Nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem giải phóng theo nhịp

m

_
B ộ G IÁ O D Ụ C V À Đ À O TẠO

BỘ Y TÉ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược H À N Ộ I

oOo-----

NG UYỄN DUY T H Ư

NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN NANG DILTIAZEM
GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

LUẬN VĂN THẠC

sĩ Dược

HỌC

C huyên ngành

: Công nghệ dược phẩm & Bào chế

Mã số

: 60.73.01

N G Ư Ờ I H Ư Ớ N G D Ẫ N K H O A HỌC:
G S.TS. V Õ X U Â N M INH

/•
Ị- r Ạ .

Hà N ộ i-2009

ỉtỉl ...................

*

^

m


LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy GS.TS. Võ Xuân Minh
đã tận tìnli hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cám ơn đến các thầy, cô giáo, kỹ thuật viên bộ môn
Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thưc hiện luận
văn tại bộ môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Ban Giám hiệu Nhà trường
và Phòng sau đại học đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám on đến gia đình và bạn bè đã giúp đỡ và động
viên tôi trong thời gian thực hiện luận văn.
Hà Nội, ngày 31 tháng 12 năm 2009

Học viên

N guyễn Duy Thư


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ồ THỊ
Trang
ĐẶT VẤN Đ È .................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỎNG QUAN........................................................................................... 3
1.1. S ơ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO N H ỊP .......................................... 3
1.1.1. Khái niệm ......................................................................................................... 3
1.1.2. ư u nhược đ iểm ............................................................................................... 4
1.1.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp.........................................................4
1.2. VÀI NÉT VỀ DILTIAZEM

............................................................................14

1.3. MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CÚtJ VỀ DẠNG BÀO CHẾ DILTIAZEM GIẢI
PHÓNG THEO NHỊP.................................................................................................... 17
CHƯƠNG 2. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ử u .................... 21
2.1. NGUYÊN LIÊU, THIẾT B Ị ................................................................................... 21
2.1.1. Nguyên liệu....................................................................................................21
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ ........................................................................................... 22
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u ...........................................................................22
2.2.1. Xây dựng đưòng chuẩn..............................................................................22
2.2.2. Phương pháp bào chế.................................................................................. 23

2.2.2.1. Phương pháp bào chế pellet diltiazem............................................... 23
2.2.2. 2 Phương pháp bào chế pellet diltiazem giải phóng theo n h ịp... . 24
2.2.2.S. Phương pháp bào chế viên nang dìỉtiaiem giải phóng theo nhịp. 25
2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lưọng.................................... 25
2.2.3.1. Đảnh giá một số chỉ tiêu chất lượng của nhăn trơ, pellet dilitazem
và pellet dUtiazem giải phóng theo n h ịp ........................................................ 25


2.2.3.2. Đánh giá khả năng giải phóng dỉỉtiaiem từpeỉlet diltiazem, pellet
dihiazem GPTN và viên nang G P T N ........................................................... 27
2.2.3.3. Phương pháp đánh giá thời gian tiềm tàng

................................. 27

2.2.4. Xử lý và biểu thị kết quả nghiên cứu.............................................

27

CHƯƠNG 3. KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u .................................................................. 28
3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DILTIAZEM BẰNG QUANG
PHỔ UV-VIS.....................................................................................................................28
3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM.............................................30
3.2.1. Bào chế pellet diltiazem bằng phưoTig pháp bồi dần............................30
3.2.1.1. Bào chế nhân tr ơ ...................................................................................30
3.2.1.2. Bào chế pellet diỉtiaiem ........................................................................ 32
3.2.1.3. Khảo sát m ột sổ liêu chuẩn chất lượng của peỉỉet Diltiazem.........35
3.2.2. Bào chế pellet diltiazem bằng phương pháp đùn tạo cầu....................36
3.3. NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ PELLET DILTIAZEM G PTN ................................ 38
3.3.1. Khảo sát ảnh hưỏTig của các thành phần màng bao tói thòi gian tiềm
tàng và tốc độ giải phóng dưọc chất sau pha tiềm tàng.................................39

3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật tói hiệu suất bao và
tính chất màng bao..................................................................................................51
3.3.3. Khảo sát lựa chọn pellet G P T N ................................................................ 54
3.3.4. Khảo sát một số tính chất của pellet GPTN............................................57
3.4. BÀO CHẾ VIÊN NANG GIẢI PHÓNG THEO NHỊP.................................... 58
3.5. TÓM TẮT QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG DILTIAZEM GPTN .... 60
CHƯOTVG 4: BÀN LU Ậ N
....................................................................................62
4.1. v ề nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng theo n h ịp...............62
4.2. v ề nghiên cứu bào chế viên nang diltiazem GPTN ............................. 64
KÉT LUẬN VÀ ĐÈ X U Ấ T ..........................................................................................67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CH Ữ VIÉT TẮT
BP

Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)

CT

Công thức

EC

Ethyl cellulose

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

TEC

Triethy! citrat

TÌO2

Titan dioxyd

DĐVN

Dược điển Việt nam

PVP

Polyvinyl pyrolidon

PEG

Polyethylen glycol

GPTN

Giải phóng theo nhịp

Tlag

Thời gian tiềm tàng

T,0

Thời gian giải phóng 10% dược chất

TKPT

Tinh khiết phân tích

NaCMS

Natri carboxy methyl starch

HPC

Hydroxy propyl cellulose

HPMCAS

Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat

ƯSP

Dược điển Mỹ (United States Phamiacopoeia)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm ............................. 21
Bảng 3.2. Tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch diltiazem trong
nước....................................................................................................................................26

