Nghiên cứu các kiểu gen của vi rút viêm gan C ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

NGUYỄN THỊ THANH THỦY

NGHIÊN CỨU CÁC KIỂU GENE
CỦA VI RÚT VIÊM GAN C Ở BỆNH NHÂN
UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
Chuy n ng nh: Nội ti u h
M số:

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn kho học:
1. GS.TS. Mai Hồng Bàng
2. PGS.TS. Cao Minh Nga

H Nội – Năm

8


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin c m đo n đây l công trình nghi n cứu củ ri ng tôi Các số
liệu, kết quả n u trong luận án l trung thực v chư từng được i công bố
trong bất kỳ công trình n o khác

Tác giả

Nguyễn Thị Th nh Thủy


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng, biểu đồ, hình
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. Vài nét về tỷ lệ mắc v căn nguy n của UTBMTBG ............................. 3
Đặc điểm sinh học vi rút viêm gan C...................................................... 5
Đặc điểm về hình thái v cấu trúc .................................................... 5
Đặc điểm kiểu gene........................................................................... 7
Quá trình nhân l n củ vi rút vi m g n C ....................................... 12
1.3. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan C ................................... 14
Vi m g n vi rút C cấp ..................................................................... 14
Vi m g n vi rút C mạn .................................................................... 15
1.4. Cơ chế gây UTBMTBG do nhiễm HCV .............................................. 15
Cơ chế gián tiếp .............................................................................. 16
Cơ chế trực tiếp gây UTBMTBG củ HCV ................................... 21
1.5. Lâm sàng và chẩn đoán ......................................................................... 24
1.5.1. Triệu chứng lâm s ng củ UTBMTBG ......................................... 24
5

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh ............................................ 27

5

Các chất chỉ điểm khối u................................................................. 32

1.5.4. Hình ảnh tế b o học v mô bệnh học .............................................. 34
Phân độ mô học của khối u ................................................................... 37
1.7. Các hệ thống phân chi gi i đoạn UTBMTBG..................................... 38
1.8. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước ............................................... 39


Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 43
Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 43
Ti u chuẩn nh m bệnh .................................................................... 43
Ti u chuẩn nh m chứng ................................................................. 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 44
Thiết kế nghi n cứu ........................................................................ 44
Cỡ mẫu ............................................................................................ 45
Phương tiện nghi n cứu .................................................................. 45
2.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................... 46
Nghi n cứu lâm s ng ...................................................................... 46
Nghi n cứu cận lâm s ng ................................................................ 48
Sinh thiết g n .................................................................................. 56
Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh ...................................... 58
5 Đánh giá gi i đoạn bệnh ................................................................. 59
2.5. Xử lý số liệu .......................................................................................... 59
2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ......................................................... 60
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 62
Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................................. 62
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kiểu gene HCV ở bệnh nhân
UTBMTBG .................................................................................................. 63
Đặc điểm lâm s ng .......................................................................... 63

Đặc điểm sinh h

máu ................................................................... 66

Đặc điểm huyết học ........................................................................ 68
Xét nghiệm AFP ............................................................................. 70
5 Đặc điểm hình ảnh khối u ............................................................... 71
Đánh giá chức năng g n theo Child-Pugh ...................................... 73
Phân chi gi i đoạn nh m UTBMTBG theo BCLC ...................... 74


3.3. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với kiểu
gene HCV ..................................................................................................... 80
Mối li n qu n giữ một số đặc điểm lâm s ng với kiểu gene ........ 80
Mối li n qu n giữ một số đặc điểm cận lâm s ng với kiểu gene.. 81
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 91
Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân UTBMTBG .................................... 91
Đặc điểm về tuổi ............................................................................. 91
Đặc điểm giới tính .......................................................................... 92
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu gene HCV ở bệnh nhân
UTBMTBG .................................................................................................. 94
Đặc điểm lâm s ng .......................................................................... 94
Đặc điểm sinh h

máu ................................................................... 97

Đặc điểm về các xét nghiệm huyết học ........................................ 102
H m lượng AFP ............................................................................ 104
5 Đặc điểm hình ảnh củ khối u ...................................................... 106
Đánh giá chức năng g n theo Child-Pugh .................................... 110

Đánh giá gi i đoạn bệnh ............................................................... 110
8 Mức độ biệt h

UTBMTBG ....................................................... 111

9 Tải lượng HCV-RNA v kiểu gene HCV..................................... 112
4.3. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với kiểu
gene HCV ................................................................................................... 119
KẾT LUẬN .................................................................................................. 124
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 126
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
Phần viết tắt

