Nghiên cứu bào chế viên nang cứng meloxicam chứa các viên nén mini thay đổi giải phóng

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

B ộ Y TÍ-

TRƯỜNG ĐẠI HỌC
•

•

Dược HÀ NỘI
•

•

ĐOÀN THỊ LAN ANH

NGHIÊN Cứ U BÀO CHế VIÊN NANG CỨNG
MELOXICAM CHỨA CÁC VIÊN NÉN MINI
THAY Đổ I GIẢI PHÓNG
LUẬN VÃN THẠC s ĩ
•

•

Dược
•

HỌC
•

C h u yên ngành: C Ô N G N G H Ệ D Ư Ợ C P H Ẩ M - B À O C H É T H U Ó C

Mã số: 60.73.01

N g u ò i h u ó n g dẫn khoa học: PG S. TS N gu yễ n Văn Long
Noi th ục hiện đề tài:
- Bộ niôn Bào chế t r u ò n g Đại học D ư ọ c Hà Nội
- P h òn g thí nghiêm trung tâm t r u ò n ơ Đai hoc Dươc Hà Nôi
o

C J

•

ơ

c5

Hà Nội, năm 2009

•

•

•

•


LỜI CẮM ƠN
Luận văn "N ẹhiên cừu bào chê viên naníỊ cứng meloxicam chứa các viên
én m in i thay đ ô i g ia i p h ỏ n ẹ " là kêt quả của quá trình học tập và nghiên cứu cua

oản thân tôi tại trường Đại học Dược Hà Nội trone thời e,ian học khóa cao học.
Đê có được kết quả cuối cùn? này, tôi xin chân thành cảm ơn các thây cô tại
Irường đại học Dược Hà Nội, những người đã truyên đạt nh ũn 2; kiên thức làm
nền tảng cho tôi thực hiện luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn Long, người
thầy đã dành rất nhiều thời gian và tâm huyết hướno dẫn nghiên cứu, ơiúp tôi
hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đen Ban giám hiệu, phòng Đào tạo
sau đại học trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điêu kiện thuận lợi nhât cho
tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại nhà trường.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thê các thây cô và các cán bộ nhân viên
của Bộ môn Bào chế, phòng thí nohiệm trung tâm nhà trường đã tạo điêu kiện
tốt nhất cho tôi trong quá trình thực nghiệm.
Cuối cùnsĩ tôi xin cảm ơn ơia đình và bạn bè đã luôn động viên, khích lệ,
giúp đờ tôi tận tình.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 24 tháng 12 năm 2009
Đ o à n Thị Lan Anh


MỤC LỤC
D A N H M Ụ C C Á C K Ý H IỆ U, C Á C C H Ữ V I Ế T T Ắ T
DA NH M Ụ C B Ả N G BIÊU
D A N H M Ụ C H Ì N H VẼ, Đ Ò THỊ
Đ Ậ T VẮN Đ ề
Chu o n g 1. T ổ NG Q Ư A N
1.1. MỌT SỐ NÉT VE VIẺN GIẢI PHÓNG D ư ợ c CHấ T NHANH

1.1.1. Các phirono pháp bào chê viên rã nhanh

1.1.2. Một số nghiên cứu gần đây về viên rã nhanh, tá dược siẻu rã
1.1.3. Biện pháp cái thiện độ hoà tan và tăng; sinh khả dụng cua các
dược chất ít tan trong nước
1.2. MỘT SÓ NÉT CHUNG VỀ VIÊN NÉN MINI, CHẾ PHẩ M ĐA
ĐƠN VỊ LIỀU VÀ HỆ GIAI PHÓNG 2 PHA
1.2.1. Chế phẩm đa đơn vị liều
1.2.2. Hệ giải phóng 2 pha
1.2.3. Một số nét chun" về viên nén mini
1.3. ĐẠI CƯƠNG VÈ MELOXICAM
1.3.1. Công thức
1.3.2. Tính chất lý hóa
1.3.3. Độ ổn định
1.3.4. Phương pháp định lượng meloxicam
1.3.5. Một số chế phấm meloxicam trên thị trường
1.4. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ử u NHẰM CAI THIỆN Đ ộ
TAN CỦA MELOXICAM

Chương 2. NGUYÊN LIỆU, T H I ế T BỊ VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN C ứ U
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU
2.2. THIẾT BỊ


2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHỈ ẺN c ử u

23

2.3.1. Bào ché viẻiì nén mini meloxicam 2,iải phónơ nhanh
2.3.2. Đánh íỉiá một số chỉ tiêu chất lượng của vièn nén

23
mini

24

meloxicam giải phóns, nhanh
2.3.3. Đánh giá độ ôn định

27

Chương 3. KÉT QUẢ T H Ụ C NGHIỆM

29

3.1. KẾT QUẢ KHả O SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MẬT ĐỘ

29

ỌUANG VÀ N ồ NG Độ MELOXICAM
3.1.1. Phô u v của dung dịch meloxicam 15 |ag/mL trong mỏi trường

29

hòa tan
3.1.2. Kết quả khảo sát tươns, quan giữa mật độ quang và nồng, độ

30

dung dịch meloxicam
3.2.

KẾT QUả

NGHIÊN c ứ u

BÀO C H ế

VIÊN

NÉN MINI

31

MELOXICAM RÃ NHANH CÓ SỪ DỤNG TÁ DƯỢC SIÊU RẢ

3.3.

3.2.1. Khảo sát anh hưỏníỉ của tá dược dính

31

3.2.2. Anh hưởng của tá dưọ'c tron

33

3.2.3. Ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối họp tá dược siêu rã

34

KẾT QUA NGHIÊN c ứ u

BÀO CHẾ

VIÊN

NÉN MINI

48

MELOXICAM GIAI PHÓNG NHANH ỦNG DỤNG KỸ THUẬT TẠO
HỆ PHẢN TÁN RẮN VÀ HỎN HỢP VẬT LÝ
3.4.

KẾT QUA NGRIẺN c ứ u

BÀO CHÉ

VIÊN

NÉN MINI

49

MELOXICAM GIẢI PHÓNG NHANH ỦNG DỤNG KỲ THUẬT TẠO
HẠT RẮN-LONG
3.5. THẢM DÒ BÀO CHÉ VIÊN NANG CHỨA VIÊN NÉN MINI

51

MELOXỈCAM VÀ ĐÁNH GIÁ TỐC Đ ộ HÒA TAN MELOXICAM

TRONG MỘT s ó MẢU VIÊN NÉN TRÊN THỊ TRƯỜNG
3.5.1 Thăm dò bào chế viên nang chứa viên nén mini meloxicam

51


3.^.2. So sánh độ hòa tan meloxicam cua các viên nans, nghiên cửu

53

vói một số mẫu viên nén trên thị trườníì
3.6. ĐÁNI ỉ GIẢ ĐỌ ỒN ĐỊNH

54

3.6.1. Kết qua theo dõi độ ôn định tro nu điều kiện lão hóa cấp tốc:
nhiệt độ 40 ±

55

2°c, độ âm 75 ± 5%

3.6.2. Ket qua theo dõi độ ôn định tronơ điều kiện thực: nhiệt độ 20-

57

35°c, độ ấm 55-85%

Chuông 4. BÀN LUẬN

4.1. VỀ VIỆC NGHIÊN

61

cửu XÂY

DỤNG CÒNG THỨC CHO VIẺN

61

NÉN MINI MELOXÍCAM GIẢI PHÓNG HOẠT NHANH
4.1.1. Anh hưỏnơ của tá dưọc dính

61

4.1.2. Anh hưởna, cua tá dược siêu rã: loại, tỷ lệ, cách phối họp

62

4.1.3. về việc ứng dụng các biện pháp tác độn 2; trực tiếpđến dưọc

63

chât đê làm tans độ tan của dược chât
4.2.

VÈ

VIỆC

THẢM

DÒ

CÔNG

THÚC

CỦA

VIÊN

NANG

64

MELOXICAM CHỨA CÁC VIÊN NÉN MINI, s o SÁNH VỚI MỘT
SỐ MẪU VIÊN NÉN MELOXICAM TRÊN THỊ TRƯỜNG
4.3. ĐÁNH GIÁ ĐỌ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN MINI, VIỂN NANG

65

MELOXICAM

KÉT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ

66

1. KẾT LUẬN

66

2. KIẾN NGHỊ

67

TÀI LIỆU T H A M K H Ả O
PH Ụ L Ụ C


DANH MỤC CÁC KÝ HI Ẹ U, CÁ C C H Ữ V I É T TẮT
AUC

: Area under the curve (Diện tích dưới đường coim)

BP

: British Pharmacopoeia (Dược điên Anh)

^

: N on”, độ tối đa (M aximum Concentration)

III a x

^ 111i11

: Nồng độ tối thiếu (Minimum Concentration)

CT

: Công thức

DC

: Dược chất

DĐH

: Dược động học

DĐVN

: Dược điên Việt Nam

EC

: Ethyl Cellulose

HHVL

: Hỗn họp vật lý

HPMC

: Hydroxy propylmethyl cellulose

HPLC

: HĨ 2,h Perfomance Liquid Chromatography (Săc ký long hiệu

năn 2, cao)

HPTR

: Hệ phân tán răn

HIMỈ-cyd

: Hydroxypropyl - B - cyclodextrin

ODTs

: Oral disintegrating tablets (Các viên nén 1'ã nhanh trong miệng)

PEG

: Polyethylen glycol

PG

: Propylen glycol

PVP

: Polyvinyl pyrrolidon

MLX

: Meloxicam

SSG

: Sodium starch alycolat

ST T

: Số thứ tự

*1/2

: Thời gian bán thải

TDSR

: Tá dược siêu rã

TẪ hòa

: Thòi gian hòa tan

USP

tan

: The United States Pharmacopeia (Dược điên Mỳ)


D A N H M Ụ C B Ả N G BI ẺU
Baim 1 . 1

Một sô chương trình định lượng meỉoxicam trong, chê phâm và

18

dịch sinh học
Ban” 3.2

Mối tươníí quan giữa non" độ (lun 2; dịch M LX và mật độ quantỉ

30

Bảng 3.3

Anh hưởntĩ của một sô tá dược dính

31

Bánti 3.4

Độ hòa tan MLX cua các mẫn viên nén mini dùng

32

tá dược dính khác nhau
Bang 3.5

Anh hưỏTiíĩ cua một sô tá dược tron

33

Bang 3.6

Độ hoà tan M LX của các mâu viên nén mini sư dụrm

34

tá dược trơn khác nhau
Bang 3.7

Thành phân, thời d a n rã cua viên nén mini M LX dùng TD SR

35

phôi hợp ngoài hạt
Barm 3.8

Đ ộ h ò a t a n M L X của viên nén mini dùng TD SR phôi hợp níĩoài

36

hạt
Bang 3.9

Thành phân, thời £Ìan rã cua viên nén mini M LX dùnẹ TDSR

37

phối họp trong hạt
Bantỉ 3.10

Độ hòa tan M LX cua viên mini dùng T D SR phối hợp trong hạt

38

Bảng 3.11

Thành phần, thời £ỉian rã của các mẫu viên nén mini M LX dùnơ

40

TD SR phôi hợp cả trong và ngoài hạt, so sánh với các mâu viên
chí sử dụng T D SR trong hạt hoặc ngoài hạt.
Bang 3.12

Độ hòa tan M LX của các mầu viên với cách phôi hợp TD SR

41

khác nhau
Bang 3.13

Độ hòa tan M LX của các mầu viên dùna, các loại

42

T D SR khác nhau
Bang 3.14

Độ hòa tan M LX của các mẫu viên dùng T D SR với lượng khác
nhau

43


Bang 3.15

'Thành phần, thời o,ian rã của các mầu viên MLX sư dụim TDSR

45

là SSG và/hoặc crospovidon
Banơ 3.16

Độ hòa ían MLX cua các mâu viên dims, T D SR là SSG và/hoặc

46

crospovidon.
Bảntỉ 3.17

Thành phần, độ hòa tan M LX của viên nén mini sử dụng HHVL

48

và HPTR
Bang 3.18

Thành phân, tính chât viên của các mâu viên nén mini M LX có

49

ứn<ì dụng kỹ thuật tạo hạt răn-lỏng
Bang 3.19

Độ hòa tan MLX của các mâu viên nén mini ứng dụng kỳ thuật

50

tạo hạt rẳn-lỏng, so sánh với mẫu viên CT 4.1
Bảng 3.20

Độ hòa tan M LX của các viên nang và viên nén mini

52

Bang 3.21

Độ hòa tan MLX và thời gian rã của viên nans, nghiên cứu và

53

một sô mâu viên M LX trên thị trường
Bang 3.22

Bans, kêt qua theo dõi dộ ôn định của các lô nơhiên cứu trong

55

điêu kiện lão hóa câp tôc
Bang 3.23

Bảng kêt quả theo dõi độ ôn định của các lô nghiên cứu trong

57

điêu kiện thực
Bang 3.24

Ket quả định lượn 2, các mẫu viên nghiên cứu bảo quản trong
điêu kiện lão hóa câp tôc