Bảng 3.3: Ảnh hưởng của tỷ lệ avicel: lactose...............................................................31
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của lượng tá dược dính................................................................ 30
Bảng 3.5. Một số chỉ tiêu chất lượng của nhân t r ơ ........................................................31
Bảng 3.6: Ảnh hưỏng của loại tá dược dính.................................................................. 33
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của lượng tá dược dính................................................................ 34
Bảng 3.8. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của pellet diltiazem.............34
Bảng 3.9: Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet diltiazem............................................ 35
Bảng 3.10: So sánh pellet bồi dần và pellet đùn tạo c ầ u .............................................. 36
Bảng 3.11: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pellet bồi dần vàpellet đùn tạo
cầu....................................................................................................................................... 37
Bảng 3.12: Thành phần dịch bao với loại polyme khác nhau..................................... 40
Bảng 3.13: Tỷ lệ phần trăm diltiazem giải phóng khi thay đổi loại polyme khác nhau
............................................................................................................................................. 41
Bảng 3.14 ; Thành phần dịch bao với lượng polyme khác n h a u .................................42
Bảng 3.15: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi tỷ lệ Eudragit RSIOO............43
Bảng 3.16: Mối tương quan giữa lượng polyme và thời gian tiềm tàng (T|o)............ 44
Bảng 3.17; Thành phần dịch bao khi thay đổi loại chất hóa dẻo..................................45
Bảng 3.18: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi loại chất hóa dẻo....................46
Bảng 3.19: Thành phần dịch bao khi thay đổi lượng chất hóa dẻo............................ 47
Bảng 3.20: Tỷ lệ diltiazem % giải phóng khi thay đổi lượng chất hóa dẻo

48

Bảng 3.21: Thành phần dịch bao khi thay đổi loại và lượng tá dược trơn.................. 49
Bảng 3.22: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi loại và lượng tá dược
trơn......................................................................................................................................49


Bảng 3.23: Ảnh hưởng của nhiệt độ sấy đến hiệu suất bao và chất lượng màng
bao...................................................................................................................................... 51

Bảng 3.24: Ảnh hưởng của áp suất phun dịch đến hiệu suất bao và chất lượng màng
b a o ...................................................................................................................................

52

Bảng 3.25: Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch đến hiệu suất bao và chất lượng màng
bao...................................................................................................................................... 53
Bảng 3.26: Ảnh hưởng của góc mở đến hiệu suất bao và chất lượng màng bao.........53
Bảng 3.27: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi tỷ lệ Eudragit RSIOO............. 56
Bảng 3.28:3 loại pellet G P T N ..........................................................................................56
Bảng 3.29: Kết quả khảo sát một số tính chất của pellet diltiazem GPTN (n=3).......57
Bảng 3.30: Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 3 loại pellet G P T N ........................ 58
Bảng 3.31. Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ viên nang diltiazem G P T N ...................59


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ
Trang
Hình 1.1: Mô hình giải phóng của thuốc giải phóng theo n h ịp .................................... 3
Hình 1.2: Mô hình giải phóng thuốc theo nhịp dạngnang có nút kiểm soát giải phóng
10

Hình 3.3: Phổ hấp thụ của dung dịch diltiazem.HCl 10 |ig/ml................................... 28
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn sụ tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch
diltiazem trong nước.......................................................................................................... 29
Hình 3.5: Ảnh SEM bề mặt pellet diltiazem với tá dược dính HPMC 4% ..................33
Hình 3.6. Tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pellet diltiazem.......................................... 35
Hình 3.7a, Ảnh SEM pellet diltiazem bồi lớp.................................................................37
Hình 3.7b, Ảnh SEM của pellet diltiazem đùn tạo cầu.................................................. 37
Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ pellet bồi dần và pellet đùn
tạo cầu................................................................................................................................... 38

Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khithay đổi loại polyme

41

Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % giải phóng dược chất khi thay đổi lượng polyme
...............................................................................................................................................44
Hình 3.11: Đồ thị minh họa mối tươne quan giữa lượne polyme và thời gian tiềm
tàng..................................................................................................................................... 44
Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi loại chất hóa
d ẻ o ....................................................................................................................................... 46
Hình 3.13; Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng từ

pelletbaokhi thay đổi

lượng chất hóa dẻo...........................................................................................................48
Hình 3.14: Tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi loại và lượng tá dược trơn.... 50
Hình 3.15: Ảnh SEM bề mặt màng bao ở áp suất 0,5 bar (a) và 1,0 b ar(b )................52
Hình 3.16: Đồ thị minh họa tỷ lệ % diltiazem giải phóng với tỷ lệ Eudragit RSIOO
khác n h a u ............................................................................................................................ 56
Hình 3.17 : Đồ thị giải phóng diltiazem từ 3 loại pellet GPTN................................. 59
Hình 3.18: Đồ thị giải phóng diltiazem từ viên nang diltiazem 120mg GPTN

61

Hình 3.21: Qui trình bào chế viên nang diltiazem GPTN..........................................63


ĐẶT V Ấ N ĐÈ
N hịp sinh học là những hoạt động hoặc những thay đổi sinh lý có tính chu
kỳ nhằm đáp ứng nhịp nhàng với sự thay đổi có tính chất chu kỳ của thời gian

như nhịp ngày đêm, tháng, m ùa trong năm. N hiều nghiên cứu cho thấy có sự liên
quan giữa chu kỳ thời gian và các bệnh tật nói chung. Ví dụ: cơn hen phế quản
hay xảy ra vào khoảng từ 2-4 giờ sáng và tần số xuất hiện cơn hen tại thời điểm
này cao gấp 300 lần so với thời điểm 10-12 giờ trưa; H uyết áp tăng cao vào
khoảng 2 giờ sau khi thức giấc; M ột nghiên cứu đã tiến hành phân tích tổng hợp
29 nghiên cứu lớn với 83.929 bệnh nhân bị nhồi m áu cơ tim cấp, tỷ lệ bị nhồi
máu cơ tim tăng 40% trong khoảng thời gian từ 6 giờ sáng đến 12 giờ trưa. N hư
vậy, m ột số bệnh có diễn biến theo chu kỳ hoặc theo nhịp sinh học, đặc biệt là
các bệnh tim m ạch, cao huyết áp, hen phế quản, viêm khớp dạng thấp.
Do vậy, thuốc giải phóng theo nhịp (G PTN ) là m ột trong các dạng thuốc
mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu, với khả năng
trì hoãn giải phóng thuốc sau m ột khoảng thời gian tiềm tàng, giúp ta có the lựa
chọn thời điểm giải phóng thuốc phù hợp để làm giảm triệu chứng của các bệnh
có tính chu kỳ, do đó nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và tránh
được thời điểm sử dụng thuốc bất tiện. Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều công
trình nghiên cứu về thuốc giải phóng theo nhịp, ở V iệt Nam đã có m ột số công
trình nghiên cứu về dạng thuốc này.
D iltiazem là thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci được sử dụng phổ biến
trong điều trị bệnh đau thắt ngực và bệnh tăng huyết áp, là những bệnh có diễn
biễn theo chu kỳ. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: ‘^Nghiên cứu bào ch ế viên
nang diltiazem g iả i p h ó n g theo nhịp''’ với mục tiêu sau:


Ĩ)C ^

1. Xây dựng được công thức pelletí/giải phóng theo nhịp.
2. Bào chế được viên nang diltizem^ giải phóng theo nhịp ở qui mô
phòng thí nghiệm .

/

C H Ư Ơ NG I: TỎ NG QUAN

1.1. S ơ LƯỢC VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

1.1.1. Khái niệm
Theo

s.

Arora: Thuốc giải phóng theo nhịp (Drug pu lsatile delivery

system ) là hệ thống phân phối dược chất “đúng nơi”, “đúng thời điểm”, “đúng
liều” phù hợp với chu kỳ sinh học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [30].
Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ có khả năng giải phóng dược chất
nhanh và hoàn toàn sau một khoảng thời gian tiềm tàng, được thiết lập trước,
phù hợp với nhịp sinh học nhằm phân phối thuốc đúng lượng, đúng thời điểm
và đúng đích tác dụng với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, hạn chế tác
dụng phụ và giảm số lần dùng cho bệnh nhân [12], [13 .
Đồ tìiị giải phóng thuốc theo nhịp có dạng đưcmg sigma, đặc trưng bởi
2 pha: pha tiềm tàng và pha giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng. M ô hình giải
phóng của hệ thể hiện ở hình 1.1 [12], [13].

Phần
trăm
dược

chất
giải

phóng

Thời gian
Pha tiềm tàng

Hình 1.1: Mô hình giải phóng của thuốc giải phóng theo nhịp
Ả: Sự giả i ph ón g thuốc theo nhịp lý tưởng (đường sỉgma)
B: Sự g iả i ph ón g thuốc nhanh sau p h a tiềm tàng
C: Sự g iả i ph ón g thuốc kẻo dài sau p h a tiềm tàng


1.1.2. ư u nhược điểm
* ư u điểm
- Là dạng bào chế có thể kiểm soát được thời điểm giải phóng dược chất,
giải phóng dược chất theo nhịp, thích hợp với các dược chất dùng để điều trị các
bệnh có diễn biến theo nhịp sinh học như: tim m ạch, tiếu đường, hen, viêm khớp
dạng thấp.
- Sinh khả dụng cao (giải phóng nhanh và hoàn toàn dược chất tại vị trí
hấp thu sau m ột thời gian tiềm tàng, tránh ảnh hưởng của m en tiêu hóa, pH...).
- Hạn chế tác dụng không m ong muốn.
- Tiện dùng (giảm số lần dùng trong ngày, tránh uống thuốc ban đêm).
* N hươc điểm
- Khó kiểm soát thời gian tiềm tàng.
- Kỹ thuật bào chế phức tạp.
- T hiết kế và đánh giá invivo và invitro phức tạp, cần nhiều kỹ thuật và
thiết bị hiện đại như: Dùng phóng xạ Ỵ để xác định đường đi của thuốc trong
đường tiêu hóa (kỹ thuật gam a-scintigraphic). K ính hiển vi cộng hưởng từ hạt
nhân dùng để theo dõi quá trình giải phóng thuốc trong thử nghiệm invitro.
1.1.3. Phân loại thuốc giải phóng theo nhịp
Thuốc giải phóng theo nhịp được chia thành 3 loại chính: Hệ kiểm soát

thời gian, hệ kiểm soát bởi tác nhân gây kích thích, hệ điều khiển từ bên ngoài
[30].
I.I.3.I. H ệ kiểm soát thời gian
Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điều trị. Dược
chất được giải phóng sau những khoảng thời gian tiềm tàng nhất định theo diễn
biến của nhịp sinh học của bệnh [11]. Theo phương pháp bào chế, có thể phân
loại hệ kiểm soát thời gian như sau:


a, H ệ sử dụng m àng bao có đặc tính nứt vỡ
Hệ bao gồm n h ^ '(v íề p [ nén, viên nang, pellet, vi nang, vi c ầ u ...) được
bao ngoài bằng m ột lóp m àng kiểm soát thấm nước nhưng không tan trong
nước, thường sử dụng polym e không tan trong nước (EC, Eudragit RS,
Eudragit R L ,...). Khi tiếp xúc với môi trưòng hòa tan, nước sẽ thấm qua
m àng hòa tan và/hoặc trương nở các thành phân trong nhân. Sự giãn nở thé
tích nhân làm tăng áp lực lên thành m àng dẫn tới hiện tượng nứt m ột phần
hoặc hoàn toàn m àng bao, khi đó dược chất trong nhân được giải phóng
nhanh vào môi trường. Đe tạo ra sự giãn nở thể tích nhân, có thể bao lóp
m àng có đặc tính trương nở m ạnh bên trong lớp bán thấm , hoặc thêm tá dược
có đặc tính trương nở (A c-D i-Sol, H PM C độ nhớt thấp, L-HPC..); thêm các tá
dược tạo áp lực thẩm thấu (natri clorid, m an ito l...) hoặc các tá dược tạo khí
(hỗn hợp acid citric/ natrihydrocarbonat..) vào trong nhân. Do đó, có thể điều
khiển giải phóng dược chất sau những khoảng thời gian tiềm tàng [12], [13 .
Trên cơ sở đó, Y. Z ang và cộng sự tiến hành nghiên cứu bào chế viên
T erbulalin giải phóng theo nhịp dựa trên cơ chế trương nở và thẩm thấu.
T rong đó nhân chứa dược chất và natri clorid, được bao bằng m àng HPM C
E5 bên trong và m àng E udragit R S/E udragit RL bên ngoài. Thời gian tiềm
tàng của viên tỷ lệ tuyến tính với áp lực thẩm thấu và tỷ lệ m àng bao. Pha giải
phóng nhanh sau pha tiềm tàng chỉ được tạo ra khi có m ặt đồng thời NaCl và
H PM C trong viên [37].

Trong m ột nghiên cứu khác Y. Fan và cộng sự đã sử dụng hỗn họp
E C /E udragit L (1:2) làm nguyên liệu m àng bao nứt vỡ và Crospovidon hoặc
natri carboxym ethyl starch làm tá dược trưong nở, nhàm bào chế viên
diltiazem giải phóng theo nhịp. K ết quả nghiên cứu cho thấy: thời gian tiềm
tàng phụ thuộc vào tỷ lệ m àng bao. Với viên chứa natri carboxym ethyl starch,
tốc độ giải phóng dược chất giảm khi tỷ lệ m àng bao tăng; trong khi tốc độ


giải phóng của viên chứa C rospovidon không phụ thuộc vào tỷ lệ m àng bao.
Với tỷ lệ m àng bao 7.2% , viên chứa Crospovidon có thời gian tiềm tàng là 4.4
giờ. Thời gian này tương ứng phù họp với thời gian tiềm tàng invivo (4.9 giờ)
[33].
N ghiên cứu của I. K rogel, R. B odm eler lại dựa trên viên nén chứa tá
dược tạo C O 2 được bao bằng các m àng bao không tan trong nước khác nhau.
V iên chứa 50m g chlorpheniram in m aleate, 30% hoặc 50% (w/w) tá dược tạo
khí (NaHCOs: acid citric; 1: 0,76), 4% (w/w) PEG 4000 và lactose hoặc
cellulose vi tinh thể vừa đủ khối lượng 350mg. V iên chứa lactose được bao
bằng dung dịch polym e E udragit RS/acetyltributyl citraưisopropanol. Viên
chứa cellulose vi tinh thể được bao bằng dung dịch polym e EC/D BP/Ethanol.
Ket quả invitro cho thấy: thời gian tiềm tàng tăng khi tăng tỷ lệ m àng bao
hoặc giảm tỷ lệ tá dược tạo C O 2 hoặc tăng lực nén. N hưng chỉ có viên được
bao bằng EC, pha giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng mới theo nhịp; còn viên
được bao bằng Eudragit RS thì giải phóng thất thưòng không theo quy luật

[22].
T. B ussem m er và cộng sự đã nghiên cứu viên giải phóng theo nhịp với
tác nhân gây vỡ m àng là tá dược trương nở khác nhau. Với nhân là viên nang
cứng chứa dược chất là acetam inophen, được bao lớp trương nở là Ac-Di-Sol
12% (kl/kl) và K ollidon 30 4% (kl/kl) trong isopropanol. Và m àng kiểm soát
là EC trong ethanol 96%. K ết quả cho thấy, khi cho thêm HPM C có độ nhớt

thấp vào m àng thì sẽ làm tăng khả năng hút nước (nhanh và nhiều hơn) vào
viên và thời gian vỡ m àng giảm . Đ iều này được giải thích, vì HPM C thân
nước, trương nở hòa tan tạo kênh khuếch tán nên làm nước thấm vào viên
nhiều. Khi thêm m agnesi stearat thì thời gian tiềm tàng giảm do giảm đặc tính
cơ học của m àng. EC thường được dùng để bao m àng kiểm soát vì EC sơ


buflom edil. C roscarm ellose sodium được bao lên nhân dưới dạng hỗn dịch trong
ethanol 96% , PV P được dùng làm tá dược dính, tiếp đó bao m àng kiểm soát ở
ngoài là EC. K ết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tá dược rã trong nhân (Avicel
pH 102) thì thời gian tiềm tàng giảm và khi tăng độ dày lớp EC thì thời gian tiềm
tàng tăng [29].
N guyễn Trà G iang (2008), đã nghiên cứu viên captopril giải phóng theo
nhịp gồm có: V iên nhân có dược chất và tá dược thẩm thấu (NaCl hoặc m anitol)
và 2 lớp m àng bao, lóp bao trương nở bên trong sử dụng HPM C E6 và lớp bao
kiểm soát giải phóng bên ngoài sử dụng E udragit RSIOO, Eudragit RLIOO,
E udragit L I 00. K et quả nghiên cứu cho thấy; V iên nhân sử dụng tá dược thẩm
thấu N aCl có tốc độ giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng nhanh hơn so với
m anitol. Khi tăng tỷ lệ HPM C trong lóp bao trương nở làm tăng thời gian tiềm
tàng. Với lớp bao kiểm soát giải phóng, khi tăng tỷ lệ E udragit RSIOO làm tăng
đáng kể thời gian tiềm tàng và làm giảm tốc độ giải phóng dược chất sau pha
tiềm tàng [7].
N guyễn

M inh

Anh

(2009),

đã

nghiên

cứu

bào

chế

viên

nén

chlorpheniram ine m aleate giải phóng theo nhịp theo cơ chế nứt vỡ m àng bao
bằng phương pháp dập bao viên, gồm có; viên nhân chứa dược chất và các tá
dược H PM C K4M , gôm xanthan để tạo cốt trương nở; Lớp bao giải phóng kéo
dài sử dụng EC (polym e không tan trong nước) phối họp với HPM CE15; lớp bao
giải phóng nhanh gồm có dược chất, PVP K30 trong ethanol. Kết quả cho thấy:
Trong viên nhân, để kiểm soát giải phóng CPM trong khoảng thời gian là 4 giờ,
sự phối hợp giữa gôm xanthan và HPM C K4M để tạo cốt cho kết quả tương đối
tốt; Tỷ lệ EC /H PM C E15 đóng vai trò quyết định đến thời gian tiềm tàng của
viên [1].
Trần Thị Vân A nh (2009), cũng sử dụng phương pháp dập bao viên, đã
nghiên cứu viên nén nifedipin giải phóng theo nhịp gồm có viên nhân (có chứa
hệ phân tán rắn của dược chất, lactose, tinh bột, m agnesi stearat, tinh bột biến
tính, talc) bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt và lớp vỏ bao kiểm soát giải


kết quả tương đối tốt; Tỷ lệ EC/H PM C E 15 đóng vai trò quyết định đến thời

gian tiềm tàng của viên [1].
Trần Thị V ân A nh (2009), cũng sử dụng phương pháp dập bao viên, đã
nghiên cứu viên nén nifedipin giải phóng theo nhịp gồm có viên nhân (có
chứa hệ phân tán rắn của dược chất, lactose, tinh bột, magnesi stearat, tinh bột
biến tính, talc) bào chế bằng phương pháp lạo hạt ướt và lớp vở bao kiểm soát
giải phóng chứa EC, lactose và H PM C 4KM . K ết quả cho thấy khi kết hợp
EC /lactose là 3/1 cho thời gian tiềm tàng là 345 ±30 phút [2 .
b, H ệ s ử dụng m àng bao có đặc tính ĩ ì ương nở, ăn mòn
Hệ thống này kiểm soát bằng m ột m àng có khả năng trương nở/ hòa tan
hoặc ăn m òn trong đưÒTig tiêu hóa, thường sử dụng các polym e thân nước
(H PM C , HEC, HPC, N a-C M C , gôm xanthan, PV A, P E O ...) hoặc polym e có
độ tan phụ thuộc vào pH (hỗn hợp Eudragit E và Eudragit L,...) hoặc các loại
sáp có khả năng tan chảy hoặc bị ăn m òn trong đường tiêu hoá (C am auba, sáp
o n g ,...). Khi tiếp xúc với môi trường, polym e thân nước sẽ được hydrat hóa,
dẫn tới hiện tượng chuyến dạng nhiệt động từ thế kính sang thế dẻo. Sau đó là
quá trình trương nở ăn m òn hoặc hòa tan trong môi trường hoặc theo m ột
cách khác là hình thành lớp gel thông qua sự phá vỡ liên kết chéo. Thời gian
tiềm tàng tính từ lúc hệ tiếp xúc với nước cho đến khi lớp m àng bị ăn mòn
hoặc hòa tan hết. Sau khoảng thời gian này, thuốc sẽ giải phóng nhanh trong
m ôi trưcmg [9] [12],
Hệ C hronotopic™ được thiết kế bởi G azzaniga và cộng sự, trong đó
nhân (viên nén, viên nén m ini, pellet) được bao bằng HPM C có độ nhớt khác
nhau bằng kỹ thuật dập viên hoặc kỹ thuật bao film. Ket quả cho thấy, thời
gian tiềm tàng của hệ phụ thuộc vào bề dày m àng bao, độ nhớt của HPM C và
phụ thuộc vào kỹ thuật bao [10], [12 .
N ghiên cứu của Conte và cộng sự cũng dựa trên tính trương nở/ăn mòn
của HPM C. K ết quả cho thấy: tốc độ giải phóng sau pha tiềm tàng không bị


thay đổi khi sử dụng H PM C có độ nhớt thấp (M ethocel E3, E5, E50), nhưng

bị ảnh hưởng nhiều khi sử dụng H PM C có độ nhớt cao (M ethocel K4, K I 00)

[ 12].
N ghiên cứu của H artm an K ok và cộng sự nhằm thiết kế m ột hệ đa hạt
sử dụng hỗn hợp E udragit L30D 55, p entaer,lhritol triacrylate và 2,2dim ethoxy-2-phenyl-acetophenone để bao pellet bằng phương pháp bao tầng
sôi. Sau khi bao, pellet được chiếu bằng ánh sáng u v ở bước sóng 365nm để
hình thành m ạng pentaerythritol triacrylate liên kết chéo. M ạng liên kết này
làm thay đổi đặc tính tan của m àng bao. Thay vì khả năng tan trong pH>5.5,
m àng bao sẽ trương nở và trở nên thấm ẩm khi hấp thụ nước. Thời gian tiềm
tàng của hệ phụ thuộc vào bề dày m àng bao và thời gian chiếu tia u v [21].
c, H ệ sử dụng m àng bao có khả năng tham
Polym e acrylat có chứa nhóm -N (C H 3 ) ^ 3 như Eudragit RS hoặc RL có
khả năng tăng thấm ẩm khi có m ặt của các anion hữu cơ (anion succinat;
anion acetat, anion fo rm at...). Hệ này được thiết kế dựa trên việc sử dụng
polym e E udragit RS hoặc Eudragit RL, bao quanh hạt có chứa dược chất và
acid hữu cơ. K hi tiếp xúc với môi trường hoà tan, nước thấm qua m àng vào
nhân, hoà tan acid hữu cơ. ở dạng phân ly, RCO O ' (gốc anion của acid hữu
cơ) liên kết với -N (C H 3 ) 3 ^ bằng phản ứng thay thế ion

cr

của nhóm -

N (C H 3 ) 3 ^Cr. ở dạng không phân ly, acid hữu cơ sẽ liên kết với vị trí thân dầu
của polym e, làm tăng tính thân nước của màng. K et quả của các phản ứng hóa
lý này đều thúc đẩy quá trình hydrat hóa m àng film, do đó làm tăng tính thấm
của màng. K hoảng thời gian xảy ra quá trình trên dược chất hầu như không
giải phóng. Khi tính thấm của m àng tăng, dược chất được giải phóng nhanh
vào môi trường [13], [26], [27],
Trên cơ sở đó N arisaw a và cộng sự thiết kế hệ đa hạt giải phóng theo

