Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân lao HIV (+) tại bênh viện lao và bệnh phổi nam định

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TÉ

TRƯỜNG ĐẠI
HÀ NỘI
• HỌC
• DƯỢC
•
•

Đặ• NG THI •Tu Yế T MAI

KHAO SÁT TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC
TRÊN BỆNH NHÂN LAO/HIV(+)
TẠI BỆNH VIỆN LAO VÀ BỆNH PHỔI NAM ĐỊNH
(Giai đoạn 01/01/2008 đến 31/12/2008)

LUẬN
s ĩ DƯỢC
HỌC
• VĂN THẠC
•
•
•

Chuyên ngành: Dược lí - Dược lâm sàng,
Mã số:
60.73.05

N gười hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Hoàng Kim Huyền

2. BS.CKII Dương Văn Toán

Hà Nội, năm 2010


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
+ PGS.TS: Hoàng Thị Kim Huyền.
+ BS.CKII: Dương Văn Toán,
là 2 người thầy luôn luôn tận tâm vì thế hệ trẻ và khoa học đã dìu dăt giúp đỡ
tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học,
các thầy cô trong bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà
Nội đã tạo điều kiện giúp đờ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề
tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn:
+ Ban lãnh đạo Bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định.
+ Phòng kế hoạch tông hợp, khoa dược và toàn thể các bác sĩ,
dược sĩ, và nhân viên y tế Bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định đã giúp đỡ
tôi trong quá trình thực hiện luận văn này.
Cuôi cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của tôi đối với gia đình, người thân
và bạn bè đã luôn động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài
này.

Hà Nội, Ngày 28 tháng 12 năm 2009


ADR

Phản ứng có hại của thuốc

(Adverse Drug Reaction)
AIDS

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

(Acquired Immunodeficiency Syndrom)
CTCLQG

Chương trình chống lao quốc gia

DOTS

Hóa trị liệu ngắn ngày có giám sát trực tiếp

(.Directly Observed Therapy Short course)
E, EMB

Ethambutol

H, INH

Isoniazid

HIV

Vi rút gây suy giảm miễn dịch

(Human Immunodeficiency Virus)

HSBA

Hồ sơ bệnh án

z, PZA

Pyrazynamid

R, RMP

Rifampicin

s, SM

Streptomycin

WHO

Tô chức y tế thế giới

(World Health Organization)


MỤC LỤC

Mục lục
Danh mục các từ viết tẳt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Đăt vấn đề

1

CHƯƠNG 1 TỎNG QUAN

3

1.1. DỊCH TỄ.

3

1.1.1. Tình hình bệnh Lao/HIV(+) trên thế giới.

3

1.1.2. Tình hình bệnh Lao/HIV(+) tại Việt Nam.

3

1.2. TÁC ĐỘNG QUA LẠI GIỮA BỆNH LAO VÀ NHIỄM

HIV.

4

1.2.1. Sinh bênh
hoc
lao.
•
• bênh

•

4

1.2.2. Sinh bệnh học nhiễm HIV/ AIDS.

4

1.2.3. Tác động của HIV đến bệnh lao và công tác chống lao.

4

1.2.4. Tác động của bệnh lao đối với nhiễm HIV.

5

1.3. TỐNG QUAN VỀ ĐIÊU TRỊ LAO.

5

1.3.1. Nguyên tắc điều trị.

6

1.3.2.Môt số cơ sỏ’ trong điều tri bênh lao.

6

1.3.3.

Các phác đồ điều trị chuẩn của CTCLQG.

10

1.3.4. Điều trị lao cho những trường họp đặc biệt.

12

1.4. THUỐC CHÓNG LAO.

14

1.4.1. Lịch sử.

14

1.4.2. Các thuốc chống lao thiết yếu.

15

CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU

27


2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u .

27

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh.

27

2.1.2. Tiêu chuẩn loai trừ.

27

2.1.3. Xác định cỡ mẫu.

27

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u .

27

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.

27

2.2.2. Nội dung nghiên cứu.

27

2.2.3. Cách thức tiến hành.

28

2.2.4. Xử lý số liệu.

33

CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u

34

3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u .

34

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới.

34

3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân theo nghề nghiệp.

36

3.1.3. Đặc điểm bệnh nhân theo thể lao và giai đoạn lâm sàng
nhiễm HIV.

36

3.1.4. Bệnh mắc kèm.

40

3.1.5. Các triệu chứng lâm sàng.

41

3.2.

TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC CỦA BỆNH NHÂN

LAO/HIV(+) NGHIÊN c ứ u .

43

3.2.1. Tình hình sử dụng thuốc kháng HIV và các phác đồ
điều trị lao.
3.2.2. Tình hình sử dụng thuốc ngoài lao.
3.3.

43
45

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG

MUỐN TRONG SỪ DỤNG THUÓC ĐIỀU TRỊ BỆNH.

48

3.3.1. T uong tác thuốc.

48

3.3.2. Tác dụng không mong muốn.
3.3.3. Sự thay đổi chỉ số sinh hóa máu của BN truróc và sau sử

50


dụng thuốc giai đoạn điều trị lao tấn công.

51

3.4. NGUYÊN NHÂ N TỬ VONG.

52

3.5. CHI PHÍ THUỐC ĐIÈU TRỊ.

53

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

54

4 . 1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u .

