Khảo sát nồng độ glucagon – like peptide – 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chẩn đoán lần đầu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: 62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. NGUYỄN THỊ PHI NGA
2. PGS. TS. TRẦN THỊ THANH HÓA

HÀ NỘI - 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả

LÊ ĐÌNH TUÂN


LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người
bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình làm việc để hoàn thành luận án này!
Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào
tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y,
tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y
Sinh Dược - Học viện Quân Y. Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm
sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung

Ương. Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận án!
Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS. TS. Nguyễn Thị
Phi Nga, PGS. TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt,
trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập,
nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm
Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS. TS. Đoàn Văn Đệ Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y. PGS. TS
Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2
Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS.
TS. Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình, PGS. TS.
Phạm Văn Trọng - Khoa Y tế Công Cộng - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng
góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận
án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình
hoàn thiện và bảo vệ luận án!
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!
Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm
ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu, Anh linh của Cha cùng những người thân trong gia
đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó
khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!.
Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018
Lê Đình Tuân


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa

Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ
Danh mục các ảnh
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1.

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

3

1.1.1. Đại cương về bệnh đái tháo đường

3

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2

6

1.1.3. Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở người bệnh đái tháo
1.2.

đường týp 2

11

GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

15

1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc

15

1.2.2. Động học và nồng độ

16

1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng bài tiết glucagon - like peptide - 1

17

1.2.4. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1

18

1.3.

VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI

THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

24

1.3.1. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của
bệnh đái tháo đường týp 2

24

1.3.2. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính
của bệnh đái tháo đường týp 2
1.3.3. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh ĐTĐ týp 2

28
32


Trang
1.4.

CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NƯỚC NGOÀI
LIÊN QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

35
39

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

39

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

39

2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

40

2.1.

2.2.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

41

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

41

2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu

43

2.3.

PHƯƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ
DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

45

2.3.1. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng

45

2.3.2. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm

48

2.3.3. Định lượng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá

52

2.3.4. Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đường

55

2.3.5. Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm người bệnh đái tháo đường týp
2 chẩn đoán lần đầu được điều trị bằng đơn trị liệu sitagliptin

57

2.4.

XỬ LÝ SỐ LIỆU

61

2.5.

ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

63

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

64

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

65
65

3.1.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tượng nghiên cứu

65

3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm người bệnh nghiên cứu

71

3.2.

NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN
QUAN VỚI LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM, BIẾN CHỨNG

MẠN TÍNH CỦA NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

74

3.2.1. Nồng độ glucagon - like peptid -1 ở NB đái tháo đường týp 2

74

3.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng

76


Trang
3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c và lipd

80

3.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2

83

3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính

85

3.3.

SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1
SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG ĐƠN TRỊ LIỆU SITAGLIPTIN

90

3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2

90

3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị

92

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

96

4.1.

ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

96

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

96

4.1.2. Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và

97

hội chứng chuyển hóa

4.1.3. Đặc điểm về các chỉ số HOMA2

99

4.1.4. Đặc điểm về nồng độ glucose máu và HbA1c

101

4.1.5. Đặc điểm về biến chứng mạn tính

101

4.2.

ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1

103

VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM,
BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG TÝP 2
4.2.1. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bình thường

103

4.2.2. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bệnh đái tháo

105

đường týp 2 chẩn đoán lần đầu với người bình thường

4.2.3. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bệnh đái tháo
đường týp 2 chẩn đoán lần đầu với nhóm chứng bệnh
4.2.4. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới

109
111

4.2.5. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, vòng
bụng và hội chứng chuyển hóa

112

4.2.6. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ
glucose máu khi đói và HbA1c

114


Trang
4.2.7. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và
các chỉ số HOMA2

116

4.2.8. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng
mạn tính của bệnh đái tháo đường týp 2
4.3.