nhịp gồm các pellet chứa theophylin và acid succinic, được bao bằng Eudragit


10

RS. Thời gian tiềm tàng của hệ phụ thuộc vào tốc độ nước khuyếch tán vào
nhân. Tốc độ giải phóng thuốc sau pha tiềm tàng phụ thuộc vào dạng phân ly
và không phân ly của acid succinic trong dung dịch [26].
d, H ệ viên nang sử dụng nút kiêm soát giả i p h ỏ n g
Hệ thống này bao gồm m ột vỏ nang không hòa tan trcng nước, bên
trong có chứa dược chất và được đóng bằng m ột nắp, nắp này có thể được m ở
ra sau m ột thời gian tiềm tàng định trước do trương nở, ăn m òn hay hòa tan.
N guyên liệu tạo nút gồm những polym e thân nước có đặc tính trương nở, ăn
m òn (HPM C, PVA, P E O ...) hoặc polym e thân dầu (glycerin m onooleate,
polyglycolated glyceride bão hòa..). Q uá trình giải phóng thuốc từ nang theo
cơ chế hòa tan, ăn m òn nút; hoặc cơ chế bật nút do sự trương nở của polym e
hoặc do tác động của lực thẩm thấu trong nang [9], [12], [13].

A

N ắp nang thân nước
Nút truOTg nả, đirợc bao

____
------■ \ \ ^ 1

Duục clất
cMt v à tá dược
Vô nang không tan

N út ăn mòn

H ìn h l.2 : M ô hình giải phóng thuốc theo nhịp dạng nang có nút kiểm soát
giải phóng (A:Nút trương nở, được bao; B:N út ăn mòn)

Hệ Pulsincap^^ là hệ nang kiểm soát giải phóng theo nhịp đầu tiên
được phát triển bởi Scherer D D S, Ltd. Hệ ban đầu gồm m ột nắp nang tan
trong nước, thân nang không thấm , không tan trong nước chứa công thức
thuốc bên trong và m ột nút trương nở sử dụng PEG 8000-liên kết chéo. Khi
tiếp xúc với m ôi trường, nắp nang nhanh chóng bị hòa tan, nút nang bắt đầu
trương nở do sự hấp thụ nước dẫn tới tăng thể tích nút. Sự tăng thể tích nút


11

đạt tới m ột m ức độ nhất định sẽ làm bật nút ra khỏi nang, khi đó thuốc sẽ giải
phóng nhanh. Thời gian giải phóng thuốc phụ thuộc vào vị trí và kích cỡ của
nút trong nang. Tuy nhiên kỹ thuật tạo polym e hydrogel cho vỏ nang rất phức
tạp nên chưa được ứng dụng nhiều trong thực tế [9], [12],
l ĩệ PO R T (The Program m able Oral Release Technologies system ) dựa
trên cơ chế đẩy nút bằng áp lực thẩm thấu. Hệ gồm 1 vỏ nang gelatin bao CA
chứa 2 liều thuốc được ngăn cách bằng m ột nút thân dầu (G elucire 50/2). Liều
thứ nhất giải phóng tức thì sau khi nắp nang hòa tan và liều thứ hai giải phóng
sau khi nút bật ra khỏi nang, ở liều thứ hai này, trong công thức thuốc có
thêm tá dược thẩm thấu, để tạo ra áp lực đẩy nút ra khỏi nang. Thời gian tiềm
tàng phụ thuộc vào bề dày m àng CA, bề dày của nút, và lượng tá dược thẩm
thấu. K ết quả nghiên cứu invivo trên 6 tình nguyện cho thấy sự giải phóng
liều 2 không phụ thuộc vào thức ăn, thời gian tiềm tàng invivo có sự tương
ứng với thời gian tiềm tàng invitro [11], [12 .
e, H ệ bơm thẩm thấu

Hệ được thiết kế nhằm phân phối thuốc theo động học bậc không sau
m ột khoảng thời gian tiềm tàng thích hợp.

về

cơ bản, hệ gồm m ột nhân chứa

thuốc, m ột lóp thẩm thấu và/hoặc m ột lớp trương nở, được bao bằng m àng
bán thấm . Sau m ột khoảng thời gian hoạt hóa được thiết lập trước, thuốc sẽ
được bơm với tốc độ hằng định vào m ôi trường qua m ột lỗ khoan trên m àng
bán thấm [10], [ \ 1 .
Hệ bơm thẩm thấu đầu tiên với đích giải phóng ở đại tràng là hệ thống
O sm et Pum p. Hệ gồm m ột bình chứa không thấm nước, có khả năng co giãn,
chứa dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc, được bao lớp m àng bao bán thấm bên
trong và lớp m àng bao tan trong m ột bên ngoài. G iữa bình chứa và m àng bán
thấm có m ột lóp tá dược thẩm thấu Trên m àng bán thấm có khoan m ột lỗ vào
thành bình chứa thuốc. Sau khi lóp m àng ngoài bị hòa tan ở ruột, nước sẽ


12

thấm qua m àng bán thấm hòa tan các thành phần trong lớp thẩm thấu, làm
tăng áp lực lên thành bình, gây co bình chứa thuốc. Thuốc trong bình sẽ được
bơm vào m ôi trường với m ột tốc độ hằng định qua lỗ khoan. M ặc dù thử
nghiệm invivo trên người tình nguyện kết quả khả quan, nhưng tính ứng dụng
của hệ còn hạn chế do kích cỡ dạng bào chế lớn, hiệu suất sản xuất thấp [ 10 \
M ột hệ bơm thẩm thấu khác, dạng viên nén, 3 lớp: lóp H EC/dextran
trong cùng được dập viên; sau đó bao lớp m àng bán thấm CA ở giữa, trên có
khoan 1 lỗ đường kính 1mm và lóp bao tan trong ruột ngoài cùng, được thiết
kế bởi Q uadros và cộng sự. Sau khi hòa tan lóp m àng ngoài cùng, nước thấm