54

4.1.1. Tuổi, giói, lối sống, nghề nghiệp.

54

4.1.2. Tình trang bênh tât.

54

4.2. TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC.

55

4.2.1. Tình hình sử dụng thuốc chống lao và thuốc kháng HIV.

55

4.2.2. Tình hình sử dụng thuốc ngoài lao.

56

•

o

•

•

4.3. NHỮNG ẢNH HƯỞNG TRÊN NGƯỜI BỆNH SAU KHỈ
SỬ DỤNG THUỐC.

58

4.3.1. Tương tác thuốc.

58

4.3.2. Tác dụng không mong muốn trong sử dụng thuốc điều
trị bệnh.

60

4.3.3. Xét nghiệm trước khi ra viện và nguyên nhân tử vong.

63

4.4.4. Chi phí thuốc.

64

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

65

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


Bảng 1.1: Tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ
thuốc trong huyết thanh.

9

Bảng 1.2. Thời gian tiềm tàng của thuốc.

10

Bảng 2.1: Các chỉ số hóa sinh ở người bình thường.

28

Bảng 3.1: Số lượng và tỉ lệ bệnh nhân lao/HTV(+) theo tuổi và
giới.

34

Bảng 3.2: số lượng và tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo nghề
nghiệp.

36

Bảng 3.3: Tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể bệnh và giai đoạn
lâm sàng nhiễm HJV ở bệnh nhân lao mới.

37

Bảng 3.4: Tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể bệnh và giai đoạn
lâm sàng nhiễm HIV ở bệnh nhân lao tái phát.

38

Bảng 3.5: Tỉ lệ bệnh nhân có bệnh mắc kèm

40

Bảng 3.6: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng

42

Bảng 3.7: Tỷ lệ điều trị bằng thuốc kháng HIV và các phác đồ
điều trị lao.

44

Bảng 3.8: Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng các phác đồ bệnh
mắc kèm.

45

Bảng 3.9: số lượng và tỷ lệ bệnh nhân dùng các nhóm thuốc phối
hợp.

46

Bảng 3.10.: Tỷ lệ tương tác thuốc gặp p h ả i.

48

Bảng 3.11: Một số tác dụng không mong muốn trong điều trị.

50

Bảng 3.12: Tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện ADR theo phác đồ điều trị.

51

Bảng 3.13: Sự thay đổi chỉ số sinh hóa máu của bệnh nhân

52

Bảng 3.14: Bệnh lý tử vong thường gặp

52


Bảng 3.15 : Chi phí thuốc điều trị trung bình của bệnh nhân.
Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ bị ADR do thuốc chống lao với kết quả
một số nghiên cứu khác
Bảng 4.2. So sánh tỉ lệ bị viêm gan do thuốc chống lao với kết quả
một số nghiên cứu khác


Hình 3.1. Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân theo tuổi và giới.

35

Hình 3.2: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo lao mới
và lao tái phát.

37

Hình 3.3: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể
bệnh và giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV ở bệnh nhân lao mới.

38

Hình 3.4: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) theo thể
bệnh và giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV ở bệnh nhân lao tái phát.

39

Hình 3.5: Biểu đồ biểu diễn tỉ lệ bệnh mắc kèm.

41

Hình 3.6: Biểu đồ mô tả tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng

43

Hình 3.7: Biểu đồ mô tả tỉ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) được điều trị
bàng các phác đồ bệnh mắc kèm.

46

Hình 3.8: Biểu đồ mô tả tỉ lệ chi phí thuốc theo mục đích điều trị
ở bệnh nhân lao/HIV(+) nghiên cứu.

53


ĐẶT VẤN ĐÈ

Trên thế giới không có một quốc gia nào, một dân tộc nào không có
người mắc bệnh lao và chết do bệnh lao[43][48]. Sự phát hiện ra thuốc điều
trị lao giúp cho việc chữa trị bệnh lao trở nên dễ dàng, hiệu quả, làm giảm tỷ
lệ tử vong và số người mắc bệnh[35]. Năm 1982 Hiệp hội chống lao quốc tế,

trước triến vọng bệnh lao đang thoái triển đã nêu khẩu hiệu "Chiến thắng
bệnh lao ngay bây giờ và vĩnh viễn" và đề cập tới việc thanh toán bệnh
lao[29]. Tuy nhiên từ khi đại dịch thế kỷ HIV/AIDS bùng nổ đã tác động đến
bệnh lao làm cho tỷ lệ bệnh lao đang tăng cao trở lại. Tháng 4 -1993 Tổ chức
y tế thế giới (WHO) đã báo động sự quay trở lại của bệnh lao, tuyên bố lao là
vấn đề "khấn cấp" toàn cầu. Bệnh lao đang tăng lên với tốc độ cực kỳ nhanh
chóng ở nhiêu quốc gia ke cả các nước công nghiệp phát triển. Một người bị
nhiễm cả lao và HIV thì nguy cơ trở thành mắc bệnh lao tăng gấp 30 lần so
với người chỉ bị nhiễm lao[23],[51]. Công tác chẩn đoán, điều trị, quản lý
bệnh lao trên bệnh nhân nhiễm HIV trong cộng đồng trở nên khó khăn và
phức tạp. Trong quá trình điều trị lao ở những bệnh nhân HIV/AIDS đã xảy ra
ngày càng nhiều phản ứng phụ và tương tác thuốc. Ngoài ra còn phải kể đến
lao đa kháng thuốc gia tăng ở những bệnh nhân HIV/AIDS cũng là nguyên
nhân góp phần làm thất bại điều trị lao[31],[51].
Điêu trị lao hiện nay được cải thiện vẫn là nhờ thuốc đặc trị lao, thuốc
hoá chât đặc trị này điều trị lành bệnh lao trong thời gian từ 6-8 tháng. Mặc
dù có một sô tôn thương ở xương khớp và đường tiết niệu có thế còn cần điều
trị thêm bằng phẫu thuật và tôn thương lao hạch có kết qua không hoàn toàn,
nhưng các hạn chê trên không phu nhận được rang điều trị lao với phác đồ
hóa trị liệu ne;ăn ngàv là cơ sở duy nhất hiện nav đảm bảo chắc chắn chữa


lành bệnh lao về mặt sinh học vớí điều kiện bệnh nhân phải dùng thuốc lao
đúng nguyên tắc quy định trong thời gian từ 6-8 tháng[18],[23].
Các thuốc chổng lao có tác dụng tốt cả với bệnh lao ở người bệnh
lao/HIV. Điều trị lao cho người bệnh HIV/AIDS nói chung không khác biệt
so với người bệnh không nhiễm HIV/AIDS. Nhưng theo một số nghiên cứu
khảo sát nhận định rằng tình hình sử dụng thuốc chống lao trên bệnh nhân
lao/HIV có nhiều khó khăn , phức tạp và yếu tố ảnh hưởng dẫn đến giảm tỷ
lệ khỏi bệnh và gia tăng kháng thuốc[ 12], [21 ].

Nam Định là tỉnh thuộc đồng bằng Sông Hồng có dân số cũng như mật
độ dân cư khá cao, những năm gần đây có khoảng 100 bệnh nhân lao/HIV
mỗi năm được khám và điều trị tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định, số
bệnh nhân này tăng lên hàng năm. Tác động của HIV làm ảnh hưởng không
nhỏ tới bệnh lao và công tác chống lao tại Nam Đ ịnh[l]. Với mong muốn góp
phần nâng cao hiệu quả trong sử dụng thuốc điều trị lao đối với bệnh nhân
1ao/HIV, tránh điều trị thất bại, tái phát... giảm nguy cơ lây nhiễm qua cộng
đông, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chổng lao
trên bệnh nhân lao/HIV tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định” với các
mục tiêu nghiên cứu sau:
1. Khảo sát một số đặc điêm bệnh nhân lao có nhiễm HIV.
2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc giai đoạn điều trị lao tấn công ỏ’
bệnh nhân 1ao/HI V(+).
3. Đánh giá tương tác thuốc và tác dụng không mong muốn trong sư
dụng thuốc chống lao giai đoạn tấn công ở bệnh nhân lao/HIV(+).
tại bệnh viện lao và bệnh phổi Nam Định từ 1/1/2008 đến hết tháng
12/2008 .


CHƯƠNG 1

TỎNG QUAN
1.1. DỊCH TẺ.
1.1.1. Tình hình bệnh Lao/HIV(+) trên thế giói.
Theo WHO đến cuối năm 2002, trên thế giới có 42 triệu người nhiễm
HIV, trong đó 50% đồng nhiễm lao.
Đại dịch HIV/AIDS đã làm tăng ít nhất 30% số bệnh nhân lao trên loàn
cầu, bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong cho 1/3 số bệnh nhân HIV trên toàn
cầu, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho những người HIV (+). [43].
WHO và nhiều đối tác đang kêu gọi tăng cường sự hợp tác và liên kết

giữa Chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) và Chương trình
HIV/AIDS, đặc biệt là ở Cam-pu-chia, Trung Quốc, Pa-pua-Niu-Ghi-nê và
Việt Nam, là những nơi có số người đồng nhiễm Lao/HIV đang gia tăng[46].
Nghiên cứu về tỷ lệ HIV trong sổ bệnh nhân lao tại Cam-pu-chia năm 2003
cho thấy tại thủ đô Phnom Penh, tỷ lệ bệnh nhân lao có HIV (+) tăng gần gấp
3 lần so với năm 1995 (từ 11% năm 1995 lên 31% năm 2003).[4]
WHO ước tính năm 2006 có 0,7 triệu trường hợp bệnh nhân Lao đồng
thời nhiễm HIV và 0,2 triệu người chết do lao có nhiễm HIV[48].
1.1.2. Tình hình bệnh Lao/HIV(+) tại Việt Nam.
Qua theo dõi một số địa phương cho thấy xu hướng tăne, sổ lượng bệnh
nhân Lao/HIV hàng năm. số lượng bệnh nhân Lao/HỈV tăng sẽ làm tăng gánh
nặng và giảm hiệu quả của CTCLQG vì việc chấn đoán bệnh lao ở người
HIV(+) khó khăn hơn, tỷ lệ tử vong trong số bệnh nhân Lao/HIV cao hơn sẽ
làm giảm kêt quả điêu trị khỏi bệnh của Chương trình[5].
Theo sô liệu giám sát trọng điêm cua Chương trình HIV/AIDS cho thấy
ty lệ HIV(+) tronR số bệnh nhân lao năm 2002 trên cả nưó'c khoảna, 3.2%,