TT

Phần viết đầy đủ

Tiếng Việt
1

BN

: Bệnh nhân

2

CHT

: Cộng hưởng từ

3

CLVT

: Cắt lớp vi tính

4

GTBT

: Giá trị tr n củ bình thường

5

HSP

: Hạ sườn phải

6

KTC

: Khoảng tin cậy

7

SL

: Số lượng

8

TCMT

: Tiêm chích ma túy

9

TL (%)

: Tỉ lệ (%)

10

UTBMTBG

: Ung thư biểu mô tế b o g n

11

VGC

: Viêm gan C

12

VGMT

: Vi m g n mạn tính

13

VRVG B

: Vi rút viêm gan B

14

VGVRCMT

: Vi m g n vi rút C mạn tính

Tiếng Anh
15

AFP

: Alpha foetoprotein

16

ALT

: Alanine aminotransferase

17

AST

: Aspartate aminotransferase

18

BCLC

: Barcelona Clinic Liver Cancer

19

CT-Scaner

: Computer Tomography Scaner

20

DNA

: Deoxyribo Nucleic Acid

21

HBcAb

: Hepatitis B core Antibody (Kháng thể kháng
kháng nguyên lõi của vi rút viêm gan B)

TT
22

Phần viết tắt
HBeAb

Phần viết đầy đủ
: Hepatitis B e Antibody (Kháng thể kháng kháng
nguyên e của vi rút viêm gan B)

23

HBeAg

: Hepatitis B e Antigen (Kháng nguyên e của vi rút
viêm gan B)

24

HBsAb

: Hepatitis B surface Antibody (Kháng thể kháng
kháng nguyên bề mặt của vi rút viêm gan B)

25

HBsAg

: Hepatitis B surface Antigen (Kháng nguyên bề
mặt của vi rút viêm gan B)

26

HBV

: Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

27

HCC

: Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế
bào gan)

28

HCV

: Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

29

MRI

: Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)

30

WHO

: World Heath Organization (Tổ chức y tế thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Bảng chỉ số to n trạng theo ECOG ................................................ 47

Bảng

Đánh giá chức năng g n theo Child-Pugh ...................................... 58

Bảng

Đánh giá gi i đoạn bệnh theo BCLC .............................................. 59

Bảng

Đặc điểm về tuổi củ nh m nghi n cứu ......................................... 62

Bảng

Đặc điểm về giới tính củ nh m nghi n cứu .................................. 62

Bảng

Một số triệu chứng cơ năng củ nh m nghi n cứu v nh m

chứng ............................................................................................................... 64
Bảng

Một số triệu chứng thực thể ............................................................ 65

Bảng 5 Hoạt tính enzym g n ở nh m nghi n cứu ....................................... 66
Bảng

Đặc điểm chỉ số APRI .................................................................... 67

Bảng

Đặc điểm về tiểu cầu....................................................................... 68

Bảng 8 Đặc điểm thời gi n PT .................................................................... 69
Bảng 9 Đặc điểm về một số chỉ số huyết học khác .................................... 70
Bảng

Đặc điểm xét nghiệm AFP............................................................ 70

Bảng

Một số đặc điểm hình ảnh khối u tr n si u âm bụng .................... 71

Bảng

Một số hình ảnh khác tr n si u âm bụng ...................................... 72

Bảng

Một số đặc điểm hình ảnh khác tr n phim chụp CLVT ............... 73

Bảng

Đặc điểm xét nghiệm định lượng HCV-RNA .............................. 75

Bảng

5 Đặc điểm kiểu gene HCV ............................................................. 75

Bảng

Đặc điểm kiểu gene HCV củ bệnh nhân UTBMTBG ................ 76

Bảng

V i trò củ HCV kiểu gene b với UTBMTBG........................... 78

Bảng

8 Mối li n qu n giữ tải lượng HCV với kích thước khối u ........... 78

Bảng

9 Mối li n qu n giữ tải lượng HCV với độ biệt h

khối u .......... 79

Bảng

Mối li n qu n giữ kích thước khối u với độ biệt h

khối u ...... 79

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene b với triệu chứng thực thể........... 80


Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene b với ALT ................................... 81

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV b với AST .......................... 82

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV với AST ............................... 83

Bảng

5 Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV- b với bilirubin to n phần .. 83

Bảng

Mối li n qu n giữ các kiểu gene HCV với bilirubin .................. 84

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV b với chỉ số APRI .............. 84

Bảng

8 Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV- b với tiểu cầu .................... 85

Bảng

9 So sánh giá trị trung bình tiểu cầu củ các nh m kiểu gene

HCV................................................................................................................. 85
Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV- b với HC, BC và Hb ......... 86

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV b với AFP .......................... 87

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV b với tải lượng HCV .......... 87

