NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ở TRẺ EM bị hội CHỨNG TURNER tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ NHƯ HOA

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON
TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62721645

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS Bùi Phương Thảo
2. PGSTS. Nguyễn Phú Đạt

HÀ NỘI - 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADN:

Acid deoxyribo nuclecic

AFP:

Alpha fetoprotein

BVNTƯ:

Bệnh viện Nhi trung ương

CS:

Cộng sự

DFRX:

Drosophila facet related to X (Gen Drosophila liên quan tới
nhiễm sắc thể X)

FISH:

Fluorescent in situ hybridization(Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang)

FSH:

Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng)

FT4:

Free thyroxin (Thyroxin tự do)

HCG:

Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm của người)

HLA:

Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IGF:

Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

KN:

Antigen (Kháng nguyên)

KT:

Antibody (Kháng thể)

LH:

Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)

i(X):

Isochromosome X (Đẳng nhiễm sắc thể X)

MRI:

Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ)

NST:

Nhiễm sắc thể

PCR:

Polymerase chaine reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi)

PHMD:

Phức hợp miễn dịch

RLCT:

Rối loạn cấu trúc

SHOX:

Short stature homeobox (Gen tầm vóc thấp)

SRY:

Sex region on the chromosome Y (Vùng quyết định giới tính trên
nhiễm sắc thể Y)

TDF:

Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hoàn)


TSH:

Thyroid-stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)

T3:

Triiodothyronin

T4:

Tetraiodothyronin (thyroxin)

uE3:

Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp)

Xm:

Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ

Xp:

Nhiễm sắc thể X nhận từ bố

r(X) :

Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...........................................................................................................................................................1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN....................................................................................................................................3
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER

3

1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH

4

1.2.1. Nhiễm sắc thể X...............................................................................................................................4
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner.............................................................................5
1.2.3. Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm....................................................................................................6
1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm............................................................................................................8
1.2.5. Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc........................................................................................10
1.3. LÂM SÀNG

10

BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER CÓ 2 VẤN ĐỀ LỚN: LÙN VÀ THIỂU NĂNG SINH DỤC.

10

1.4. CẬN LÂM SÀNG

12

Oestrogen giảm........................................................................................................................................12
FSH, LH tăng...........................................................................................................................................12
17, CS giảm.............................................................................................................................................12
Xét nghiệm nhiễm sắc thể. Công thức NST phù hợp với hội chứng Turner.............................................12
Kiểu hình không dự đoán được dựa trên phân tích NST.........................................................................12
Hướng dẫn làm các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh............................................................................12
Xác định karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau. Trong chẩn đoán trước sinh, làm karyotype từ
nuôi cấy tế bào ối và gai rau là quan trọng nhất......................................................................12
Di truyền tế bào phân tử giai đoạn trước sinh. Tại các phòng xét nghiệm di truyền người ta áp dụng
FISH và kỹ thuật di truyền phân tử để chẩn đoán trước sinh cho hội chứng Turner...............12
1.5. ĐIỀU TRỊ..........................................................................................................................................12
1.5.1. Điều trị, can thiệp trước sinh........................................................................................................12
1.5.2. Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng.......................................................................14

1.5.2.1. Cấu trúc hormon tăng trưởng..................................................14
Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon chính điều
khiển sự tăng trưởng được bài tiết ở thùy trước tuyến yên, GH có bản
chất là một protein hình cầu có trọng lượng phân tử ử 22k Dalton , là
một chuỗi gồm 191 acid amin và hai cầu nối disulfur cần cho sự hoạt
động của phân tử. Hormon tăng trưởng là một polypeptid được mã hóa
bởi gen hGH-N ( N= normal) năm trên nhiễm sắc thể số 17 và gen
hGH-V ( V= variant) từ trong nhau thai..............................................14
..............................................................................................................14