trong đó có 10 tỉnh > 3% (Hồ Chí Minh 9,4% và An Giang 4,8%)[5]. Năm
2006, Dự án phòng, chống bệnh lao Quốc gia phối hợp với Tô chức Y tê Thê
giới ước tính 5,0% X 173/100.000 dân số trên 86,2 triệu dân nhiễm HIV mắc
bệnh lao[ 6 ].
1.2. TÁC ĐỘNG QUA LẠI GIỮA BỆNH LAO VÀ NHIỄM HIV.
1.2.1. Sinh bênh
hoc
lao.
•
• bênh
•
Lao là một bệnh nhiễm khuấn do vi khuấn lao [Mycobacterium

tuberculosis) gây nên. Bệnh lao có thế gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể,
trong đó lao phổi là thể lao phổ biến nhất (chiếm 80 - 85%) và là nguồn lây
chính cho người xung quanh[ 2 ],[ 12].
1.2.2. Sinh bệnh học nhiễm HIV/ AIDS.
HIV (Human Immunodeficiency Virus) là loại virus gây suy giảm miễn
dịch ở người, lây nhiễm chủ yếu qua đường tình dục, tiêm truyền và từ mẹ
sang con. Khi nhiễm HIV, cơ chế miễn dịch bảo vệ bị phá hủv làm cho cơ thế
dễ bị mắc các bệnh nhiễm trùng, những bệnh này thường rất nặng và dễ gây
tử vong. Khi trên bệnh nhân nhiễm HIV xuất hiện các bệnh “cơ hội” đó thì
gọi là AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom)- Hội chứng suy giảm
miễn dịch mắc phải. Lao là một trong những bệnh “cơ hội” hay gặp nhất và
khi nó xuất hiện ở người nhiễm HIV thì được gọi là AIDS ( Theo định nghĩa
AIDS của WHO) [12],
1.2.3. Tác động của HIV đến bệnh lao và công tác chống lao.
Nhiễm HIV lảm gia tăng khả năng nhiềm lao của cơ thế, ỏ' nhũng cơ thể
đã nhiêm lao, sự phát triên thành bệnh lao được ngăn chặn bởi khả năng bảo
vệ của hệ thống miễn dịch, vì vậy chỉ một số ít n^ười nhiềm lao chuyển thành
bệnh lao. Hệ thống miễn dịch này bị suy giam khi bị nhiềm HỈV tạo điều kiện
cho các vi trùng lao “khônơ hoạt độnơ’\ sinh san và gây bệnh. Bệnh nhân
HỈV(+) là đối tượng có neuy CO' mắc lao cao: đối với no,ưò'i HIV(-), nơuy cơ


mắc lao trong cuộc đời là 5-10%, đối với người HIV(+) nguy cơ mắc lao là
50% [2 9].
1.2.4. Tác động của bệnh lao đối vói nhiễm HIV.
Bệnh lao cũng như bệnh nhiễm khuân khác xuât hiện trên bệnh nhân
nhiễm HIV làm cho virus HIV phát triến, nhân lên nhanh hơn và đấy nhanh
quá trình tiến triển của nhiễm HIV và AIDS [2],
1.3. TỒNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ LAO.

Lao là một bệnh truyên nhiễm. Nguyên nhân và cơ chế gây bệnh đã được
biết rõ và ngày càng được nghiên cứu sâu.
Từ khi Streptomycin được đưa vào sử dụng điều trị bệnh lao, đến nay đã
có hàng chục loại thuốc chống lao. Bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể bị tổn
thương lao đều có thể được điều trị khỏi bằng thuốc chống lao.
Bệnh lao được điều trị nội khoa là chính. Điều trị ngoại khoa chỉ áp dụng
trong một số trường hợp.
Bệnh lao thường đế lại các di chứng, bệnh càng kéo dài di chứng càng
nặng nê, ảnh hưởng đến sức khỏe và khả năng lao động của người bệnh, vì
vậy phát hiện và điều trị bệnh càng sớm càng tốt.
Vi khuân lao có tính kháng thuốc, có khả năng kháng lại với tất cả các
thuôc chông lao. Các thuôc chổng lao hiện nay đang dùng đã được phát minh
từ lâu, thuốc mới nhất cũng được tìm ra cách đây hơn 30 năm (khôna; kê các
thuôc hiện nay đang nghiên cứu). Thêm vào đó việc chân đoán và điều trị
bệnh tùy tiện vì thế bệnh lao kháng thuốc ngày càna nhiều.
Loài người đang ra sức tìm tòi những thuốc chống lao mới và những
phương pháp điều trị hữu hiệu hơn.
Điều trị bệnh lao nhằm những; mục đích: khỏi bệnh, giảm tỉ lệ tủ' vong,
giảm tỉ lệ khánơ thuôc cũng như 2,iam sự lây truvền trone cộng đồns và cuối
cùng là thanh toán bệnh lao[ 18],[31 ].