119

SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ
ĐƠN TRỊ LIỆU SITAGLIPTIN

126

4.3.1. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng đơn trị liệu
sitagliptin

126

4.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với
nồng độ GLP-1 sau điều trị

128

4.3.3. Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan
với nồng độ GLP-1 sau điều trị

130

4.3.4. Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng
độ GLP-1 sau điều trị

132

KẾT LUẬN

134

KIẾN NGHỊ

136

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

Tiếng Việt
1

(+)

Dương tính

2

(-)

Âm tính

3

NB

Người bệnh

4

ĐM

Động mạch

5

ĐTĐ

Đái tháo đường

6

GM

Glucose máu

7

HA

Huyết áp

8

Nhóm NC

Nhóm nghiên cứu

9

TMCBMT

Thiếu máu cục bộ mạn tính

10

TKNV

Thần kinh ngoại vi

11

TT

Thất trái

12

TSTT

Thành sau thất trái

13

VB

Vòng bụng

14

VM

Vòng mông

15

VLT

Vách liên thất

Tiếng Anh
16

ELISA

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(Phương pháp miễn dịch gắn enzym)

17

FDA

US Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

18

HDL-C

Hight density lipoprotein-cholesterol
(Lipoprotein-cholesterol trọng lượng phân tử cao)

19

HOMA

Homeostatis Model Assessment
(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và
chức năng tế bào beta)


TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

20

HOMA-B

Chỉ số chức năng tế bào beta

21

HOMA-S

Chỉ số độ nhạy insulin

22

HOMA-IR

Chỉ số kháng insulin

23

IDF

International Diabestes Federation
(Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế)

24

IL

Interleukin

25

ICAM-1

Intercellular adhesion molecule - 1
(Phân tử kết dính nội bào - 1)

26

AACE/ACE

American

Association

of

Clinical

Endocrinologists/American College Endocrinology
(Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng
Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trường Đại học Mỹ)
27

ACAT-1

Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase

28

ADA

American Diabestes Association

(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)

29

AMPc

Cyclic Adenosine Monophosphate (AMP vòng)

30

BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

31

Camp - GEF II

Camp - regulated guanime nucleotide exchange
factor II

32

CREB

Element binding protein
(Các phân tử protein gắn kết)

33

DPP-4

Dipeptidyl peptidase - 4

34

GLP-1

Glucagon - like peptide - 1

35

GLP-1R

Glucagon - like peptide - 1 receptor

36

GIP

Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

37

GLUT

Glucose transporter
(Yếu tố vận chuyển glucose)

38

LDL-C

Low density lipoprotein - cholesterol
(Lipoprotein - cholesterol trọng lượng phân tử thấp)


TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

39

MAU

Microalbumin niệu

40

MAC

Macroalbumin niệu

41

MCP-1

Monocyte chemo - attractant protein - 1

42

ROS

Reactive Oxigen Species
(Các phân tử oxy hoạt hóa)

43

iSGLT2

Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor
(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)

44

OR

Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

45

UKPDS

United Kingdom Prospective Diabetes Study
(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đường của Anh)

46

WHO

World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới)

47

WDF

World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

1.1

Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường týp 2

14

1.2

Tóm tắt một số tác dụng khác của GLP-1

23

1.3

Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo

35

đường týp 2
2.1

Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp

47

hội đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000
2.2

Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng

48

Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)
2.3

Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hướng dẫn của Bộ Y

52

tế Việt Nam 2014
2.4

Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ

61

týp 2 của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009
3.1

Đặc điểm về tuổi và giới của 3 nhóm nghiên cứu

65

3.2

Đặc điểm về BMI của 3 nhóm theo Hiệp hội Đái tháo

66

đường châu Á - Thái Bình Dương 2000
3.3

Đặc điểm về vòng bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông

66

theo Hiệp hội Đái tháo đường Đông Nam Á
3.4

Đặc điểm về các thành phần lipid máu và tỷ lệ rối loạn

67

lipid máu
3.5

Đặc điểm các chỉ số HOMA2

68

3.6

Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose máu, HbA1c

69

và insulin
3.7

Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học

70

3.8

Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo

71

đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF

Bảng

Tên bảng

Trang

3.9

Đặc điểm về các mức glucose máu và HbA1c

72

3.10

Đặc điểm về một số tổn thương khi soi đáy mắt và siêu

72

âm tim mạch
3.11

Đặc điểm tổn thương thận và biến chứng thần kinh ngoại vi

73

3.12

Nồng độ lớn nhất, nhỏ nhất và nồng độ trung bình của

74

glucagon-like peptid-1 ở các đối tượng nghiên cứu
3.13

So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói

74

của các đối tượng nghiên cứu
3.14

So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ

75

uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm
chứng thường
3.15

Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu

75

3.16

Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm

76

nghiên cứu
3.17

Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở nam và nữ của các nhóm

76

nghiên cứu
3.18

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với BMI

77

3.19

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ

78

VB/VM
3.20

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số

79

yếu tố nguy cơ đái tháo đường trên một người bệnh
3.21

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức

80

glucose máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c
3.22

Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa
nồng độ glucose máu khi đói với insulin, HbA1c,
HOMA-IR, cân nặng và nồng độ GLP-1 máu khi đói

81


Bảng

Tên bảng

Trang

3.23

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời

82

điểm sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu
3.24

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành

82

phần lipid máu
3.25

Tương quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số

83

HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu
3.26

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với kháng insulin

83

3.27

Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với bề dày

85

thất - vách liên thất, nội mạc động mạch đùi trên siêu âm
và tăng huyết áp
3.28

Tương quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan

86

giữa vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi
đói, cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU
3.29

Tương quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan

87

giữa nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và
nồng độ glucose máu khi đói với biến chứng mắt
3.30

Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu

88

và biến chứng thận
3.31

Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng

89

độ GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với
MAU
3.32

Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin

89

niệu, nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với
biến chứng thần kinh ngoại vi
3.33

Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trước và sau
điều trị

90


Bảng

Tên bảng

Trang

3.34

Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trước và sau điều trị

91

3.35

Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm

92

glucagon - like peptid - 1 khi đói trước và sau điều trị
3.36

So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi

92

đói của nhóm chứng thường với nhóm sau điều trị
3.37

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

93

bệnh theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi
đói sau điều trị
3.38

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

94

bệnh theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị
3.39

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người
bệnh theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu
sau điều trị

95

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Đặc điểm về tỷ lệ tăng huyết áp của ba nhóm

65

3.2

Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số

73

HOMA-IR
3.3

Tỷ lệ ở nam và nữ của nhóm nghiên cứu có giảm GLP-1

77

khi đói
3.4

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói

81

của nhóm chứng thường và nhóm nghiên cứu
3.5

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin

84

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu
3.6

Tương quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin

84

(HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu
3.7

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất

86

trái thời kỳ tâm trương
3.8

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải

87

3.9

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và MAU

88

3.10

Tỷ lệ người bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số

90

3.11

Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta,

91

giảm độ nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị
3.12

Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và

93

glucose máu khi đói trước và sau điều trị
3.13

Sự thay đổi tỷ lệ giảm GLP-1 trước và sau điều trị ở người
bệnh có tăng chỉ số HOMA2-IR

94


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1

Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở

19

tế bào beta
1.2

Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn

29

của GLP-1

4.1

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

64

Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng

119

glucose máu ở ở người bệnh đái tháo đường týp 2
4.2

Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn
tính của bệnh đái tháo đường týp 2

125


DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1

Cấu trúc phân tử GLP-1

16

1.2

Hiệu ứng incretin ở người bệnh đái tháo đường týp 2

24

1.3

Cấu tạo phân tử Sitagliptin

33

2.1

Mô hình HOMA 2

51

2.2

Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor)

53

2.3

Máy ELISA và bộ kít định lượng GLP-1

53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất
nhanh trên toàn thế giới. Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế
IDF ước tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh đái
tháo đường (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1]. Tại Việt Nam theo điều tra trên
qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 tỉ lệ bệnh đái
tháo đường là 5,42% [2]. Đái tháo đường không được kiểm soát tốt sẽ gây ra
nhiều biến chứng như biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ và nhiễm
khuẩn, ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống của người bệnh.
Từ nhiều thập niên qua người ta đã biết rằng glucose dùng qua đường
uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đường
tĩnh mạch cùng liều lượng. Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do
vai trò của incretin. Incretin là những hormone dạng peptide, chúng được tiết
vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột. Ở người,
các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent
insulinotroic polypeptide. Glucagon - like peptide - 1 được tạo thành ở hồi
tràng và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm
vơi dạ dày, làm chậm hấp thu tinh bột tại ruột, do đó, làm giảm glucose máu
sau ăn, giảm sự ngon miệng. Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy
glucagon - like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác như: kích thích
tụy tái sinh và tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình của tế bào β,
chống xơ vữa mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6]… Từ
những hiểu biết ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là
những lợi ích trên người bệnh đái tháo đường týp 2, hiện nay trên thế giới đã
đưa liệu pháp incretin như là một phương pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm

năng trong kiểm soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở người
bệnh đái tháo đường týp 2. Có 2 phương pháp tiếp cận incretin với người


2

bệnh đái tháo đường týp 2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like
peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Exendin - 4 thuốc được đưa vào lâm sàng sớm
nhất được sử dụng tại Mỹ (2005) và Châu Âu (2006). Phương pháp thứ 2 là
dùng ức chế men dipeptidyl peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Sitagliptin được áp dụng đầu tiên trên lâm
sàng vào năm 2006 ở Châu Âu, [7], [8]. Liệu pháp incretin trong điều trị
người bệnh đái tháo đường týp 2 ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu
quả tích cực trong kiểm soát glucose máu cũng như ngăn chặn biến chứng
mạn tính.
Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã được áp dụng trên lâm sàng
từ vài năm nay, thuốc phổ biến được dùng để điều trị người bệnh đái tháo
đường týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó
thuốc được sử dụng nhiều nhất là sitagliptin. Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng
cũng như hiệu quả điều trị của nhóm này như thế nào còn ít nghiên cứu đề cập
tới. Ở người bệnh đái tháo đường týp 2, đặc biệt với người bệnh chẩn đoán
lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng như mối liên quan của nó
với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hưởng của sitagliptin
tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 như thế nào cần được khảo sát và đánh
giá để góp phần chẩn đoán, tiên lượng, theo dõi và điều trị người bệnh tốt
hơn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like
peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối
liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến
chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu.

2. Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều
trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn
đoán lần đầu.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
1.1.1. Đại cương về bệnh đái tháo đường
Đái tháo đường là “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưng tăng
glucose máu. Glucose máu gia tăng do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do
insulin tác dụng kém hoặc do cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ
dẫn đến những thương tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan, đặc
biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1], [9], [10].
Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là
bệnh không lây phát triển nhanh nhất, là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng
thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển; bệnh cũng được xem là “đại dịch”
ở các nước đang phát triển. Năm 2013, Hiệp hội ĐTĐ quốc tế IDF thống kê
trên toàn thế giới có 382 triệu người mắc bệnh ĐTĐ [11], đến năm 2015, con
số này là 415 triệu người, chiếm 8,8% dân số toàn cầu ở độ tuổi 20 - 79 (trong
đó nam chiếm 215,2 triệu người, nữ chiếm 199,5 triệu người). Tỷ lệ NB rối
loạn dung nạp glucose chiếm 6,7% dân số toàn cầu (318 triệu người). Dự kiến
đến năm 2040 sẽ có 642 triệu người mắc bệnh ĐTĐ chiếm 10,4% dân số toàn
cầu và 481 triệu người có rối loạn dung nạp glucose (chiếm 7,8%) [1].
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu quốc gia năm 2002 - 2003, điều tra về
tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước. Tỷ lệ mắc
ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,8% [12]. Theo
tài liệu nghiên cứu mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ương điều tra dịch

tễ học về ĐTĐ năm 2012 thấy tỷ lệ ĐTĐ nói chung là 5,42%, tỷ lệ rối loạn
dung nạp glucose máu là 13,68% [2]. Như vậy, sau 9 năm tỷ lệ ĐTĐ đã tăng
lên gấp hơn 2 lần so với năm 2003.


4

1.1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường
Năm 2015, ADA đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các
tiêu chuẩn sau [13]:
- HbA1c ≥ 6,5%, được thực hiện ở phòng xét nghiệm đã được chuẩn
hoá theo chương trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia.
- Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) sau khi nhịn đói ít nhất 8
giờ, làm 2 lần cách biệt, lần thứ 2 cách lần thứ 1 từ 1 - 7 ngày.
- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), có triệu chứng của
tăng glucose máu kinh điển hoặc tăng glucose máu cấp tính.
- Glucose máu 2 giờ sau uống 75 gam glucose ≥ 200 mg/dl (11,1
mmol/l), thử nghiệm nên được đánh giá theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế
Thế giới, sử dụng 75 gam glucose khan hòa tan vào nước.
Nếu trong trường hợp tăng glucose máu không rõ ràng các tiêu chí nên
được thử nghiệm lại để chẩn đoán.
Tại Việt Nam, hiện nay cũng đã sử sụng tiêu chuẩn HbA1c để chẩn đoán
ĐTĐ, tuy nhiên, tùy thuộc vào điều kiện từng cơ sở y tế khác nhau vận dụng.
1.1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2
- Có người thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ (cha, mẹ hoặc
anh, chị, em ruột);
- Thừa cân, béo phì (ở người Châu Âu BMI ≥ 25 kg/m2, Châu Á BMI ≥
23 kg/m2);
- Ít vận động thể lực;
- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh,

Mỹ bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dương);
- Đã được chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ hoặc cân nặng con lúc sinh > 4kg;
- Tăng huyết áp (khi HA tâm thu ≥ 140 mmHg và hoặc HA tâm trương
90 mmHg hoặc đang dùng liệu pháp để điều trị tăng HA);
- Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang;


5

- Rối loạn lipid máu (HDL-C < 0,9 mmol/l (35 mg/dl) và/hoặc
triglycerid > 2,82 mmol/l (250 mg/dl));
- HbA1c ≥ 5,7% hoặc có rối loạn glucose máu khi đói hoặc rối loạn dung
nạp glucose trước đó;
- Các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin như béo phì
trầm trọng, chứng gai đen; có tiền căn mắc bệnh mạch vành [9], [13].
1.1.1.3. Biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường
Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất hệ thống trên
toàn bộ các cơ quan tổ chức, tiến triển theo thời gian bị bệnh. NB ĐTĐ týp 2
có thời gian phát hiện càng dài thì các biến chứng xuất hiện càng trầm trọng
gây ra vòng xoắn bệnh lý phức tạp [10]. Dựa theo tổn thương mạch máu của
NB ĐTĐ týp 2 người ta chia các biến chứng mạn tính thành:
Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh võng mạc mắt do ĐTĐ, bệnh thận do
ĐTĐ, bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ.
Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh
mạch máu ngoại vi.
* Bệnh lý võng mạc mắt do đái tháo đường
Thuật ngữ bệnh võng mạc do ĐTĐ dùng để chỉ tất cả những thay đổi ở
võng mạc xảy ra do ĐTĐ, được phân loại:
- Bệnh võng mạc không tăng sinh.
- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh.

- Bệnh võng mạc tăng sinh [14], [15].
* Bệnh thận do đái tháo đường
Biểu hiện lâm sàng bệnh thận ở NB ĐTĐ gồm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn tăng lọc cầu thận.
- Giai đoạn microalbumin niệu dương tính.
- Giai đoạn macroalbumin niệu.
- Giai đoạn cuối: suy thận bắt buộc phải lọc máu hoặc ghép thận [10].