Điều trị tăng chiều cao.........................................................................16
1.5.2.2. Điều trị bằng hormon nữ thay thế...........................................18
1.5.2.3. Điều trị các dị tật khác............................................................21
Hệ tim mạch..........................................................................................21
Trong hội chứng Turner, người ta phảo sàng lọc để phát hiện dị tật
bẩm sinh để có thể can thiệp tim mạch phòng ngừa biến chứng. Phình
và rách động mạch chủ được chú ý và là một trong các nguyên nhân
gây tử vong ở bệnh nhân hội chứng Turner. Do bệnh nhân hội chứng
Turner có tỷ lệ cao bị dị dạng tim mạch, bệnh nhân cần phải được sàng
lọc và theo dõi định kỳ..........................................................................21
Thận – tiết niệu.....................................................................................21
THEO SAENGER VÀ CS [2] SIÊU ÂM THẬN TIẾT NIỆU PHÁT HIỆN ĐƯỢC HẦU HẾT CÁC DỊ
TẬT NGOẠI TRỪ CÁC DỊ TẬT NHẸ, KHÔNG THỂ HIỆN TRÊN LÂM SÀNG. KHẢ NĂNG GÂY
BỆNH CỦA CÁC DỊ TẬT THẬN THẤP. TRONG KHUYẾN CÁO CỦA SAENGER VÀ CS [2], TẤT
CẢ BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER CẦN ĐƯỢC SIỆU ÂM THẬN TIẾT NIỆU KHI CÓ
CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG TURNER............................................................................................................22
PHÙ BẠCH MẠCH..............................................................................................................................................22
PHÙ BẠCH MẠCH Ở MU BÀN CHÂN/TAY THƯỜNG TỰ KHỎI TRONG 2 NĂM ĐẦU MÀ
KHÔNG CẦN ĐIỀU TRỊ. TUY NHIÊN PHÙ BẠCH MẠCH CÓ THỂ BỊ ĐI BỊ LẠI DO LIÊN QUAN
TỚI ĐIỀU TRỊ NHƯ HORMON TĂNG TRƯỞNG, ESTROGEN, HOẶC DO TÁC DỤNG CƠ HỌC.
..................................................................................................................................................................................22
BỆNH VỀ TAI........................................................................................................................................................22
BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER CẦN PHẢI KHÁM LẠI XEM CÓ CÒN DỊCH Ở TAI GIỮA
6-10 TUẦN SAU KHI ĐIỀU TRỊ VIÊM TẠI GIỮA. NẾU TRẺ CÓ DỊCH Ở TAI GIỮA TRÊN 3
THÁNG HOẶC VIÊM TAI GIỮA TÁI PHÁT THÌ CẦN PHẢI KHÁM BỞI BÁC SĨ TAI MŨI HỌNG.
ĐỐI VỚI TRẺ LỚN VÀ NGƯỜI LỚN HỘI CHỨNG TURNER CẦN PHẢI KHÁM BỞI CHUYÊN
GIA THÍNH HỌC TRONG THỜI GIAN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN ................................................................22
XƯƠNG THEO BAKALOV VÀ CS, ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG KHÔNG CÓ TÁC
DỤNG LÀM TĂNG TỐC ĐỘ KHOÁNG CỦA XƯƠNG CŨNG NHƯ TỶ TRỌNG CỬA XƯƠNG

[26]. ESTROGEN LÀM TĂNG TỶ TRỌNG XƯƠNG, VÀ HẠN CHẾ DDUWOJ LOÃNG XƯƠNG
CŨNG NHƯ GÃY XƯƠNG. NHƯNG NẾU ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG LÂU DÀI THÌ
CẢI THIỆN ĐƯỢC SỰ GIẢM TỶ TRỌNG XƯƠNG. ĐIỀU TRỊ ESTROGEN VÀ PROGENSTIN
LÂU DÀI VÀ LIÊN TỤC TRONG THỜI KỲ THANH THIẾU NIÊN VÀ THỜI KỲ TRƯỞNG
THÀNH LÀ CẦN THIẾT ĐỂ ĐẠT ĐƯỢC KHỐI LƯỢNG XƯƠNG CAO NHẤT VÀ GIỮ TRONG
THỜI KỲ TRƯỞNG THÀNH. DÙNG CHẾ PHẨM CANXI VÀ ĐẢM BẢO CHẾ DỘ DINH


DƯỠNG , DUY TRÌ HOẠT ĐỘNG, TRÁNH CHẤN THƯƠNG ĐỂ PHÒNG NGỪA LOÃNG
XƯƠNG..................................................................................................................................................................22
U NGUYÊN BÀO TUYẾN SINH DỤC.............................................................................................................22
TRONG U NGUYÊN BAO TUYẾN SINH DỤC, KHỐI U KHỞI PHÁT Ở TUYẾN SINH DỤC BỊ
LOẠN SẢN KHI TUYