khối động mạch. Không dùng
bevacizumab khi gặp biến cố huyết khối động mạch trong vòng từ 6-12 tháng trước [43].
1.3.3. Một số nghiên cứu về bevacizumab trong nghiên cứu phát triển và sử dụng
thuốc trên lâm sàng
1.3.3.1. Một số TNLS trong quá trình phát triển thuốc
Bảng 1.7. Một số TNLS trong quá trình phát triển thuốc
Đối tượng
nghiên cứu

AVF2107g [20]
923 BN UTĐTT di căn

Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế
TNLS pha III, ngẫu

nhiên, mù đôi, có nhóm
chứng
Thuốc
Nhóm 1: giả dược+IFL*
Nhóm 2:
bevacizumab+IFL*
Liều
bevacizumab

5 mg/kg mỗi 2 tuần

Kết quả nghiên cứu
Thời gian
Nhóm 1: 15,6 tháng
sống thêm
Nhóm 2: 20,3 tháng
toàn bộ (OS)
HR: 0,660; p<0,001

Thời gian
sống thêm
không bệnh
tiến triển
(PFS)
Tỉ lệ đáp ứng
(RR)

Nhóm 1: 6,2 tháng
Nhóm 2: 10,6 tháng
HR: 0,54 p<0,001

E3200 [17]
829 BN UTĐTT di căn
đã điều trị với phác đồ
hóa chất có
fluoropyrimidin và
irinotecan

ML18147 [11]
820 BN UTĐTT di căn
không thể phẫu thuật triệt
căn, đã điều trị bước 1 với
phác đồ điều trị có
bevacizumab và đã dừng
điều trị bước 1 được trên 3
tháng

TNLS pha III ngẫu nhiên,
có nhóm chứng

TNLS pha III ngẫu nhiên,
có nhóm chứng

Nhóm 1: FOLFOX4
Nhóm 2:
FOLFOX4+bevacizumab
Nhóm 3: bevacizumab
10 mg/kg mỗi 2 tuần

Nhóm 1: hóa trị

Nhóm 2: hóa trị+
bevacizumab
5 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc
7,5 mg/kg mỗi 3 tuần tùy
theo phác đồ hóa chất

Nhóm 1: 10,8 tháng
Nhóm 2: 13,0 tháng
HR: 0,751; p<0,001
Nhóm 3: 10,2 tháng

Nhóm 1: 9,8 tháng
Nhóm 2: 11,2 tháng
HR: 0,81 P<0,01

Nhóm 1: 4,7 tháng
Nhóm 2: 10,3 tháng
HR: 0,61; p<0,0001
Nhóm 3: 2,7 tháng

Nhóm 1: 4,0 tháng
Nhóm 2: 5,7 tháng
HR: 0,68 (95% CI 0,590,78)

Nhóm 1: 35%
Nhóm 2: 45% (P<0,01)

Nhóm 1: 22,7%
Nhóm 2: 8,6%
P<0,0001

Nhóm 3: 3,3%
*IFL là phác đồ hóa chất có irinotecan và 5-FU/leucovorin

17


Nhận xét: Cả 3 TNLS trên đều thực hiện trên BN UTĐTT di căn trong đó
AVF2107g BN điều trị bước 1, E3200 là điều trị bước 2 mà điều trị bước 1 chưa dùng
bevacizumab còn ML18147 là điều trị bước 2 mà điều trị bước 1 đã dùng bevacizumab.
Phác đồ hóa chất phối hợp: ML18147 là thử nghiệm có nhiều loại phác đồ hóa
chất phối hợp lựa chọn theo phác đồ hóa chất mà điều trị bước 1 đã sử dụng.
Mức liều bevacizumab: tương tự trong các khuyến cáo trong các hướng dẫn điều
trị, chỉ có E3200 là sử dụng mức liều 10mg/kg mỗi 2 tuần cho điều trị bước 2.
Tác dụng của bevacizumab được đánh giá qua thời gian sống thêm toàn bộ, thời
gian sống thêm không bệnh tiến triến và tỷ lệ đáp ứng. Thời gian sống thêm toàn bộ của
nhóm dùng hóa trị phối hợp với bevacizumab lớn hơn so với nhóm hóa trị đơn độc ở 3
thử nghiệm lần lượt là 4,7 tháng; 2,2 tháng và 1,4 tháng. Thời gian sống thêm không
bệnh tiến triến của nhóm dùng hóa trị phối hợp với bevacizumab lớn hơn so với nhóm
hóa trị đơn độc ở 3 thử nghiệm lần lượt là 4,4 tháng; 5,6 tháng và 1,7 tháng.
1.3.3.2. Một số nghiên cứu về sử dụng bevacizumab trên lâm sàng
Một nghiên cứu hồi cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ tiến hành trên 60 BN UTĐTT được điều
trị bước 1 có bevacizumab. Kết quả: phác đồ hóa chất phối hợp với bevacizumab nhiều
nhất là FOLFIRI trên 44 BN; các độc tính liên quan đến bevacizumab phổ biến nhất là
chảy máu cấp mức độ 1 - 2 (28%), sau đó là tăng huyết áp (17%). Protein niệu mức độ
1 - 2 được thấy ở 8% bệnh nhân (không có protein niệu mức độ 3 - 4). Vết thương biến
chứng độ 1 - 2 và thủng dạ dày ruột đều gặp ở 5% BN [10].
Nghiên cứu thuần tập hồi cứu tại Canada được thực hiện trên 196 BN UTĐTT di
căn điều trị với bevacizumab cho thấy trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 41 (36 47) tháng, thời gian để bệnh tiến triển là 8 (7 - 9) tháng. Tỷ lệ BN trong nghiên cứu được
điều trị bước 1, bước 2, bước 3, bước 4 và điều trị duy trì lần lượt là 46,9%; 44,9%;
33,2; 18,4 và 14,8%. Những ADE độ 3-4 gặp trên BN nhiều nhất là giảm tiểu cầu, sau

đó là huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi và tăng huyết áp [12].
Nghiên cứu của Susumu Sogabe được tiến hành trên 212 BN UTĐTT di căn
không thể cắt bỏ. Theo như nghiên cứu có bảng kết quả: thời gian sống thêm không
bệnh trong điều trị bước 1 là 32,5 (24,6 - 40,3) tháng và thời gian sống thêm không bệnh
tiến triển là 14,4 (10,8 - 18,1) tháng. Hai phác đồ hóa chất phối hợp được sử dụng nhiều
nhất là mFOLFOX6 (45%) và FOLFIRI (34%). Một số ADE liên quan tới bevacizumab
hay gặp nhất là tăng huyết áp (57%), protein niệu (37%) và chảy máu cam (23%) [32].
18


Nghiên cứu trên 227 BN UTĐTT di căn của Bernando Santos và cộng sự cho
thấy bevacizumab được lựa chọn nhiều hơn (62,1%) so với Cetuximab (37,5%) trong
điều trị bước 1 và tương tự trong điều trị bước 2 và bước 3. Phác đồ hóa trị được phối
hợp nhiều nhất với bevacizumab là XELOX, sau đó là mFOLFOX6.Thời gian sống thêm
không bệnh tiến triển của 3 nhóm hóa trị+bevacizumab, hóa trị+cetuximab và hóa trị
đơn độc lần lượt là 8,2 tháng; 11,7 tháng và 9,6 tháng [31].

19