6

* Biến chứng thần kinh do đái tháo đường
- Viêm đa dây thần kinh.
- Viêm đơn dây thần kinh.
- Tổn thương thần kinh thực vật do ĐTĐ [16], [17], [18].
* Bệnh lý mạch máu lớn do đái tháo đường
- Bệnh lý mạch vành: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim.
- Bệnh mạch não, suy hệ động mạch đốt sống thân nền, tai biến mạch
não thoảng qua, huyết khối gây nhồi máu não, xuất huyết não.
- Bệnh mạch máu ngoại biên [10], [19].
* Các biến chứng khác:
Biến chứng bàn chân: loét nông không thâm nhập các mô ở sâu, loét
lan sâu đến gân xương hoặc khớp nặng có thể phải cắt cụt chi.
Biến chứng xương khớp: bệnh lý bàn tay ở người trẻ tuổi: tay cứng
dần do co kéo da ở trên khớp, co cứng Dupuytren, bàn chân Charcot, viêm
quanh khớp vai, khớp háng, mất chất khoáng của xương…[9].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2
Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao gồm nhiều
yếu tố đan xen với nhau. Trong đó bao gồm các cơ chế cơ bản:
* Suy giảm chức năng tế bào beta

Nhiều nghiên cứu cho thấy tại thời điểm bệnh ĐTĐ týp 2 mới được
chẩn đoán, chức năng tế bào beta chỉ còn khoảng 50%. Ba cơ chế chính trong
sự suy giảm chức năng tế bào beta bao gồm rối loạn chức năng, rối loạn sự
biệt hóa và sự chết theo chương trình của tế bào [20], [21], [22]. Có rất nhiều
yếu tố stress tế bào beta trong môi trường chuyển hóa quá tải hoặc kháng
insulin tác động đến tế bào beta được tìm thấy ở NB ĐTĐ týp 2, tác dụng hiệp
đồng của các yếu tố này đã thúc đẩy những rối loạn chức năng của tế bào
[21], [23], [24], [25]. Các yếu tố stress tế bào beta bao gồm:
+ Stress lưới nội nguyên sinh: làm rối loạn chức năng bài tiết tế bào.


7

+ Stress oxi hóa và stress chuyển hóa: làm tăng sản xuất ROS nội bào.
+ Các mảng Amyloid: gây ra sự giải phóng interleukin-1β từ các đại
thực bào mới thúc đẩy các phản ứng viêm tại tiểu đảo tụy.
+ Quá trình viêm: sự thâm nhiễm các tế bào viêm đại thực bào đã
chuyển dạng tại tiểu đảo tụy, dẫn tới tổn thương tiểu đảo.
+ Khiếm khuyết sự toàn vẹn của tiểu đảo tụy (Stress intergrity): sự
truyền đạt thông tin liên hệ giữa các tế bào trong tiểu đảo bị phá vỡ một cách
thầm lặng, dẫn đến sự điều hòa yếu trong việc tiết insulin và glucagon, làm
giảm đáp ứng của tế bào với incretin.
* Rối loạn tiết insuin
Trong bệnh ĐTĐ týp 2 các bất thường về bài tiết insulin bao gồm: bất
thường về nhịp tiết, bất thường về động học, về số lượng và về chất lượng của
insulin. Hậu quả của suy giảm bài tiết insulin [9], [26]:
+ Ở gan: nồng độ insulin ở tĩnh mạch cửa thấp, không ức chế được các
quá trình ly giải glycogen ở gan, sự sinh ceton và sự tân tạo glucose, không
kích thích quá trình tổng hợp và dự trữ glycogen được.
+ Ở cơ: thu nhận glucose của cơ vân giảm xuống, đồng thời insulin

không làm tăng hoạt tính của glycogen synthetase (men tổng hợp glycogen)
và không ức chế được glycogen phosphorylase (men ly giải glycogen).
+ Ở mô mỡ: làm chậm quá trình vận chuyển glucose vào mô mỡ.
+ Ở tụy: khi thiếu bài tiết insulin sau ăn, insulin sẽ không ức chế được
tế bào A gây giảm tiết glucagon, làm tăng tân tạo glucose và ly giải lycogen.
+ Ở giai đoạn mới mắc bệnh ĐTĐ, tiếp theo pha giảm tiết là pha tăng
tiết muộn của insulin để đưa glucose máu về bình thường. Quá trình này càng
kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy kiệt, cuối cùng là
suy giảm thực sự bài tiết insulin [22], [24].