1.3.1. Nguyên tắc điều trị [4]
-

Phối hợp các thuốc chống lao: Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng

khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm khuân), do vậy phải phối họp ít
nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong

giai đoạn duy trì.
-

Phải dùng thuốc đúng liều: Các thuốc chổng lao tác dụng hợp đồng,

mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định. Nếu dùng liều thấp sẽ không
hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuấn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ
gây tai biến.
-

Phải dùng thuốc đều đặn: Các thuốc chống lao phải được uống cùng

một lân vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn đề đạt hấp thu thuốc
tối đa.
-

Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi
khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các đột biến kháng thuốc.
Giai đoạn duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn
lao trong vùng tốn thương đế tránh tái phát.
1.3.2. Một sỏ co sở trong điều trị bệnh lao[ 18].

1.3.2. ỉ. Cơ sớ vi khuân học.
* Tính đột biến kháng thuốc của vi khuân: Qua nghiên cứu tác dụng của thuốc
với vi khuấn lao người ta thấy rằng vi khuấn phát triển đến một mức độ nhất
định sẽ xuât hiện một số vi khuấn kháim thuốc và phát triển thành chủng
kháng thuốc. Đó là hiện tượng đột biến kháng thuốc còn gọi là kháng thuốc tự
nhiên của vi khuẩn.

Trong quá trình điêu trị bệnh lao nêu chỉ dùng một thuốc chốnơ lao thì
các vi khuân nhạy cam với thuốc bị diệt, một sổ vi khuân đột biến kháns
thuôc sẽ tôn tại và phát triên thành một chủng kháne; thuốc. Nhưns, nếu trong


quá trình điều trị khi phối hợp nhiều loại thuốc chống lao sẽ làm giảm khả
năng đột biến kháng thuốc của vi khuân lao. Qua nghiên cứu người ta thấy
rằng để có một vi khuẩn lao đột biến kháng với 2 thuốc chống lao RH thì đòi
hỏi số lượng vi khuẩn có trong tổn thương là 10 13, và nếu đột biến kháng với
3 thuốc chống lao RHZ thì số vi khuẩn lao sẽ là 1019. Như vậy nguyắn tắc đầu
tiên trong điều trị bệnh lao là phải phối hợp các thuốc chống lao đế tránh hiện
tượng kháng thuốc thứ phát.
* Chuyên hóa của vi khuân: Chuyên hóa của vi khuấn lao tùy theo loại tốn
thương: hang, bã đậu... độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương.
D.Mitchison và J.M Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại
Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4
nhóm:
Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH
kiêm, thuận lợi cho sự phát triên của vi khuấn, là nhóm vi khuấn phát triển
mạnh, sô lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống iao
tiêu diệt.
Nhóm B: gồm những vi khuấn khu trú ở vách hans, lao nhưng sâu hon,
độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triến chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt
ngăn khoảng 1 giờ. Nhóm này chỉ có rifampicin và INH là có tác dụnơ.
Nhóm C: gồm những vi khuân đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào, vi
khuân phát triên rât chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamid là phát huy tác
dụng tôt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụns và streptomycin thì khône;
có tác dụng.
Nhóm D: gồm những vi khuân nằm tro no đại thực bào, hoàn toàn không
chuyên hóa, khô ne phát triên gọi là nhưng vi khuân lao “nằm n°,ủ”, các thuốc

chông lao không có tác dụntiêu diệt bởi hệ thông miễn dịch của cơ thê.


Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A,
nhimg rất khó với nhóm B và nhóm c. Vì vậy phải điều trị lâu dài nhằm tiêu
diệt triệt để nhóm B và nhóm

c tránh hiện tượng tái phát bệnh.

* Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao: Qua nghiên cứu người ta thấy rằng
các thuốc chống lao tác động vào nhiều quá trình sinh học của vi khuẩn lao:
ứ c chế sự tổng hợp các acid nucleic của vi khuẩn, hình thành một phức
họp với ARN- plymerase làm men này ngừng hoạt động và không tổng hợp
được các mạch ARN mới, đây là cơ chế tác dụng của rifampicin.
ử c chế sự tông hợp các protein của vi khuấn là cơ chế tác dụng của
streptomycin, kanamycin, capreomycin, viomycin.
Phá hủy màng của vi khuẩn làm mất tính kháng toan của vi khuẩn, ức
chê sự tông hợp polysarcharid của màng vi khuẩn trong

đó cóacid mycolic.

Đây là cơ chế tác động của INH, ethambutol, ethionamid.
1.3.2.2. Cơ sở dược lý.
* Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc: Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ
thuộc vào nông độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tốn thương. Các
nông độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc.
Nồng độ thuốc trong huyết thanh:
Nồng độ huyết thanh tối đa: CSM (Concentration Serique Maximum) còn gọi là đỉnh huyết thanh (Pic serique)
Nông độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với

nông độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất. Các thuốc chống lao khi
vào cơ thê thường đạt được đỉnh huyết thanh sau 3 giò’.
Người ta nhận thây: đê đạt được nồng độ này cần uống thuốc lúc đói để
hạn chê lượng thuốc gắn với protein tronơ máu.


Nồng độ ức chế tối thiếu của thuốc: CMI (Concentration Minima
Inhibitrce) là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự
phát triển của vi khuẩn lao.
So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiếu
người ta có một hệ sổ gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của
thuốc càng mạnh. Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số
vượt tối thiểu phải là 2 0 .
Nồng độ thuốc trone tổn thương rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động
trực tiếp với vi khuẩn lao.
Người ta quan tâm đến tỷ số giữa nồng độ thuốc trong ton thương và
nông độ thuốc trong huyết thanh. Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc và
vào từng loại tôn thương, như một vài ví dụ sau đây:
Bảng 1.1: Tỷ sô giũa nồng độ thuốc trong tổn thương
và nồng độ thuốc trong huyết thanh.[18]

Phổi/ huyết thanh
Bã đậu/ huyết thanh
Hang/ huyết thanh

Rifampicin

INH

1,6

0 ,6 - 0,8

0,35

0,30

1,3

0,4 - 0,6

Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chổng lao với nhau, liều lượng của
thuốc phải là ỉiều đủ tác dụng vì không có sự cộng lực tác dụng giữa các
thuôc phôi hợp với nhau. Không nên vì phối hợp thuốc mà giảm liều của mồi
thuốc.
* Thời gian tiềm tàng cua thuốc: Lả thời gian vi khuẩn phát triển trở lại môi
trường không có thuốc sau khi bị tác động của một số thuốc chống lao trong
một khoảng thời gian nhất định.
Người ta đã biêt được thòi gian tiêm tans của một số thuốc chons, lao
Bảng 1.2. Thòi gian tiềm tàng của thuốc[18j.


Thời gian tiềm tàng (ngày)

Thời gian tiềm tàng (ngày)

(sau khi tiếp xúc 6 giờ với
thuốc)

(sau khi tiêp xúc 24 giờ với

thuốc)

INH

0

6 -9

R

2-3

2 -3

s

8 - 10

8-10

PZA

5 -4 0

40

EMB

0

4- 5

Thiacetazon

0

0

* Cơ địa bệnh nhân: Trước đây khi chưa có thuốc chống lao đặc hiệu, yếu tố
cơ địa bệnh nhân và các yếu tố khác như: tuổi, giới, nghề nghiệp, tình trạng
làm việc quá sức, rối loạn nội tiết rất được quan tâm vì các yếu tố đó có tác
động đến sự xuất hiện, diễn biến và kết quả điều trị của bệnh nhân lao.
Ngày nay nhờ có thuốc chống lao đặc hiệu các yếu tố trên chỉ còn vai trò
thứ yếu.
Người ta còn nhận thấy rằng: khả năng acetyl hóa ở gan làm INH mất tác
dụng và tai biến của thiacetazon với người bệnh lao khác nhau tùy theo chủng
tộc và từng vùng trên thể giới.
1.3.3. Các phác đồ điều trị chuẩn của CTCLQG[4],[18].
Điêu trị bệnh lao có 2 giai đoạn: giai đoạn tấn công ban đầu (thường là 2
tháng, có khi 3 tháng) và tiếp ngay sau đó là giai đoạn duy trì (thường là 4 - 5
hoặc 6 tháng). Hiện nay, WHO đề ra cho các CTCLQG một số công thức điều
trị lao. Tùng CTCLỌG, tùy theo tình hình bệnh tật, khả năng cung úng của
ngân sách quốc gia, tình hình trang thiết bị y tế và tô chức mạng lưới chống lao
của nước mình mà lira chọn dùna; những cônẹ thức thích hợp. Các công thức
đó là:


2 EHRZ (SHRZ )/6 HE hoặc 2 EHRZ (SHRZ)/4 HR hoặc 2 EHRZ
(SHRZ)/4 H3R3 dùng cho lao mới được phát hiện và điều trị lần đầu: lao phối,
đờm BK soi trực tiếp (+), lao phoi, đờm BK soi trực tiếp ( - ) nhưng diện tốn

thương rộng và lao ngoài phôi thê nặng.
2 HRZ /6 HE hoặc 2 HRZ/4 HR hoặc 2 HRZ/4 H 3R 3 dùng cho lao phổi
mới được phát hiện, đờm BK soi trực tiếp ( - ) diện tổn thương hẹp và lao
ngoài phối thể nhẹ.
2

SHRZE/1 HRZE/5 H 3R 3E 3 hoặc 2 SHRZE/1 HRZE/5 HRE dùng cho

những trường hợp điều trị thất bại, bỏ dở điều trị hoặc tái phát khi đã được
dùng một trong các công thức điều trị lần đầu.
Ở Việt Nam, CTCLQG đã và đang dùng công thức 2 SHRZ /6 HE để điều
trị lao mới phát hiện và công thức 2 SHRZE/1 HRZE/5 H3R3E3 để điều trị lao
thất bại hoặc tái phát. Công thức 2 HRZ/4 HR được dùng điều trị lao trẻ em,
nhưng đối với thể nặng có thế bổ sung thêm

s vào giai đoạn tấn công ban đầu.

Phác đồ I: 2S(E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH (Chỉ áp dụng khi thực

hiện kiêm soát trực tiếp cả giai đoạn duy trì).
-

Hướng dẫn:
+ Giai đoạn tân công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng

ngày, E có the thay thế cho s.
+ Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùnR
hàng ngày hoặc 4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày.
“

Chỉ định: Cho các trườne hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao

bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng).
Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3
-

Hướng dân: Giai đoạn tân côníí kéo dài 3 thány,, 2 tháng đầu tiên với

ca 5 loại thuốc chống lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàno ngày, 1 thánạ tiếp


theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì kéo dài 5
tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần.
-

Chỉ định: Cho các trường họp ngưò’i bệnh lao tái phát, thất bại phác

đồ I, điều trị lại sau bỏ trị, một số thể lao nặng và phân loại khác (phần phân
loại theo tiền sử điều trị).
Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR
-

Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc

(HRZE) hoặc 3 loại thuốc (HRZ) dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể
lao trẻ em. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc là H và R dùng
hàng ngày.
” Chỉ định: Cho tất cả các thế lao trẻ em. Trong trường hợp lao trẻ em
thế nặng có thế cân nhắc dùng phối hợp với s.
1.3.4. Điều trị lao cho những trường họp đặc biệt[4],[47].

