2019 2 DLLS khang KS daotaolientuc

ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
VÀ TIẾP CẬN DƯỢC LÝ CHỐNG KHÁNG THUỐC

Bộ môn Dược lý – ĐH Dược Hà Nội


Mục tiêu học tập
1. Phân tích được cơ chế đề kháng kháng sinh và
các giải pháp hạn chế đề kháng


NỘI DUNG

•

Những kiến thức cơ bản về kháng thuốc của vi khuẩn
gây bệnh

•

Cơ chế kháng thuốc với một họ kháng sinh điển hình
(beta lactam) và tình hình kháng kháng sinh với một
nhiễm khuẩn điển hình (nhiễm khuẩn hô hấp)

•

Tiếp cận dược lý chống kháng thuốc dựa trên nguyên
tắc PK/PD
– Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
– Dự phòng xuất hiện đột biến kháng thuốc

Kháng sinh – vi khuẩn: cuộc chiến không bao giờ chấm dứt


Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị
vi khuẩn đa kháng thuốc


Vi khuẩn đề kháng kháng sinh
Vấn đề của toàn cầu

VRE

PRP
ESBL

MRSA

1961

1967

Penicillin
All
b-lactams

1983

VISA
MBL

1986

1988

Vancomycin

3rd gen
cephalosporin

Carbapenem

VRSA

1996

Vancomycin
and
teicoplanin

2002

Vancomycin
and
teicoplanin

Không đường biên giới nào ngăn chặn được sự lan truyền kháng thuốc


CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

CỦA VI KHUẨN


Đề kháng kháng sinh: cơ chế
1. Chiến lược tấn công: «fighting» strategy
Wild
strain

Antibiotic inactivation
(biotransformation)

antibiotic
target
porin
modified antibiotic
degradation enzyme

Active
antibiotic

Inactive
antibiotic

• b-lactamases
(S.aureus, H.influenzae, E.coli,
P.aeruginosa…)
• Enzym bất hoạt aminoglycosid
(Enterobacteriaceae)
• Enzym bất hoạt macrolid
(E. coli)

Đề kháng kháng sinh: cơ chế
2. Chiến lược chạy trốn: « escaping» strategy
Chủng
hoang dại

Biến đổi đích

antibiotic
target
porin
Altered target

Active
antibiotic

Useless
antibiotic

• Đột biến đích tác dụng của quinolon
(GyrA et ParC subunits of the enzymes
responsible for ADN supercoiling/decoiling)
(S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, …)
• Methyl hóa ribosom tại vị trí gắn của macrolid
(S. aureus, S. pneumoniae)
• Đột biến PBP (đích tác dụng của b-lactam)
(S. aureus [= MRSA !], S. pneumoniae)

Đề kháng kháng sinh: cơ chế
3. Chiến lược né tránh: «avoiding» strategy
Thay đổi đích hoặc tăng
Chủng
hoang dại
số lượng đích

antibiotic
target
porin
Alternative target

• Tạo các peptidoglycan không được nhận
diện bởi kháng sinh glycopeptid
(Enterococci, …)
• Tạo lớp thành tế bào mỏng hơn, bão hòa
Active
antibiotic

Surpassed
antibiotic

khả năng gắn glycopeptid
(S. aureus [VISA])


Đề kháng kháng sinh: cơ chế
4. Chiến lược đào thải: «elimination» strategy
Wild
Chủng

strain
hoang dại

antibiotic
target

impermeabilization

porin
Modified porin

• Đột biến porin OprD làm giảm tính thấm
của nhiều kháng sinh ở Pseudomonas
aeruginosa

Cơ chế kháng tự nhiên
Active
antibiotic

Reduced amount
Of antibiotic

của P.aeruginosa
với nhiều kháng sinh


Cơ chế đề kháng kháng sinh
4. Chiến lược đào thải: «elimination» strategy
Chủng
hoang dại

Efflux pump

antibiotic
target
porin
Efflux pump

• Tăng biểu hiện quá mức các bơm tống
thuốc dẫn đến kháng chéo nhiều kháng sinh
của Pseudomonas aeruginosa và E. coli
• Tăng biểu hiện quá mức các bơm tống
thuốc phổ hẹp dẫn đến kháng một số nhóm
kháng sinh của S. aureus và S. pneumoniae

Active
antibiotic

Reduced amount
of antibiotic

Cơ chế kháng tự nhiên
của P.aeruginosa
với nhiều kháng sinh



Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Sử dụng nhiều

kháng sinh

gen

Enzym/nucleoprotein

Sử dụng kháng
sinh không hợp lý

Biểu hiện chức năng


Các yếu tố làm tăng mức độ kháng thuốc tại các
bệnh viện
1. Số lượng bệnh nhân quá tải
2. Nhiều bệnh nhân nặng, suy giảm hệ thống miễn dịch
3. Nhiều thiết bị và kỹ thuật mới được áp dụng
4. Tăng các vi khuẩn đề kháng từ cộng đồng
5. Kiểm soát nhiễm khuẩn, thực hành cách ly chưa hiệu quả
Chưa tuân thủ các qui định về kiểm soát nhiễm khuẩn
6. Tăng sử dụng kháng sinh dự phòng
7. Tăng điều trị bằng kháng sinh cho nhiều loại vi khuẩn theo
kinh nghiệm
8. Sử dụng quá nhiều kháng sinh theo vùng, theo thời gian
Shlaes et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18(4):275-91


Mức độ sử dụng cephalosporin cao tương quan với mức độ kháng
cephalosporin của E. coli

Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam


ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
VÍ DỤ BETA-LACTAM


Cơ chế đề kháng b-lactam của vi khuẩn
1. Ngăn cản kháng sinh tới
vị trí tác động là PBP
2. Thay đổi cấu dạng
của PBP

4. Bơm tống thuốc (Gram -)

3. Tạo β-lactamase

Nguồn: Curr. Opin. Pharmacol 2005; 8: 518-524


Sự phát triển của b- lactamase trong thực hành lâm sàng


Phân loại β-lactamase theo Ambler

Nguồn: N Engl J Med. 2005;352:380-391


ESBL (Extended spectrum beta-lactamase)

Nguồn: Đoàn Mai Phương. Vấn đề chất lượng trong giám sát kháng kháng sinh tại Việt nam



Tần suất VK tiết ESBL vùng châu Á – Thái Bình Dương (SMART 2007)

Nguồn: AAC 2009; 53(8): 3280-3284


Kháng thuốc do thay đổi receptor PBP
§ Cơ chế đề kháng lại tất cả các b-lactam kinh điển
§ Sản xuất PBP thay thế có ái lực thấp với kháng sinh b-lactam
§ Được mô tả ở S. aureus
§ Là cơ chế phân tử của Methicilline Resistant S.aureus (MRSA)

Dịch tễ học MRSA

Nguồn: CDC 2008


MRSA trong cộng đồng tại các nước Châu á
% MRSA/nhiễm trùng do S. aureus
%

50
40.5

40

38.8

30.1

30

28.2
20.5

20

13.8
8.4

10
0

8.4

6.9
2.2

Taiw an

Sri Lanka Philippines VietNam

Korea

India

Hong Kong Hong Kong

China

Thailand

ANSORP Surveillance in Asia-2005-6