59


D A N H M Ụ C HÌ N H VẼ, Đ Ỏ THỊ

Hình 3.1

Phô u v của dung dịch 15ịig/mL Irons, môi trường hòa tan

29

Hình 3.2

Đồ thị biêu diễn môi tươna quan íiiừa nông độ và mật độ quaim

30

cua dune, dịch M LX, X = 362 11111
Hình 3.3

Đồ thị biêu diễn độ hòa tan M I,X cua các mâu viên nén mini

32

dùng tá dưọc dính khác nhau
Hình 3.4

Đồ thị biêu diễn độ hòa tan M LX của các mâu viên nén mini

38

dùnií T D SR ở tro nu, hạt
Hình 3.5

Đồ thị biếu diễn độ hòa tan M LX của các mẫu viên dùng các

43

loại T D SR khác nhau
Hình 3.6

Đồ thị biêu diễn độ hòa tan M LX cua mẫu viên CT 3.1 và CT

47

4.1
Hình 3.7

Đồ thị biêu diễn độ hòa tan M LX của các mẫu viên nén mini

50

ứng dụnơ kỹ thuật tạo hạt răn-long, so sánh với mâu viên CT 4.1
Hình 3.8

Đồ thị biêu diễn độ hòa tan MLX của các viên narm và viên nén

52

mini
Hình 3.9

Đô thị biêu diễn độ hòa tan M LX của các viên nang nạhiên cứu

54

và các mẫu viên trên thị trường
Hình 3.10

Đồ thị biếu diễn tốc độ giảm hàm lượng meloxicam trong viên

60

nén mini khi bảo quản ở điêu kiện lão hóa câp tốc
Hình 3.1 1

Đô thị biêu diễn tôc độ ẹiảm hàm lượng; meloxicam trong viên
nang khi bao quản ở điêu kiện lão hóa câp tôc

60


ĐẶT VAN ĐE

Hiện nay có khoảng 60% số dưọ'c chất thuộc loại ít tan tronơ nước được sử
dụng trong các dạriR thuốc. Vì vậy, việc nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan
của các dược chất ít tan để đạt được hiệu quả điều trị ngày cànơ trở nên quan trọng
và là mục tiêu của nhiều công trình nghiên cứu gần đây [27],
Meloxicam là thuốc khán 2; viêm không steroid (NSAIDs) thế hệ mới thuộc
nhóm oxicam đưọc sử dụng nhiều trong điều trị. Theo phân loại sinh dược học dựa
trên tính thấm và khả năng hoà tan của dưọc chất, meloxicam thuộc nhóm II (dược
chất có độ tan kém, thấm tốt). Ưu điếm của meloxicam so với các thuôc kháns
viêm không steroid khác là meloxicam ức chế chọn lọc trên cyclooxyaenase 2
(COX2) do đó tác dụna chống viêm tại noi viêm mạnh hơn và tác dụng phụ trên
đưòng tiêu hoá và thận ít hon.
Đê cải thiện sinh khả dụn£ của meloxicam, qua đó đạt được tác dụng giảm đau
nhanh, cần bào chế dưới dạns viên rã nhanh, hòa tan dược chât nhanh. Mặt khác,
tác dụng giảm đau chổng viêm cũng cần được duy trì trong thò'i sian dài nhăm làm
ơiảm sổ lần dùng thuốc cho người bệnh, vì thể quá trình eiải phóna dược chât cân
được kiêm soát.
Trong khi đó, sản phâm thuốc được bào chế dưới dạng chế phâm nhiêu đon vị
có nhiều ưu điếm về kiểm soát 2,iải phóng dược chất hơn so với chế phâm một đon
vị thôns thườn 2: [13].
Từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài nàv với mục tiêu: Bào chế viên
nang cứng m eloxỉcam chứa các viên nén m ini thay đôi giai phóng
Đê đạt được mục tiêu trên, chúnơ tôi thực hiện các nội duna nghiên cứu sau:
1. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén mini meloxicam giải phóng dưọ'c
chất nhanh.
2. Bước đầu thăm dò xây dựng côno thức viên nang cứng chứa viên nén mini

meloxicam.
3. Bước đầu theo dõi độ ôn định của viên nén mini và viên nang meloxicam.


TÔNG QUAN
1.1. M Ộ T SỐ NÉT VÈ VIÊN GIẢI PHÓ NG DƯ Ợ C C H Ấ T NHANH
•

*

Đế bào chế viên nén íĩiải phóno dược chất nhanh, các côníĩ trình nghiên cứu
đã thực hiện theo hai hướng: một là làm giam thời íĩian rã. tăng kha năng ííiài
phóng, dược chất cua vièn; hai là tác độne; tới bản thân dưọc chât đê làm tăng khả
năng hòa tan của dược chât.
1.1.1. Các phuoìig pháp bào chế viên rã nhanh

Viên rã nhanh là loại thuốc viên nén rã n«ay khi hoà tan trong môi trườníĩ hoà
tan, thời <íian rã thườníĩ là 10-60 giây.
Rã là giai đoạn đầu tiên của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén, là yêu
tố quan trọn tỉ, tiền đề của quá trình hoà tan và hâp thu dược chât. Điêu này đặc biệt
có ý nghĩa vói các dược chất ít tan. Dược chất muốn ạiải phóng nhanh từ dạng
thuốc rắn, yêu cầu phải đạt diện tích tiếp xúc lớn vói môi trường hoà tan đê tăn"
được độ hoà tan và từ đó hấp thu nhanh [1 ].
Một số phưonơ pháp thường sử dụng; để bào chế viên rã nhanh Ị42]:
- Sử dụng tá dược siêu rã (TDSR)
- Đỏns khô
- Đô khuôn
- Thăng hoa
- Phun sấy
- Dập thane

Ngoài ra, còn có một số các phương pháp khác đê cai thiện sinh kha dụng cua
dược chất ít tan: dùnơ tá dược độn là sorbitol, dextrose, isomalt..., dùng clìât diện
hoạt đê làm tăng tính thâm của dưọc chât [ 1].
/. /. 1.1. S ừ dụng tá dược siêu rã

Biện pháp thêm tá dược rã là biện pháp hay đuợc dùng đê bào chế viên rã
nhanh do dề thực hiện và giá thành họp lý.


3

Các ticu chuân cua tá dược rã lý tưởna,: ít tan trong nước, tạo gel kém, kha
nănu thấm ướt tốt trong môi trườnơ hòa tan, chịu nén tôt, kha năng tron chay tôt và
không có xu hưtVnu tạo phức vói dược chât [26].
(I. Phân loại tú dược siêu rã
•

Các loại TDSR phô biến: dựa vào cấu trúc hóa học, n»ười ta chia TDSR làm

3 nhóm chính là tinh bột biến tính, cellulose biến tính và polyvinyl pyrolidon liên

kết chéo.
-

Tinh bôt biến tính: loại tinh bột biến tính dùnơ làm TDSR là loại gắn thêm

nhóm -CH2-COONa vào mạch tinh bột như natri starch ơlycolat (SSG).
SSG được sử dụng nhiều là tá dược rã trons viên nang và viên nén duns theo
đường uống. Trong trườns họp viên nén, SSG thưònơ được dùng trong phươne,
pháp dập thăníỉ hoặc xát hạt ướt. Tỷ lệ hay dùng trong công thức từ 2-8%, tỷ lệ tối

ưu khoảng 4%, nhưng trong một số trường họp, chỉ cần SSG với tỷ lệ 2% là đủ. Cơ
chế rã của SSG là hút nước trương nở. Khi sử dụng SSG làm tá dược rã thì thời
gian rã cua viên ít bị ảnh hưởng bơi sự có mặt của các tá dược sơ nước (như tá
dược tron) cũnơ như ít bị anh hưởng bởi lực nén quá lớn của viên.
Một số tên thương mại của SSG: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel
(Generichem Corp.), Tablo (Blanver, Brazil), Vivastar ... [1], [8 ].
-

Cellulose biến tính : loại cellulose biến tính dùng làm TDSR là loại được tạo

thành từ sự liên kết chéo

của natri

carboxymethyl cellulose,

như natri

croscarmellose
Natri croscarmellose đưọc sử dụng là tá dược rã trong viên nang, viên nén và
hạt. Trong công thức viên nén, natri croscarmellose có thế được sử dụng tronơ cả
phươníĩ pháp dập thăng cũng như xát hạt ướt. Vói phương pháp xát hạt ướt, có thẻ
thêm natri croscarmellose vào trong hạt hoặc ngoài hạt đê viên nén đạt được độ rã
tốt nhất. Tỷ lệ được sử dụng có thê lên tói 5%, trong viên nén dập thăng thường
dùnơ 2 %, tron 2; viên nén bào chế bằng phươnơ pháp xát hạt ưót thường sử dụng
3%.


4

Khác vói SSCi. natri croscarmellose có dạnií cấu trúc sọ'i xoắn nên tron chay
kém. ỉ)ể khắc phục nlurợc điêm này cần xay. niĩhiẻn natri croscarmellose dè làm
cho các sợi polyme trở nên ngắn hơn.
Một số tên thương mại cua natri croscarmeỉlose: Disolcel. Ac-Di-Sol (FMC
Corp.). Nvmcel ZSX (Nyma. Netherlands), Primellose (Avebe, Netherlands).
Solutab (Blanver. Brazil)... [ 1]. [8 j.
-

Cross-linkcd polyvinyỉpyrroỉidon hay còn liọi là crospovidon: là san phàm

tông hợp từ mono N-vinyl-2-pyrolidon bởi quá trình polyme hoá mạch nhánh tạo
thành các liẻn kết chéo khỏim tan trong nước. Crospovidon có hoạt tính mao dan
cao và dê dànti bị hvdrat hóa tạo siel.
Tỷ lệ thườno được sử dụnu 2-5% tr o n g viên, có thê dùne trong quv trình bào
chê viên nén băn« phương pháp dập thăim, xát hạt khô cũns như xát hạt ướt.
Một so ten thirons; mại: Polyplasdone XL, Polyplasdone X L -10, Kollidon C1-.
Kollidon CLM. Crospovidone. Trono đó, Polyplasdone X L -10 là dạng siêu mịn của
Polyplasdone XL, Crospovidone M là dạng siêu mịn của Kollidon CL, Kollidon
CLM là dạnơ siêu mịn của Crospovidone M...ỊTỊ, [8 ].
•

Ngoài các loại TDSR phô biến trên, hiện nay n«ưò'i ta nơhiên cứu thêm được

một số loại tá dược khác cũng có tác dụns như TDSR:
- Chitin-silica là một TDSR mạnh, được tạo ra bơi liên kêt oiũa chitin và silica.
Tá dược siêu rã mới này có đặc tính hút và thâm nước mạnh hơn, khôníì tạo ticl can
trờ, và tirons; thích tốt vói các dược chất, có khả năng chịu nén tôt, có tác dụng ở lât
cả các tỷ lệ khi đưa vào côno thức viên nén. Cơ chế gây rã viên của chitin-silica là
hút nước mạnh vào lòng viên do tạo lực mao dần Ị26].
- Ngoài ra. nmrời ta còn sư dụng các gel siêu xốp như acid acrylic,

polyankylamoni liên kết chéo, hoặc dịch nhày plantaoo ovata CÙM” có kha năng, như
TDSR [1]. [39],
b.

Cơ chế gây rã cua tá dược siêu rã
líiện nay, mặc dù có rât nhiêu tmhiên cứu vê CO' chỏ Líây rã cua TDSR nhưne.

chưa có một cơ chê nào có thê giải thích được một cách đày đủ tác dụim cua


TDSR. Một số nghiên cứu đã đề xuất CO’ chế tác dụng của TDSR là do : hệ vi mao
quản, kha năng trương nở cao. phục hồi biến dạn", lực đây tiêu phân khi pha răn và
pha lỏng tiếp xúc nhau, nhiệt làm ướt và tươnơ tác hóa học (tươnỉỉ tác acid-bazo).
Khả năn 2, trươna; nỏ’ của các tiểu phân TDSR là cơ chế oây rà được chấp nhận
nhiều nhất. Cơ chế gây rã đầy đủ là sự kết họp cua các cơ chê nói trên [1 ]. [26],
c. Các yếu tố (inh hướng đến líiệu quá của tá dược siêu rã
•

Kích thước của tiếu phân TDSR: kích thước tiểu phân ảnh hưởng đên cả lực
gây rã và tốc độ rã của viên.

•

Cấu trúc phân tử của TDSR: các nhóm TDSR khác nhau thì yêu tô này uày
ảnh hưởng khác nhau, do đó noưòi ta đã và đang tiến hành đánh £ỉiá sự tươnỉỉ
đưcmơ trons sử dụng các sản phẩm TDSR trong cùng một nhóm bằníì nhiều
chỉ sô như: kích thước tiêu phân, thê tích lăng, khả năn 2, hút nước, lực rã....

•

Khả năng hòa tan của các thành phần trong viên: yếu tố này ảnh hưoniĩ đên
hoạt động của TDSR nên ảnh hưởng đến hiệu quả của quá trình rã. Nhìn
chun?, TDSR hoạt động hiệu quả khi viên có cấu trúc khônơ hoặc kém hoà
tan. Viên chứa dược chất hay tá dược độn dễ tan thì khi đưa vào môi trườns,
hoà tan, xu hướng hoà tan thay cho rã. Đổi vói một số viên, các chất hoà tan
có xu hướng tạo thành các nút nhày có độ nhót cao ngăn cản sự hút nước vào
viên đê phá vỡ cấu trúc viên.

•

Lực nén khi dập viên: lực nén anh hưởng đến thời gian rã do ảnh hưởn« đèn
độ xốp của viên. Độ xốp kiểm soát mức độ và tốc độ hút nước cua viên. Khi
lực nén thấp, viên xốp và hút nước nhanh. Lực nén cao có thê làm giảm hệ
thốna, vi mao quản trong viên làm cho viên khó rã, khó giải phóng dưọc chât.
Như vậy, lực nén cần ỏ' mức vừa phải đỗ đảm bảo viên chắc, ôn định và đảm
bảo hiệu quả rã cho viên.

•

Cách phối họp TDSR: nhiều tài liệu cho rằng việc phối họp TDSR irons; hạt
và ngoài hạt với tỷ lệ bằng nhau là thích hợp. Một sô tài liệu khác lại cho
thấv việc phối họp TDSR hoàn toàn trong hạt hoặc nsoài hạt lại tốt hơn.


6

Trên thực tế, các na,hiôn cứu tiến hành trên các công thức khác nhau do dó
cấu trúc viên khác nhau và đó có thê là nauyên nhân của sự khônti thòniĩ
nhất này. Vì vậy, việc phối hợp TDSR cần được đánh íiiá cụ thê trên turns,
công thức [1 ].

1.1.1.2. Đông khò
Đông khô là kĩ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các duníĩ dịch, hồn
dịch, mô độne, vật hay thực vật... đông lạnh trước [ 1].
Đông khô được tiến hành ỏ' điều kiện nhiệt độ thâp, áp suât oi ám. nước được
lấy đi trực tiếp từ trạng thái rắn sang trạng thái hoi mà khônơ qua trạng thái long
trung íỉian nên quá trình này hạn chế sự phân hủy dược chất. Sản phâm đông khô
xốp, thân nước, có diện tích bề mặt tiếp xúc lớn nên dễ dàng hòa tan. Từ đó. cải
thiện hấp thu và tăng sinh khả dụne của thuốc [1], [42].
Do những ưu điểm trên nên kỳ thuật đông khô đã được níĩhiên cứu và úng
dụnơ để sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, gần đây được nghiên cứu ứno dụim
vào sản xuất dạng thuốc viên nén hoà tan nhanh.
Tuy nhiên, do kỹ thuật đôim khô đòi hỏi thiết bị, tôn nhiêu thời gian và san
phâm đông khô dề hút nước nên cần đóng gói và bảo quản khăt khe, vì vậy hạn chê
khả năng ứtm dụng vào sản xuât.
Một số dược chất trong dạne; viên nén được bào chế từ bột đông khô:
spironolacton, pluroglucinol. niceraolin. ketoprofen. hvdroclorothiazid, ... [1]. [25],
1.1.1.3. Đồ khuôn
Quá trình đô khuôn bao gồm: làm âm, hòa tan hoặc phân tán thuốc vào dune
môi sau đó ép khuôn hồn họp này dưới áp xuất thấp hon so vói nén viên bình
thường, bốc hoi duníỉ môi ở áp xuất thường, sau đó tách viên ra.
Viên thu được bằng phương pháp đô khuôn có cấu trúc xôp làm viên rã
nhanh và tăn 2; tỷ lệ hòa tan của dược chât, thích họp vói dược chât phải dune; liêu
cao. Tuy nhiên, nhữnơ viên nén này có độ bền cơ học thâp dề bị mòn, vờ và quy
trình sản xuất tốn kém [23], [38], [42 j.


7

/. 1. 1.4. Thăng hoa

Đây là kỳ thuật tạo ra viên xốp, hòa tan nhanh nhưmi, van đảm bao tính chât cơ
lý khác như độ cứn^. độ mài mòn... Trong phưorm pháp này, các tá dược thăn" hoa
được thêm nơay vào ơiai đoạn tạo hạt. Viên sau khi dập được sâv ỏ' nhiệt độ
khoảng 50°c cho bay hoi tá dược thăns; hoa đến hoàn toàn. Khi tá dược thăn« hoa
sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm viên rã nhanh...[l], [16], Ị42].
Tá dược thăng hoa dạntĩ ran, trơ: urethan, ure. amoni carbonat. ammoni
bicarbonat, hexamethylen tetramin, acid benzoic, camphor, naphthalen...Một sô
dung môi như cyclohexan, benzen, nước, butanol cũníĩ được dime làm tá dược tạo
xổp [1], [16], [42].
1.1.1.5. Phun sấy
Bột tạo ra sau quá trình phun sấy có độ mịn và xôp cao nên hòa tan dược
chất nhanh. Công thức của hồn hợp bột gồm gelatin, ĩá dược siêu rã SSG hoặc natri
croscarmelose, tá dược độn là m anitoỊ có thê thêm các tá dược sủi bọt (ví dụ acid
citric và muối bicarbonat) đê làm giam thời íĩian rà và tăng độ hòa tan dược chât.
Viên rã nhanh tan trong miệnẹ bào chế bans: phương pháp này có thời gian rã nho
hon 20 giây [38], [42].
Phương pháp phun sấy có thê cho sản phâm hòa tan nhanh tức thì, có độ xôp
cao, tăng độ ổn định của dược chất, phù họp vó'i các duợc chất có độ tan kém, phù
hợp với các dược chất dùns, liều thấp. Tuv nhiên, nhược điêm cua phươna, pháp này
là ữ\ả thành cao. độ bền cơ học thấp, độ bỏ' cao [23],
1.1.1.6. Dập thẳng
Dập thăng là kỹ thuật đon ơịan nhất đê sản xuất viên nén. Trong dập thăng,
sử dụng thiết bị. tá dưọc thôns; thườn 2; và quá trình sản xuất có ít bước. Độ rã và độ
hòa tan dược chât của viên dập thănơ phụ thuộc vào tá dược rã, tá dược tan tron”
nước và tá dược sủi bọt trong công thức [42].
1.1.2. Một số nghiên cứu gần đây về viên rã nhanh, tá duọc siêu rã

•

Takuma và c ộ n s sự đã nshiên cứu bào chê viên rã nhanh furosemid băng

phương pháp dập thăng có sư dùng este sucrose acid stearic là chât làm tăng độ rà.


8

Tạo bột đông khô furosemid với este sucrose acid stearic. dun« môi là ethanol. So
sánh đánh 2,iá các viên CO' bản (có thành phân sôm ĩurosemid. cellulosc vi tinh thê.
croscarmellose, xylitol) và các vièn có thêm thành phân este sucrose acid stearic.
Ket qua cho thấy, viên thỏm thành phần este sucrose acid stearic có độ cứno, hon
30N và thời íỉian rã n»an hơn 20 RỈây [43 Ị.
•

Jaodish Balasubramaniam và Tim Bee đã so sánh tác dụng cải thiện độ rà

của các TDSR thôníĩ thườn 2;: crospovidon loại A (Polyplasdone XL), crospovidon
loại B (Polyplasdone X L -10), natri croscarmelose, SSG. Nííhiên cứu tiên hành tròn
13 loại dược chất ít tan, đánh giá độ hoà tan in vitro. Kêt qua vê thời si an rã và độ
cứng: sự khác nhau không đáng kê ỏ- các mầu viên sử dụns, các loại TDSR khác
nhau. Kết quả về độ hoà tan dưọ'c chất: nhận thấy sự khác nhau khá rõ rệt ạiừa các
mầu viên. Độ hòa tan dược chất cua viên dùn<í crospovidon nhanh hon viên dùnơ
natri croscarmelose hay SSG. Trons, đó, viên dùníĩ crospovidon loại B có độ hoà
tan dược chất nhanh nhất [27],
•