1.3.4.1 Các trường hợp lao nặng: Lao màng não, lao kê, lao màng tim, màng
bụng, màng phôi 2 bên, cột sổng, lao ruột và lao sinh dục-tiết niệu cần hội
chấn với chuyên khoa lao để quyết định điều trị ngay bằng phác đồ II. Thời
gian dùng thuôc có thê kéo dài, tùy thuộc vào tiến triển và mức độ bệnh.

1.3.4.2. Điều trị lao ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú: Sử dụng phác đồ điều
trị 2R H Z E /4R H , không dùng Streptomycin vì thuốc này có thể gây điếc cho
trẻ.

1.3.4.3. Đang dừng thuốc tránh thai: Rifampicin tương tác với thuốc tránh
thai, làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai. Vì vậy nên khuyên phụ nữ khi
đang sử dụng Rifampicin hãy chọn phươne; pháp tránh thai khác.

1.3.4.4. Người bệnh có rói loạn chức năng gan
-

Nêu người bệnh có tôn thương gan nặne, từ trước:
+ Phải được điêu trị nội trú tại bệnh viện và theo dõi chức năna gan

trước và trong quá trình điều trị.


+ Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tuỳ khả năng
dung nạp của người bệnh.
+ Sau khi người bệnh dung nạp tốt, men gan không tăng và có đáp
ứng tốt về lâm sàng, có thể chuyển điều trị ngoại trú và theo dõi sát.
-

Những trường hợp tổn thương gan do thuốc chống lao:

+ Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi

men gan về bình thường, hết vàng da. c ầ n theo dõi lâm sàng và men gan.
+ Neu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyển
đến cơ sở chuyên khoa đe điều trị.
“ Trường hợp người bệnh lao nặng có tốn thương gan có thể tử vong
nếu không điều trị thuốc lao thì dùng 02 loại thuốc ít độc với gan là s, E hoặc
kết hợp với Ofloxacin. Khi hết các biểu hiện của tổn thương gan thì trở lại
điều trị băng các thuốc đã dùng.
1.3.4.5. Người bệnh có suy thận.
Phác đồ 2RHZ/4RH tốt nhất điều trị lao cho người bệnh suy thận. Thuốc H,
R, z có thế dùng liều bình thường ở người bệnh suy thận.

1.3.4.6. Người bệnh lao nhiễm HIV/AIDS.
Các thuôc chống lao có tác dụng tốt với bệnh lao ở người bệnh lao/HIV. Điều
trị lao cho người bệnh HIV/AIDS nói chung không khác biệt so với người
bệnh không nhiễm HIV/AIDS. Khi điều trị cần lưu ý một số điếm sau:
-

Tiến hành điều trị lao sớm ở người HIV có chấn đoán lao.

-

Phối hợp điều trị thuốc chống lao với điều trị dự phòng nhiễm trùng

cơ hội khác băng Cotrimoxazol và ARV (theo hướng dẫn hiện hành).
“

Thận trọns khi điều trị phôi hợp ARV vì có hiện tượng tương tác

thuôc Rifampicin với các thuôc ức chế men sao chép ngược Non- nucleocide
và các thuôc ức chế men Protease.


1.4. THƯÔC CHỐNG LAO.
1.4.1. Lịch sử: Tuy đại dịch AIDS gần đây khiến người ta lại chú ý đến bệnh
lao, trên thực tế, bệnh lao đã gây bệnh cho loài người trong 3000 năm qua.
Thuốc chống lao hiệu quả nhất - isoniazid (INH) đến tận cuối những năm
1940 mới được tìm ra và được cấp phép sử dụng năm 1952. Trước đó,
streptomycin và acid aminosalicylic là nhũng thuốc duy nhất được dùng điều
trị lao. Cho tới nay, INH vẫn là một trong những thuốc chống Mycobacteria
hiệu quả nhất.
Bất chấp hiệu quả kháng Mycobacteria của INH, tính kháng với INH
vẫn phát triển nhanh chóng nếu dùng thuốc đơn độc. Do đó, bệnh lao luôn
được điều trị bằng phối hợp nhiều thuốc trong đó có INH.

vẫn còn tranh cãi

về việc sử dụng những phối hợp thuốc có liều cố định như Rifamate (INH và
rifampin), Rifater (INH, pyrazinamid và rifampin). Trong khi các phối họp
thuôc có liêu cố định nhằm vào vấn đề kháng thuốc, thì việc đánh giá và xử
trí các ADR khó hơn nhiều.
Các thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm dựa trên tác dụng và mức
độ độc tính. Những thuốc ban đầu, theo thứ tự thời gian cấp phép, gồm:
streptomycin (1944), INH (1952), pyrazinamid (1955), ethambutol (1967) và
rifampin (1971). Các thuốc hàng 2 được dùng trong trường hợp kháng thuốc
hoặc bệnh nhân khôn£ dung nạp các thuốc hàng đầu, bao gom: acid
aminosalicylic (1949), cycloserin (1956), kanamycin (1958), capreomycin
(1971) và amikacin (1976).
Do đại dịch AIDS, bệnh lao lôi cuôn sự chú

