CÁC DƯỢC PHẨM GÂY TÊ

CÁC DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
LOCAL ANESTHETICS


I. ĐỊNH NGHĨA


Các dược phẩm gây tê là thuốc có khả năng ức chế
chuyên biệt và tạm thường luồn xung động thần
kinh từ ngoại vi về trung ương, làm mất cảm giác
(cảm giác đau, nóng, lạnh,…) của một vùng cơ thể
nơi đưa thuốc. Liều cao, thuốc ức chế cả chức năng
vận động.

2


I. ĐỊNH NGHĨA


3

Các DP gây tê ngăn chặn sự dẫn truyền XĐTK tại mô
thần kinh mà nó tiếp xúc, với nồng độ thích hợp


1.1. THỜI GIAN TIỀM PHỤC VÀ THỜI GIAN TÁC DỤNG



Thời gian tiềm phục

Thời gian tác dụng
Dài hay ngắn phụ thuộc vào:
 Tốc độ bị khử tại nơi tiếp xúc.
 Tốc độ phân hủy sau khi được
hấp thu vào máu và qua gan.
 Ảnh hưởng của thuốc co
mạch phối hợp.

4


1.2. Những đặc tính của một DP gây tê








5

Không gây tổn thương mô thần kinh.
Có hiệu ứng gây tê chuyên biệt, độc tính toàn thân thấp.
Có hiệu quả tê bất chấp gây tê bằng đường nào.
Thời gian tiềm phục càng ngắn càng tốt.
Thời gian tác dụng vừa đủ thao tác kỹ thuật.
Mức độ gây tê phải đủ sâu
Không gây đặc ứng hay quá mẩn.

II.1. CẤU TRÚC
R''1 R"'1
H
N

O

R2

C

O

[CH2]n

R3

R'1

NHÂN THƠM
KỴ NƯỚC

CHUỖI TRUNG GIAN
Dây nối Ankyl
Cầu nối :
ESTER:
AMID:

6

N

- CO – O -

- NH – CO -

CÊTON:

- CO -

ÊTE:

-O-

AMIN
ƯA NƯỚC


II.1. CẤU TRÚC

7



Nhóm không phân cực thân dầu thường là nhân
thơm, có ảnh hưởng đến sự khuyếch tán và hiệu
lực tác dụng gây tê.



Nhóm phân cực thân nước thường là nhóm amin
bậc 3 (-N=) hoặc bậc 2 (-N-), qui định tính tan
trong nước và sự ion hóa của dược phẩm


II.1. CẤU TRÚC


8

Chuỗi trung gian gồm:


Dây Ankyl có 4-6 nguyên tử carbon (dài 69nm), ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa và
thời gian tác dụng của thuốc.



Cầu nối mang các nhóm chức khác nhau sẽ bị
thủy phân nhanh hay khó bị thủy phân trong
máu và gan, ảnh hưởng lên thời gian tác dụng
dài hay ngắn.


II.2. PHÂN LOẠI
 Theo

9

nguồn gốc:

–

Chiết suất từ thiên nhiên : Cocain

–

Tổng hợp : Procain, Lidocain


II.2. PHÂN LOẠI


Theo cấu tạo hóa học: Theo đường nối giữa nhóm
amin và nhân thơm.
–

Nhóm ester (-CO-O-)
 Ester

của acid benzoic: Cocain
 Ester của PABA: Procain, Tetracain.

10

–

Nhóm
amid

(-NH-CO-):
Lidocain,
Dibucain,
Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain.

–

Nhóm ether (-O-): Pramoxime (Tronothane)

–

Nhóm cetone (-CO-): Dyclonine (Dyclone)


II.2. PHÂN LOẠI
–

11

Các nhóm khác, không thuộc cấu trúc chung:


Các dẫn xuất phenetidin: Phenacain



Tinh dầu: Eugenol



Ethyl chloride (C2H5-Cl): Kélène


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.
R''1 R"'1
H
N

O
C

B

(Dạng baz,
không tan
trong nước)
12

O

[CH2]n

N
R3

R'1

(R1,R2,R3)N

R2

+ HCl
+

H+

(R1,R2,R3)NH+ClBH+

(Dạng muối,
tan trong nước)


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.
R''1 R"'1
H
N

O
C

B

(Dạng baz,
không tan
trong nước)
13

O

[CH2]n

N
R3

R'1

(R1,R2,R3)N

R2

+ HCl
+

H+

(R1,R2,R3)NH+ClBH+

(Dạng muối,
tan trong nước)


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ


14

Có thể sử dụng các DP gây tê ở hai
dạng thuốc:



Dạng B: Dạng baz hay dạng
không ion hoá, dễ khuyếch tán
qua da và niêm mạc; được dùng
làm thuốc gây tê bề mặt.



Dạng BH+: Dạng muối hoà tan
trong nước hay dạng ion hoá,
dùng cho đường tiêm chích
(thường dưới dạng muối HCl)


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ


Trong cơ thể, thuốc sau khi hấp thu sẽ tồn tại:
a. Dạng baz nguyên trạng (dạng B): Thấm được qua
các hàng rào màng tế bào để đi đến các receptor.
b. Dạng cation (dạng BH+): Dưới tác dụng của các
dung dịch đệm ở pH sinh lý, muối này có thể chuyển
một phần sang dạng baz tự do, theo phương trình sau
(R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3

15

(R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3

III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
c. Trên receptor:


Dạng baz có thể chuyển sang dạng cation theo
phương trình sau:
(R1,R2,R3)N + H2O



16

(R1,R2,R3)NH+ + OH-

Dạng BH+ là dạng hoạt động chủ yếu ở vị trí
receptor, thể hiện sự tương tác ưu tiên hơn lên
receptor ở kênh Na+


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
Quá trình thâm nhập của thuốc tê qua màng tế bào
để gắn vào receptor
Dạng baz, hấp thu trực tiếp

Dạng ion,muối tan trong dung dịch
Đường tiêm chích

HẤP THU

(R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3

Hệ thống đệm
của mô

Chuyển thành dạng [B],
qua được màng tế bào

(R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3
Dạng [BH+], không
qua được màng tế bào

MÀNG TẾ
BÀO

(R1,R2,R3)N + H2O

(R1,R2,R3)NH+ + OH-

Bị ion hoá thành amoni bậc 4 mang điện (+), gắn

17

được vào Receptor

(R1,R2,R3)NH+
Gắn kết lên
Receptor

III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
PHƯƠNG TRÌNH HENDERSON – HASSELBALCH


Tác dụng của DP gây tê phụ thuộc vào sự hình thành tỷ lệ
BH+/B trong cơ thể hay trong các tổ chức.



Tỷ lệ tương đối của BH+/B bị chi phối bởi:
–

pKa của thuốc.

–

Và pH của các dịch trong cơ thể.

Tương ứng với phương trình Henderson-Hasselbalch:
[BH+]
[phần ion hoá]
pKa= pH + log -------- = pH + log ------------------------------[B]
[phần không ion hoá]
18


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
PHƯƠNG TRÌNH HENDERSON – HASSELBALCH
[BH+]



pKa= pH + log -------[B]
pKa: Hằng định, trong khoảng 8-9.



Có 2 trường hợp xảy ra:
1. pH

log[BH+]/[B] [BH+]

hoặc [B]

Thuốc chủ yếu ở dạng [B], dễ được hấp thu hơn qua
màng tế bào.
2. pH

log[BH+]/[B] [BH+]

hoặc [B]

Thuốc chủ yếu ở dạng [BH+], ít được hấp thu hơn.

19


III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
Trên thực tế:

20

–

Khi pH thay đổi trong khoảng 7.2 -9.6: hiệu ứng gây tê
vẫn xảy ra.

–

Ở mô bình thường với pH sinh lý: có khoảng 5-20%
dược phẩm ở dạng B. Tỷ số này tuy nhỏ nhưng đủ để
thuốc khuyếch tán qua mô liên kết

–

Ở các vùng viêm, pH khoảng 5.0- 5.5: Hầu hết dược
phẩm ở dạng BH+, chỉ có khoảng 0.01% – 0.1% ở dạng
B. Trong môi trường với pH này, hiệu ứng gây tê của
dược phẩm bị giảm hoặc mất hẳn.


IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
Các DP gây tê ngăn chặn sự phát sinh và dẫn
truyền xung động thần kinh tại màng tế bào bằng
cách ngăn chặn sự tăng tính thấm của màng tế
bào đối với ion Na+, dẫn đến việc màng tế bào
không khử cực được nên sự dẫn truyền xung động
thần kinh không thực hiện được. Tác động này là do
các DP gây tê tác động trực tiếp lên các kênh ion
Na+ phân bố trên màng tế bào

21


IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
4. Cơ chế tác động

22



Tương tác xảy ra giữa dược phẩm với các receptor nằm
ở gần phần cuối bên trong nội bào của kênh Natri điện
thế.



Sự tương tác xảy ra dẫn đến sự ngăn chặn dòng Na+ đi
từ ngoại bào vào.



Khi dòng ion Na+ bị ngăn chặn khắp trên chiều dài tới hạn
của sợi thần kinh thì sự dẫn truyền ngang qua các vùng
bị chi phối bởi sợi thần kinh này sẽ không thể có được
(nghĩa là sự thành lập điện thế động bị hủy bỏ).


IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
4. Cơ chế tác động
Tác dụng ngăn chặn luồng Na+ đi vào

của các dược phẩm gây tê được giải
thích bằng các giả thuyết như sau:
2.1. Thuốc sẽ chẹn lối đi vào của
dòng ion Natri bằng cách xâm nhập
vào bên trong kênh ion theo con
đường thân dầu hoặc thân nước.
Khi gắn lên Receptor tại kênh Natri
điện thế, các dược phẩm gây tê sẽ:

23


IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
4. Cơ chế tác động

24



Hoạt động như một chất
chẹn, nút kín kênh Natri lại,
ngăn chặn một cách vật lý
học sự thẩm thấu của ion Na+.



Gắn kết lên protein cấu tạo
của kênh Natri điện thế, làm
biến dạng đi cấu trúc của
kênh ion trên một phạm vi đủ

không cho phép sự xuyên
thấm của ion Natri từ ngoài
vào.


IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ
4. Cơ chế tác động
2.2. Các dược phẩm gây tê làm tăng khả năng
gắn kết ion Ca2+ lên màng tế bào thần kinh, dẫn
đến việc làm biến đổi điện thế bề mặt màng tế
bào. Điện tích (+) của ion Ca sẽ làm tăng ngưỡng
điện thế kích thích cần có để mở kênh Natri.
Các dược phẩm gây tê cũng có thể ngăn chặn được
hoạt động của kênh Kali điện thế, nhưng sự tương tác
này đòi hỏi phải có những nồng độ cao của thuốc.
25