Chất nhầy được đưa vào các dạniỉ bào chế của thuốc vói vai trò khác nhau

(tá dược dính, rã. tạo dung dịch treo, tạo nhũ tương, duy trì sự giải phóng dược
chất) tuỳ vào tỷ lệ trong cônơ thức. s. B. Shirsand và cộng sự đã nỉĩhiẽn cứu kha
năng cải thiện độ rã của chất nhầy plantago ovata, so sánh với crospovidon troníỉ

cônơ thức của viên rã nhanh trong miệng proclorperazin maleat. Ty lệ TDSR troníí
các mâu viên từ 2 - 8 %, tỷ lệ cellulose vi tinh thê từ 20-60%, manitol được dùniĩ đê
tạo vị noọt. Bào chế viên bàns phương pháp dập thấrm. Đánh £Ĩá các chỉ tiêu: độ
cứng, độ bở, tính đồng nhất, thòi gian thấm ướt, khả năn 2; hút nước, thòi 2,1an phân
tán, độ hoà tan dược chất. Ket quả cho thấy chất nhầy plantaơo ovata có khả năng
cải thiện độ rã tương đươn" thậm chí còn tôt hon so vói crospovidon tron tỉ viên rã
nhanh tron 2; miệng [39],
•

Jashanjit Sinơh và cộng sự đã nghiên cứu xây dụng công thức viên tan troim

miệnơ meloxicam nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuôc. Bào chê viên băng
phương pháp xát hạt ưót (tá dược dính là PVP/ethanol 10 %), tác 2,ia thay đôi tỷ lệ
crospovidon và manitol. Ket qua cho thấy, TDSR và manitol trons, công thức phù


9

họp với bào chế viên tan troníi miện«. tât cả các mẫu đều có thời ỉiian rã ít hơn 60
giây. Như vậy, việc bào che viên tan trons, miệng meloxicain có tính kha thi cao, có
thê đưa vào tmhiên cứu ở quy mô san xuât vì viên rã nhanh, độ hoà tan dược chât
tốt và đạt độ cứnơ [29],
1.1.3. Biện pháp cải thiện độ hoà tan và tăng sinh khả dung cùa các đuọc chat
ít tan trong nuóc

Cải thiện sinh khả dụns diroim uổng và tính tan cúa các dược chât ít tan đã
và đang là mục tiêu cua bào chế hiện đại. Các biện pháp cai thiện sinh kha dụng và
tính tan của dược chất đã được đe cập đèn bao gồm các phương pháp cải thiện băn"
cách thay đôi tính chất vật lý hoặc hoá học của dược chât:
•

Các phương pháp cải thiện băng cách thay đôi tính chât vật lý cua dược chât:
giảm kích thước tiêu phân đế tăng diện tích tiếp xúc; chuyên đôi sang dạng
vô định hình; sử dụng các chất diện hoạt đê làm tăng tính thâm của dược
chất; tạo hệ phân tán của thuôc trong chât mans: (hồn hợp Eutccti; hệ phân
tán rắn, hệ ran-lỏng).

•

Các phương pháp cai thiện bằng cách thay đôi tính chất hoá học của dược
chất: dùng dạng tiền thuốc tôn 2; họp; dùng dạns, muôi thay thê [7].

Một số phương pháp cụ the:

1.1.3.1.

Tạo hệ phùn tủn ran

Trong những phương pháp vật lý đê cải thiện tính tan của dược chât, tạo HPTR
cua dược chất với chat mans; được tập trung nghiên cứu và ứnơ dụng nhiêu nhât
trong lĩnh vực dược phâm [7].
a. Định nghĩa
Hệ phân tán rắn là một hồn họp đồnơ nhất thê rắn trong đó dược chất dược phân
tán trong chất mang hoặc cốt trơ về mặt vật lý [1 ].
b. Cơ chế làm tăng độ hòa tan cùa HPTR
•

Thay đổi trạng thái kết tinh của dưọ'c chất hoặc chuyến từ dạng kết tinh sang
dạng vô định hình có khả năng hòa tan dược chât tôt hon

•

Hòa tan dược chất trong chat mans; thân nước


10

•

(ìiam kích thước tièu phân dược chàt

•

Cai thiện tính thâm irót cua dược chât tro ne; môi trườn <2, hòa tan

•

Làm iíiảm năn” lưẹrng cua sự hòa tan

•

Tạo phức dề tan. Ị 1J

c. Phương plĩáp chế tạo HPTR
•

Phương pháp dun chay

•

Phưưns pháp bốc hơi dull” môi

•

Phưcno, pháp niỉhiền

•

Phương pháp kẻt họp phương pháp dunư môi vói đun

•

Phươns; pháp nho lỉiọt [ 10].

chảy [7]

(í. M ột số chất m ang được (ỉùnẹ trotĩíỊ HPTR
Polyvinylpyrroliđon K-30. PEG 4000. PEG 6000. P1:G 8000. PEG 20000.
Lutrol F -127, các cyclodextrin, hydroxy ethvl cellulose (HEC), mannitol...f 10|.
[17]. [31], [34]. [37]. [41 I
1. 1.3.2. Phương pháp tạo hụt rẳn-lỏng
Hạt rẳn-lởng là dạng bột thuốc, hình thành khi trộn dược chất vói tá dược long
tạo thành duns dịch (hoặc hồn dịch), rồi thèm tá dược phù hợp đê tạo ra khỏi

bột

khô không dính, tron chảv và chịu nén. có thê dập thành viên [ 1],
Uu điêm: đơn giản, lỉiá thành thấp và dề dàng ứnu dụng vào sản xuất [47Ị.
Phương pháp tạo hạt răn-lóng là một phương pháp khá mới, có thê thay đôi ty
lệ hoà tan của dược chất. Phưưng pháp này dã dược áp dụng vào đẻ cải thiộn ty lệ

hoà tan của dược chất ít tan (Javadradeh và cộng sự, 2005, 2007: Nokhodchi và
cộng sự, 2005; Spireas và cộng sự. 1998). Phưong pháp này cũns có thê dùng dè
bào chế thuỏc tác dụns kéo dài khi dùng chất maniỉ thân dầu như Eudrauit RL và
RS (Spireas và CỘI12, sự. 1998) [47],
Khi cải thiện tỷ lệ hoà tan của các dược chất ít tan, các tá dược long tluròim
được sử dụng là: propylen glycol, polysorbat 80, PEG 400, PEG 200 [1], [46],


11

Phưong pháp này đã được nsihiên cứu áp dụnơ đỏi với một số dược chât:
indomethacin,

hydrochlorothiazid,

glibenclamiđ,

prednisolon,

hydrocortison,

methylclothiazid, carbamazepin, furosemid, piroxicam [1], [46].
/. 1.3.3. Phương pháp chiếu xạ plasm a

Phương pháp chiểu xạ plasma được sư dụim đê làm tănơ khả nănơ thâm ướt
bề mặt để làm tăng tỷ lệ hòa tan cua các chất trùng hợp. Plasma là khí được ion hóa
từng phần, được tạo ra bằn lí cách cho luôníỉ khí vào buôn" chân không có chiêu
sóníĩ radio. Trong điều kiện như vậy, khí sẽ bị oxy hóa từníỉ phân có thê tạo ra các
wốc tự do, níỉuyên tử oxy. Khi tiếp xúc vói dược chất, xảy ra sự tưonơ tác hóa học
tạo ra các nhóm chức chứa oxy trong cấu trúc của dược chất: nhóm carbonyl,

hydroxyl, carboxyl. Các nhóm chức này làm tăng khả năng thâm ướt bê mặt cua
dược chất, từ đó có thê làm tăng khả năng hòa tan [1 ].
1.2.

M Ộ T SỐ NÉ T C H U N G VỀ VIÊN NÉ N MINI, CH É PHẨM ĐA Đ Ơ N VỊ

VÀ HỆ GIẢI PH Ó NG 2 PHA
1.2.1. Chế phẩm đa đon vị

Thuốc kiểm soát giải phóns; dùng đường uống được chia 2 loại:
- Chế phâm một đơn vị: viên nanơ, viên nén
- Chế phẩm đa đơn vị: chế phâm chứa pellet, viên nén mini hoặc các hạt nho.
Chế phẩm đa đơn vị có nhiều ưu điểm trong kiểm soát sự giải phóim dược
chất hơn so vói chế phâm một đơn vị [13].
1.2.2. Hệ giải phóng 2 pha

K hái niệm: Hệ giải phónơ 2 pha là hệ bao gồm thành phần giai phóng nhanh
và thành phần giải phóng kéo dài, có khả năn 2; giải phóns một phân của tônơ liêu
trong một khoảng thời gian ngắn (trons vài phút), phần còn lại cua liêu được íiiai
phóng từ từ trong khoảng thời sian dài đê duy trì quá trình giải phóng dược chât
theo động học bậc 0 [13].
Hệ oiai phóng 2 pha đặc biệt được chú trọng trong bào chê các thuôc mà yêu
cầu thê hiện tác dụng nhanh và kéo dài (đê ơiảm các lần đưa thuốc). Ví dụ các


12

thuốc uiam đau hạ sốt chốim viêm khôníỉ steroid . các thuôc hạ huyẻt áp, các thuôc
chôim dị Írníi.
1.2.3. Một số nét chung về viên nén mini

1.2.3. ỉ. Khái niệm
Viên nén mini là nhũng viên nén có đường kính nhỏ. Viên nén mini thườn 2
là bán thành phẩm, sau khi được bào chê nó được đóng vào vở nans cứng; hoặc nén
trong viên nén có kích thước lớn hơn và sau khi rã sẽ giải phóne ra các đon vị như
dạng chế phẩm đa đon vị [12], [13], [14], [32],
1.2.3.2 Vu, nhược điểm
a. V u điểm
• Sau khi viên nang chứa viên nén mini vào dạ dày, vỏ nang rã ui ai phóng các
viên nén mini. Do viên có cấu trúc rắn chắc nên chưa rã ngay, kết họp vói sự
co bóp dạ dày nên viên mini dễ dàrm phân tán đêu khăp dạ dày, qua đó hạn
chế tác dụníĩ kích ứng; tại chồ của dược chất vói niêm mạc đường tiêu hóa.
•

Viên nén mini với kích thước nhỏ, nhanh chóng qua môn vị đê xuôno ruột
non là nơi hấp thu chu yếu dưọc chất. Do diện tích tiếp xúc của dược chât
vói môi trường lón nên càng làm tăng tốc độ hấp thu so với dạng viên nén
thường.

•

Giảm ns,uy CO' bùng liều do nhũng sai sót kĩ thuật bào chế nêu có chí xảy ra
ỏ' một đon vị nên không nguy hiêm như với viên nén thường

•

Có thể dễ dàne kiêm soát íỉiải phóns dược chât, linh độn« hơn trong việc
điều chinh liều do được đóng dưới dạng liêu nhiêu đơn vị.

•

Khi dùns để dập thành viên thì các chế plìâm cot mini có ưu điêm hon dạng
pellet vì ít bị ảnh hưỏnơ bởi duníĩ môi và hiệu suất cũnơ cao. Mặt khác có
thê dễ dàng kiểm soát được kích cỡ hạt và độ cứng íìiữa các lô mẻ sản xuât.
[2], [5], [12], [13]


13

b. Nhược (tiêm
•

Ọuá trình bào clìế mất nhiều thời íỉian (viên mini sau khi dập cân được dóng
naim hoặc dập thành viên to).

•

Khối lượng viên nhỏ nên hạt cần trơn chảy tốt thì mới đảm bảo độ đône, đêu
về hàm lượng viên. [2], [5], [12], [13]

1.2.3.3. M ột số công trình nghiên cừu về viên nén m ini
a. Nghiên cứu phát triến hệ màng bao mini đê kiếm soát 2,iai phóns, được
nhiều tác gia quan tâm. Một vài nghiên cứu trước đây, màng bao mini là ưa nước
hoặc kỵ nước. c . D. Brabander và cộng sự đã nghiên cứu màno bao mini cho viên
nén mini ibuprofen giai phóns, kéo dài là hôn họp cua sáp 0112, vi tinh thê (kỵ nước)
và dẫn xuất của tinh bột (ưa nước). Ket quá hệ màng bao trên tạo ra hệ giai phóno
linh độniĩ có thê kéo dài sự' siải phóng cua dược chất [ 12 ].
Tiến hành nghiên cứu so sánh sinh khả dụng trên nơưòi tình nguyện của chê
phâm viên nén mini vói hệ màng bao trên với một chế phâm viên ibuprofen tác
dụng kéo dài trên thị trườnơ (Ibu-slow). Ket quả cho thây độ hoà tan dược chât cua

2 chế phẩm trong nghiên cứu in vitro cùng như nông độ ibuprofen tronơ huyêt

tương là tưonơ đương. Như vậy. hệ mànơ bao vói hồn họp sáp ong và tinh bột có
thể dùng trong bào chế viên nén mini tác dụng kéo dài [ 11 ].
b. D. L. Munday và cộnơ sự đã nghiên cứu ảnh hưởng cua các thành phân cua
m àn" bao lên đặc tính giải phóng dưọc chất của các viên nén mini theophylin.
Dùng các polyme đê bao phim các viên nén mini. Thành phân mànơ bao có ca
polyme không tan tron" nưó'c như Hudragit RS, Eudra 2.it RL và polyme tan trons,
nưóc như PEG, Eudragit L, polysorbat 20. Tiến hành đánh giá độ hòa tan
theophylin từ viên nang cú'112, chứa 20 viên nén mini sau khoảng thời íĩian 12 giờ.
Nghiên cứu này đã chúng minh rằng thành phần và độ dày của mànụ bao ảnh
hưởng quan trọng đến đặc tính giải phóne dưọc chất của viên mini theophylin [15J
c. c. M. Lopes và cộng sự đã bào chế viên nén to chứa nhiều viên nén mini,
đóng vai trò là hệ giải phóng 2 pha nhằm hướnơ tới mô hình lĩiải phóng DĐH bậc
0. Trong pha aiải phóng dưọ'c chất nhanh, các tác gia dùng TDSR là Ac-Di-Sol cho