V

mới. Hội Lồno ngực Mỹ

và Trung tâm phòng chống bệnh Mỹ khuyến nghị bệnh nhân nhiễm HỈV bị
bệnh lao nhạy cảm thuốc nên điều trị 2 tháng bàng INH, rifampin,
pyrazinamid và ethambutol, sau đó củng cố trong 7 thánu bàng INH và
rifampin. Phác đô này đà được thử nshiệm tại Los Anaeles thấy có hiệu quả


ở 84 bệnh nhân nhiễm HIV. Sau đó, một nghiên cứu trên những bệnh nhân
HIV (+) và HIV (-) ở Zaire đã chứng minh rằng điều trị 2 tháng bằng INH,
rifampin, pyrazinamid và ethambutol, sau đó củng cố trong 4 tháng bằng
INH và rifampin cho kết quả tưong tụ' nhau ở cả 2 nhóm sau 6 tháng, nhưng
bệnh nhân HIV (+) dễ bị tái phát hơn bệnh nhân HIV (-)[27],[35].
1.4.2. Các thuốc chống lao thiết yếu[4],[47].
WHO

quy

Rifampicin(R),

định

6 thuốc

Pyrazinamide(Z),

chống lao thiết yếu

Streptomycin(S),

là:

Isoniazid(H),

Ethambutol(E),

và

Thiacetazon(T hay TB1), do ADR cao của Thiacetazon ở Việt Nam nên
CTCLQG không dùng Thiacetazon để điều trị.
1.4.2.1. ISONIAZID

Dược lý và cơ chế tác dụng[8],[37].
Isoniazid diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc ở vị trí tổn thương và
mức độ nhạy cảm của vi khuẩn.
Cơ chê tác dụng chính xác của isoniazid vẫn chưa biết, nhưng có thể do
thuôc ức chê tông hợp acid mycolic và phá vỡ thành tế bào vi khuẩn lao.
Nồng độ tối thiếu ức chế in vitro đối với trực khuấn lao từ 0,02 - 0,2
microgam/ ml.'

Dược động họcỊ18Ị,Ị31 Ị.
Isoniazid hâp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm bắp.
Sau khi uông liêu 5 mg/ kg thế trọng được 1 - 2 giờ thì đạt nồng độ tối đa
trons huvêt thanh là 3 - 5 microaam/ml. Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm
sinh khả dụng isoniazid.
Isoniazid phân bô vào tất ca các cơ quan, các mô và dịch cơ thế. Nồng
độ thuôc trong dịch não tủy bình thường chỉ bằng 20 % nồng độ thuốc ở trong
huyêt tương;, nhưng trons, viêm màng não nồng độ này tăng lên 65 - 90%.

N ô n o độ thuôc đạt được tron 2, màrm phôi băng 45% nồn£ độ thuốc trong


huyết thanh. Thuốc thấm được vào hang lao, dễ dàng qua nhau thai và vào
thai nhi.
Isoniazid chuyến hóa ỏ' gan bằng phản ứng acetyl hóa, chủ yếu tạo thành
acetylisoniazid và acid isonicotinic. Nửa đời thải trừ của isoniazid ở người
bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại
chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm
chức năng gan hoặc suy thận nặng. Trung bình 50% dân số châu Phi và châu
Âu thuộc loại chuyển hóa isoniazid chậm, ngược lại, người châu Á chủ yếu
thuộc loại chuyến hóa nhanh.
Hiệu quả điều trị của isoniazid không khác nhau giữa nhóm chuyển hóa
nhanh và chậm, nếu isoniazid được dùng hàng ngày hoặc 2 - 3 lần trong tuần.
Tuy nhiên hiệu quả điêu trị sẽ giảm ở nhóm người bệnh chuyển hóa isoniazid
nhanh nếu chỉ dùng isoniazid 1 lần trong tuần.
Khi chức năng thận giảm, thải trừ isoniazid chỉ hơi chậm lại, nhưng điều
này lại ảnh hưởng nhiều đến nhóm người bệnh chuyển hóa chậm.

Chổng chỉđịnh[8],[27Ị.
Người mân cảm với isoniazid, suy gan nặng, viêm gan nặng, viêm đa
dây thân kinh và người động kinh.

Tác dụng không m ong m uốn (ADR) [8Ị,Ị24J,[3ỈỊ,Ị38Ị.
Thực tế lâm sàng cho thấy ADR chiếm khoảng 5% tống số người bệnh
điêu trị isoniazid. ADR thường gặp nhất là rối loạn chức năng gan và nguy cơ
này tăng lên theo tuổi ne;ười bệnh. Ngoài ra, các ADR khác như phản ứng
mân cảm và gây viêm thân kinh nẹoại vi cũns thường xảy ra.
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ĩa chảy, đau vùng thượng vị.
Gan: Viêm gan (vàng da, vàns, măt, tăng transaminase).