Bảng

Mối li n qu n giữ các kiểu gene HCV với tải lượng HCV ........ 88

Bảng

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV b với kích thước khối u ..... 88

Bảng

5 Mối li n qu n giữ các kiểu gene HCV với kích thước khối u .... 89

Bảng

Mối li n qu n giữ các kiểu gene HCV với độ echo tr n si u

âm .................................................................................................................... 89
Bảng
Bảng
Bảng

Mối li n qu n giữ các kiểu gene HCV với mức độ biệt h
8 Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV- b với độ biệt h

...... 90

khối u .... 90

So sánh một số nghi n cứu trong v ngo i nước về kiểu gene

HCV............................................................................................................... 114
Bảng

So sánh một số nghi n cứu trong v ngo i nước về v i trò kiểu

gene HCV ở bệnh nhân UTBMTBG ............................................................ 117

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo giới ở nh m nghi n cứu .............. 63

Biểu đồ

Lý do v o viện ............................................................................ 63

Biểu đồ

Các triệu chứng cơ năng h y gặp ở nh m nghi n cứu ............... 64

Biểu đồ

Triệu chứng thực thể h y gặp ở nh m nghi n cứu ..................... 65

Biểu đồ 5 Nồng độ bilirubin máu................................................................ 67
Biểu đồ

Nồng độ glucose máu ................................................................. 68

Biểu đồ

So sánh trung vị thời gi n PT giữ

nh m ................................ 69

Biểu đồ 8 Tỉ lệ số lượng khối u tr n phim CT ............................................ 72
Biểu đồ 9 Tỉ lệ bệnh nhân đánh giá chức năng g n theo Child – Pugh ...... 73
Biểu đồ

Tỉ lệ bệnh nhân phân chi gi i đoạn nh m UTBMTBG theo

BCLC .............................................................................................................. 74
Biểu đồ

Mức độ biệt h

khối u ............................................................. 74

Biểu đồ

Mối li n qu n giữ một số kiểu gene HCV với ALT ................ 81

Biều đồ

So sánh trung vị AST ở nh m kiểu gene 1b và nhóm không

kiểu gene 1b .................................................................................................... 82
Biểu đồ

Mối li n qu n giữ kiểu gene HCV với thời gi n PT .............. 86


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Cấu trúc gene củ vi rút vi m g n C ................................................. 6

Hình

Sơ đồ phân bố kiểu gene củ HCV tr n thế giới ............................ 10

Hình

Máy si u âm Dopper Medison X v đầu dò cong C -7EP ........... 45

Hình

Máy CT sc n hiệu SOMATOM Definition củ Siemens ............... 45

Hình

Kim sinh thiết g n Monopty® ........................................................ 57

Hình 3.1. Hình cây phân loài Neighbor-Joining Tree được xây dựng từ dữ liệu
trình tự gene NS5B củ

Sơ đồ

8 mẫu ung thư biểu mô tế b o g n ........................ 77

Sơ đồ nghi n cứu ........................................................................... 61


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế b o g n (UTBMTBG) l loại ung thư phổ biến,
đứng thứ

tr n thế giới, trong đ đứng thứ 5 ở n m v thứ 8 ở nữ. Khoảng

% tất cả các trường hợp tử vong tr n to n thế giới l c li n qu n đến
UTBMTBG Đây l nguy n nhân thứ b gây tử vong do ung thư ở khu vực
Châu Á Thái Bình Dương Tr n lâm s ng UTBMTBG thường được phát hiện
khá muộn do đ số bệnh nhân c triệu chứng mơ hồ, khi phát hiện bệnh
thường ở gi i đoạn s u v c ti n lượng xấu Việc chẩn đoán chậm trễ
UTBMTBG cũng l một trong những nguy n nhân l m tăng tỉ lệ tử vong củ
bệnh
Bên cạnh vi rút vi m g n B (HBV), vi rút viêm gan C (HVC) l yếu tố
căn nguy n qu n trọng li n qu n đến xơ g n v UTBMTBG
Tr n to n cầu, ước tính khoảng 130 –

triệu người bị nhiễm HCV

Việt N m l một quốc gi thuộc vùng dịch tễ củ vi rút vi m g n C với tỉ lệ
nhiễm HCV khoảng - % dân số Các nghi n cứu về diễn tiến tự nhi n đ
chỉ r rằng 5% đến 85% nhiễm HCV sẽ diễn tiến th nh VGVR C mạn tính,
là nguy cơ dẫn đến xơ g n v ung thư biểu mô tế b o g n Ước tính
người nhiễm HCV sẽ tiến triển tới xơ g n trong vòng

– 15%

năm Khi đ c xơ

g n do HCV thì tần suất gây UTBMTBG tăng -5% mỗi năm.

Mặc dù còn nhiều tr nh luận về cơ chế gây UTBMTBG củ HCV,
nhưng nhiều nghi n cứu gần đây đề cập đến v i trò củ kiểu gene. Hiện tại đ
xác định

kiểu gene HCV gây bệnh, một số các kiểu gene c sự phân bố to n

cầu nhưng một số các kiểu gene khác chỉ gây bệnh ở những vùng nhất định Ở
Việt N m, thường gặp nhất l kiểu gene , tiếp theo l kiểu gene
gene

v kiểu

Ngo i ý nghĩ về dịch tễ học, trong thực h nh lâm s ng xác định kiểu

gene HCV cho dự đoán được đáp ứng điều trị, thời gi n điều trị v giúp thực
hiện việc cá nhân h

cách điều trị cho từng bệnh nhân Một số tác giả ghi


2

nhận rằng sự khác biệt về kiểu gene c li n qu n đến các tổn thương tiến triển
ở g n, trong đ c tiến triển đến UTBMTBG Tuy nhi n, những vấn đề n y
vẫn còn nhiều tr nh luận Một số tác giả n i đến nguy cơ c o gây UTBMTBG
ở những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gene 1b; nhưng một số nghi n cứu khác
lại n i đến nguy cơ c o ở những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gene 3.
Ở Việt N m đ c những công trình nghi n cứu về kiểu gene HCV ở
những bệnh nhân vi m g n C cấp tính hoặc mạn tính nhưng chư c công
trình n o nghi n cứu đầy đủ về kiểu gene củ HCV ở những bệnh nhân

UTBMTBG tr n nền vi m g n vi rút C
Xuất phát từ những lý do đ , chúng tôi thực hiện luận án n y nhằm
mục ti u:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định kiểu gene của vi
rút viêm gan C ở bệnh nhân UTBMTBG.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kiểu gene của vi rút viêm gan C với một
số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân UTBMTBG.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Vài nét về tỷ lệ mắc và căn nguyên của UTBMTBG
Ung thư biểu mô tế b o g n (UTBMTBG) l loại ung thư phổ biến thứ
tr n thế giới [101], trong đ đứng thứ 5 ở n m v thứ 8 ở nữ [154]. Nó
chiếm xấp xỉ 5, % tổng số c ung thư mắc mới v khoảng % tất cả các
trường hợp tử vong tr n to n thế giới l c li n qu n đến UTBMTBG [154].
Tỷ lệ UTBMTBG ở các vùng khác nh u tr n thế giới th y đổi do tỷ lệ mắc
các yếu tố nguy cơ [75]. Đây l ung thư nguy n phát chủ yếu ở nhiều quốc
gi v l nguy n nhân thứ b gây tử vong do ung thư ở khu vực Châu Á Thái
Bình Dương [154] Tỷ lệ mắc c o nhất được điều chỉnh theo tuổi (>
/

dân) gặp ở khu vực Đông Á (b o gồm H n Quốc, Bắc Triều Ti n

v Việt N m) v tiểu vùng S h r Châu Phi, số lượng mắc UTBMTBG ở các
khu vực tr n chiếm 8 % các trường hợp ung thư g n tr n to n thế giới [154].
Các yếu tố nguy cơ chính củ UTBMTBG l do nhiễm vi rút vi m g n
B (HBV), vi rút vi m g n C (HCV), rượu v tiếp đến l bệnh lý g n thoái h

mỡ không do rượu (Non lcoholic f tty liver dise se - NAFLD) Các yếu tố
nguy cơ khác ít gặp hơn b o gồm fl toxin, g n nhiễm sắt, thiếu hụt
lph

ntitrypsin, vi m g n tự miễn, bệnh Wilson Tùy từng khu vực đị lý

v ở các chủng tộc khác nh u, nguy n nhân gây ung thư g n c sự khác biệt
Trong khi nhiễm vi rút vi m g n B (HBV) l nguy n nhân h ng đầu
gây UTBMTBG ở hầu hết các nước Châu Á, Châu Phi v Mỹ L tinh thì
ngược lại nhiễm vi rút vi m g n C (HCV) lại l nguy n nhân h ng đầu gây
UTBMTBG ở Châu Âu, Bắc Mỹ, Nhật Bản, P kist n, Mông Cổ, v Ai Cập
[60], [69] Ở khu vực Châu Á - Thái Bình Dương vi m g n mạn tính do vi rút
viêm gan B vẫn l nguy n nhân chính dẫn đến UTBMTBG ở tất cả các nước


Luận án đủ ở file: Luận án full