qua m àng bán thấm vào lóp trương nở, khi đó sẽ xảy ra các quá trình trương
nở, hòa tan các thành phần gây trì hoãn sự giải phóng của thuốc. Khi nước
thấm vào trong nhân hòa tan dược chất làm tăng áp lực bên trong dẫn tới
thuốc được phân phối hằng định qua lỗ khoan. Khi tiến hành thử nghiệm
invivo trên chó trong điều kiện nhịn đói, kết quả cho thấy thời gian tiềm tàng
trung bình và lượng thuốc còn lại sau 24 giờ phù họp với kết quả invitro, tuy
nhiên tốc độ hấp thu thuốc giảm có thể do sự có m ặt của các chất cặn trong
ruột, thậm chí sau khi nhịn ăn 16 tiếng [10].
A lza C orporation phát triển hệ bơm thẩm thấu gồm: m ột lõi nhân 2
ngăn (m ột ngăn chứa thuốc, m ột ngăn chứa polym e trương nở), được bao
bàng 3 lớp. Tính từ trong ra ngoài, lóp thứ nhất có khả năng trì hoãn giải
phóng thuốc nhờ đặc tính trương nở của polym e (polyhydroxy alkyl
m ethacrylate, PVP, PVA, acid carboxy-polym e...), lớp thứ 2 có tính bán thấm
(CA, celullose acylate); lóp thứ 3 có khả năng tan trong môi trường ruột,
không tan trong môi trường acid (các polym e anion; các protein loại keratin,
fo rm alin ...). Trên m àng bán thấm có khoan 1 lỗ có đưòmg kính 6.35)im. Cơ
chế kiểm soát giải phóng thuốc cũng tương tự các hệ trên, chỉ khác ở giai


13

đoạn giải phóng của thuốc là nhờ vai trò của ngăn chứa polym e trương nở. Hệ
có thời gian tiềm tàng khoảng 2-4 giờ [21].
1.3.1.2.H ệ kiểm soát bở i tác nhân gây kích thích.
- H ệ nhạy cảm với tác nhân hỏa học
Đe điều trị bệnh đái tháo đường, m ột số hệ giải phóng theo nhịp đã
được phát triển dựa trên sự đáp ứng khi nồng độ glucose trong máu thay đổi
dẫn đến sự thay đổi pH. B ằng cách sử dụng các polym e nhạy cảm với pH
(như N ,N -dim ethylam ino ethyl m ethacrylat, chitosan, polyol) được gắn với
glucose oxidase CO định trong hydrogel. Khi nồng độ glucose trong máu tăng,

glucose oxidase chuyển hóa glucose thành acid gluconic và làm thay đổi pH
của hệ thống, dẫn tới làm trương nở polym e và giải phóng insulin. Khi insulin
làm giảm nồng độ glucose trong m áu và đồng thời lượng acid gluconic cũng
giảm , do đó lớp polym e sẽ co lại, làm giảm giải phóng insulin [33’.
- H ệ nhạy cảm với nhiệt độ
Hệ điều khiển quá trình giải phóng dược chất bằng cách sử dụng các
polym e nhạy cảm với nhiệt độ, có thể trương nở hoặc co lại khi nhiệt độ thay
đổi. Trên cơ sở đó, Y.H. Bae và cộng sự đã nghiên cứu viên indom ethacin
giải phóng theo nhịp, sử dụng hỗn hợp Poly (N -isopropyl acrylam id)
(PIPA A m ) và butyryl acrylam id, có khả năng trương nở ở nhiệt độ dưới 32°c
và giải phóng dược chât do quá trình khuêch tán. Khi nhiệt độ tăng đột ngột,
hydrogel này co lại và tạo thành trên bề m ặt gel m ột lớp có mật độ dày ngăn
cản giải phóng dược chất [36].
D .c Coughlan và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của đặc tính vật lý,
hóa học đến sự trương nở của hydrogel PIPAA m và thuốc giải phóng theo
nhịp dùng PIPAAm , thấy rằng dược chất sơ nước làm trương nở và những
dược chất thấm nước làm tăng khả năng trương nở của PIPAAm. [ 17


14

1.1.3.3. H ệ kiểm soát với tác nhân điều chỉnh từ bên ngoài
Dược chất được giải phóng theo chương trình dưới sự tác động của các
tác nhân bên ngoài như: lực từ trường, sóng siêu âm, điện trường và sự chiểu
xạ [13]. Ví dụ như nghiên cứu sử dụng từ trường hoặc sóng siêu âm để gây ra
sự ăn m òn cốt polym e ethylen vinyl alcohol, từ đó kích thích quá trình giải
phóng insulin từ vi cầu alginat chứa insulin trong hệ trị liệu dưới da, nhằm
điều khiển giải phóng dược chất sau m ột khoảng thời gian tiềm tàng nhất định
[30].
1.2. VÀI N É T VỀ D ILTIA ZEM

1.2.1. Công thức cấu tạo
CH3
I

CH3

HCI

- C ông thức phân tử: C 2 2 H 2 6 N 2 O 4 S.HCI
- Khối lượng phân tử: 450,98
- Tên khoa học: (+)-cis-3-acetoxy-5-(-2-dim ethylam inoethyl)-2,3-dihydro-2(4-m ethoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4 (SH) hydrochloride [34].
1.2.2. Tính chất lý-hoá
B ột kết tinh trắng hoặc tinh thể nhỏ, trắng, không mùi. Dễ tan trong
nước, cloroform , m ethanol và acid formic, hơi tan trong alcol khan, không tan
trong ether.. ít tan trong ethanol. D ung dịch diltiazem 1% trong nước có pH từ
4,5 đến 5,3- N hiệt độ nóng chảy 3

Bảo quản kín, tránh ánh sáng [25].

1.2.3. Dược động học
D iltiazem hấp thu gần như hoàn toàn trong đường tiêu hóa sau khi uống
(90% ), nhưng bị chuyển hóa qua gan lần đầu. N ồng độ tối đa của thuốc trong
huyết tương đạt được sau khi uống thuốc từ 3-4 giờ. Sinh khả dụng khoảng


15

40-44% và nồng độ thuốc trong m áu có sự dao động liên cá thể khá lớn.
D iltiazem gắn với protein huyết tương khoảng 70-80% .
Phân bố vào các mô m ỡ có thể tích phân bố cao, ngoài ra còn phân bổ

qua sữa. D iltiazem chuyển hóa nhiều ở gan, chủ yếu bởi cytochrom P450
isoenzym CY P3A 4. M ột trong những chất chuyển hóa là desacetyl diliiazem
có hoạt tính từ 25-50% so với chất mẹ. Thời gian bán thải trung bình từ 6-8
giờ. K hoảng 2-4% liều bài tiết nguyên vẹn

qua nước tiểu, phần còn lại

(khoảng 60% ) thải trừ qua phân [6].
1.2.4. T ác dụng dưọc lý
D iltiazem là thuốc chẹn kênh calci, thuổc có tác dụng làm giãn động
m ạch vành và m ạch ngoại vi (do làm giảm nồng độ calci trong những tế bào
này). Thuốc làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nhĩ
thất.
D iltiazem dùng uống để điều trị đau thắt ngực và cao huyết áp với
nhiều loại chế phẩm dùng 1,2 hoặc 3 lần trong ngày, ở m ột số nước, diltiazem
được tiêm tĩnh m ạch để điều trị loạn nhịp tim. Liều thay đổi theo dạng dùng
và giảm ở người cao tuổi, người suy giảm chức năng gan, thận [4][5][25].
1.2.5. Chỉ định và liều dùng
-

Đ iều trị đau thắt ngực: liều khởi đầu là 60m g

ăn; hoặc khởi đầu bàng liều 30m g

X

X

3 lần/ngày trước khi

4 làn/ngày, tăng liều khi cần thiết trong

khoảng 1-2 ngày sau. Đối với điều trị đau thắt ngực không ổn định dùng viên
giải phóng chậm với liều 360-480 m g/ngày.
- Đ iều trị cao huyết áp: thường dùng viên hoặc nang tác dụng kéo dài,
liều ban đầu là 60 -120 m g
tăng đến 360 m g/ngày [6 .

X

2 lần/ngày; cứu M ngày m ột lần, sau đó có thể


16

- Đ iều trị loạn nhịp: Liều ban đầu là 250 |J.g/kg thể trọng, tiêm tĩnh
m ạch 2 phút. Sau 15 phút nếu đáp ứng không đạt yêu cầu, có thể tăng lên 350
|j.g/kg thể trọng. Liều tiếp theo tùy thuộc vào từng cá thể người bệnh [25].
1.2.6. Tác dụng không m ong muốn
- N hức đầu, giảm huyết áp, choáng váng, m ệt mỏi, nôn.
- Các rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, táo bón hoặc đi lỏng, rối loạn vị giác,
tăng cân).
- N ổi ban đỏ và các phản ứng quá m ẫn khác [6] [25].
1.2.7. C hống chỉ định
- Rối loạn hoạt động nút xoang, bloc nhĩ thất độ 2 và độ 3.
- N hịp tim chậm dưới 50 lần/phút.
- Suy thất trái kèm theo sung huyết phổi.
- M ần cảm với diltiazem [6][25].
1.2.8. D ạng bào chế và biệt dược
- V iên nén quy ước và giải phóng kiểm soát: có nhiều loại viên có hàm

lượng khác nhau: 30m g, 60m g, 90m g, 120mg, 240m g, 300mg, 360m g...
- V iên nang giải phóng kéo dài: 60mg, 90m g,120m g, 180mg, 240m g,
300m g, 360m g, 420m g (T artia XT, Tiazac, Cardizem CD, Cardizem LA,
C atia XT, D iacor X R ...)
- B ột pha tiêm 25m g(C ardizem )
- Thuốc tiêm 5m g/m l(C ardizem )


17

1.3. M Ộ T SỐ KẾT Q U Ả N G H IÊN CLOJ

về dạng bào chế

D ILTIA ZEM

GIẢI PH Ó N G TH EO NH ỊP
1.3.1. Các công trình nghiên cứu của nưóc ngoài
* D ạn g pellet:
-

c.c.

Kao và cộng sự đã dùng Eudragit RS làm m àng bao kiểm soát

giải phóng cho pellet có chứa diltiazem .H Cl để nghiên cứu thời gian tiềm tàng
khi có sự thay đổi pH của đường tiêu hóa như sau: pellet diltiazem được bào
chế bằng cách bao dung dịch diltiazem 10% trong ethanol 60% lên nhân trơ
(có kích thước từ 0,71-0,85 m m ) trong máy bao tầng sôi (ở nhiệt độ 33-38°c
với tốc độ phun dịch 5-lO m l/phút); Sau đó, pellet diltiazem được bao m àng

kiểm soát giải phóng (gồm E udragit RS30D, TEC với 2 tỷ lệ 10% và 20% ,
talc, tw een, nước khử khoáng). Đ em pellet bao đi thử nghiệm hòa tan với điều
kiện: m áy 2, tốc độ 100 vòng/phút, môi trường thử 2 giờ đầu ở pH 1,2, sau đó
điều chỉnh môi trường về pH 6,8. K ết quả thử nghiệm invitro cho thấy thời
gian tiềm tàng phụ thuộc vào độ dày của m àng bao, vào sự hydrat hóa và sự
xâm nhập của nước vào m àng polym e; Tốc độ giải phóng của diltiazem từ
pellet bao độc lập với pH [15].
- R. B odm eier và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng hỗn dịch của Eudragit
RS và Eudragit RL 30D làm m àng bao kiểm soát giải phóng dược chất cho
hạt có chứa diltiazem và khảo sát ảnh hưởng của các loại môi trường đệm đến
khả năng giải phóng dược chất. K ết quả cho thấy, ở pH khác nhau và loại đệm
anion khác nhau có ảnh hưởng đến sự hydrat hóa m àng, do đó có ảnh hưởng
đến khả năng giải phóng dược chất từ hạt bao m àng cation polym e [27].
- K. K lokkers-B ethke và

w.

Fisher

(1991) đã

nghiên cứu bào chế nang

chứa pellet bao 3 lóp, giải phóng dược chất ở đại tràng như sau: diltiazem
được bao trên hạt đường, sau đó pellet diltiazem /áược bao với lóp vỏ tan ở
ruột bằng CAP (cellulose acetat phtalat) và hỗn/họp Eudragit SĩÒỒ - Eudragit

I

-lí