14

vào thành phần của lóp bên ngoài. Pha giai phóng dược chất chậm là các viên nén
mini chứa các tá dược có khả năng kéo dài ơiải phóng dược chất như HPMC, EC.
Kết quả cho thấy phần dược chất tronơ pha giải phóng nhanh được hòa tan tronơ 2
phút đâu, trong khi phân dược chất trong viên mini có tốc độ e,iải phóng khác nhau,
phụ thuộc vào thành phần của viên nén mini. Dựa vào sự tính toán các thông số
dược động học giải phóng có thể kết luận viên nén mini dùng tá dược HPMC thích
họp đê hướng tới mô hình giải phóng theo DĐH bậc 0 sau 8 ơiò' [13].
d. M.F. Saettone và cộng sự đã nghiên cứu dạng viên nén bao cài đặt ỏ' mắt
với dược chât là pilocarpin, sử dụng polyme arcrylic trong thành phần màng bao.
Khi so sánh với chế phẩm dung dịch thông thường, hệ cài đặt thể hiện tác dụng; co
đồng tử trên mắt thỏ kéo dài hơn, đồng thòi có thể giải phóng dược chất theo dược

động học bậc 0. Sự kiếm soát giải phóng dược chất trong hệ điều trị phụ thuộc vào
loại và lượng polyme acrylic có trong thành phần màng bao [32],
e. F. Gasthuys và cộng sự đã đánh giá in vivo tác dụng của viên nén mini
gentamicin cài đặt ở mat trên ngựa Pony và so sánh với tác dụng của d ạ n o thuốc
nước nhỏ mat gentamicin. Ket quả cho thấy hệ cài đặt ỏ' mắt có thời gian lưu lại dài
và nông độ dược chất tập trims, cao ở nước mat trong suốt 8 giò' [2 1 ].
1.3. Đ Ạ I C Ư Ơ N G VỀ M E L O X I C A M
1.3.1. C ông thức

- Cône thức cấu tạo:
o,

- Tên khoa học: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-l,3- thiazol-2-yl)-2H-l, 2benzothiazine-3-carboxamide 1, 1-dioxide
- Công thức phân tử: CỊ 4H 13N 3O 4S 1
- Khối lượng phân tử: 351,41


15

ĩ .3.2. Tính chất ỉý hóa

- Meloxicam tồn tại ở’ dạnơ bột kết tinh màu vànư nhạt.
- Nhiột độ nóníĩ chảy: 254°c.
- Harm sổ phân ly pKa
+ Trong môi trường nước: 4,08
+ Trong hồn họp nước/ethanol (1:1): 4,24 ± 0,01
+ Trong hồn họp dung môi nước/ethanol (1/4): 4,63 ± 0,03.
- Độ tan: Trong hệ thông phân loại sinh dược học dựa trên tính thấm và kha
năng hoà tan của duợc chất; meloxicam được xếp vào nhóm II (nhóm các dược chất
có độ tan kém, tính thấm cao) [37].

+ Meloxicam thực tế không tan trong nước, rất ít tan trong ethanol và
methanol, ít tan trong aceton, tan trong dimethylformamid [9],
+ Trong môi trưònơ có pH khác nhau: độ tan của meloxicam giam trons; môi
trườn 2 acid và trung tính, tăng tron Si môi trường kiềm, nguyên nhân dẫn đến sự phụ
thuộc đó là do meloxicam có bản chat acid, tron 2; dung dịch meloxicam có thê tồn
tại dưới 4 dạng khác nhau: anion, enol, lưỡng tính, cation. Trong đó ở môi trườnu
kiêm và dịch sinh học. meloxicam tồn tại chu yếu ỏ' dạng cation [4], [36].
1.3.3. Độ ổn định

- Meloxicam không bền dưó'i tác độnơ của nhiệt độ, ánh sánơ, độ âm [9J.
- Trong dung dịch, độ ổn định của meloxicam phụ thuộc vào pH dung dịch,
meloxicam khá ôn định trong mỏi trườno; có pH từ 8,5 đến 9.0 và ôn định nhất ở
pH 8,8 [4].
1.3.4. P h u o n g pháp định lượng meloxicam

1.3.4.1.

Định lượng meỉoxicam nguyên liệu

Định lượng meloxicam bằnơ phương pháp chuân độ acid - base trong môi
trường khan gồm anhydrid acetic và anhydrid formic, duns dịch chuẩn độ là acid
percloric 0,1 M, phát hiện điểm tương đương bằng phương pháp đo thế [9].


16

1.3.4.2.

Định lirợniỊ meloxicam troniỊ các ch êph âm vù dịch sinh học

u. P hương pháp đo quang, thường dùnư trong các nuhiên cứu in vitro
•

Dựa vào sự hâp thụ cua phức trunu tính được tạo ra do sự kết họp cua xanh
methylen và meloxicam tron 2, dung dịch đệm phosphat pH 8,0. Bước sóng
653,5 nm. Khoảng định lượng 1-5 |.ig/mL, độ chính xác 99,12± 1.18 [33].

•

Dựa

vào

phản

ứno

cua

meloxicam

với

2,3-dicloro-5,6

dicvano-p-

benzoquinon kết hợp vói đun nórm cách thuỷ troim 5 phút tạo sản phâm có
màu đở đậm. Bưóc sóng 455 nm. Khoảng định lượn 2; 40-160 Ị-ig/mL, độ
chính xác 100,5 ±1,04 [33],

•

Dựa vào tính chât acid cua meloxicam. tạo phức ion với safranin T, phức này
đưọ'c chiêt tách vói chloroform, dung dịch đệm borax - phosphat pH 8.0.
Bước sóng 518 nm. Khoảng định lượng 4.0-12.0 ị-is/mL, ?iới hạn phát hiện
0,33.10 3 |ig/m L[18].

•

Dựa vào tính chât huỳnh quans của phức ion giữa meloxicam và safranin T,
bước sóng phát xạ là 582 nm, bước sóng kích thích 520 nm. Khoang định
lượnơ 0,4-12,0 Ị.ig/mL. Giới hạn phát hiện từ 8,74.10'3 đốn 0.33 1-ig/mL [1 8 ],

•

Bước sónơ 363 nm. Dung dịch đệm borat 100 nM, pH 8.5. Khoang định
lượn 2; 7.5 đến 15 |_iơ/mL [4].

•

Kỹ thuật đo quang vi sai: xác định khoảng biến thiên mật độ q u a n s (Ad) tại 2
bước sóng 339,9 nm và 384,7 ran. Khoảng định lượng là 2,0-10,0 |iơ/mL.
Giói hạn định lượng 0,11.1 (y ] ỊAg/mL [18].

•

Phươns, pháp phô đạo hàm: xác định mật độ quanơ DI O' bước sóng 322-368
nm và mật độ quan 2; D2 ở 343,2-385.6 nm. Khoang định lượno 1,0-10,0
|ag/ml. Giói hạn định lượng 0,07.10"3 |_i2;/mL và 0,10.10"’ 1-is/mL [18].

b. Phương pháp cực pho
E. Nemutlu và cộng sự đã sử dụng kỹ thuật vol-ampe xunu vi phân (DPP) đẻ
định lượng meloxicam trong chế phẩm bào chế cùng như ứng dụno tron 2; huyết
tương. Trong đó, điện cực cônơ tác là điện cực giọt thủy nơân nơi xay ra quá trình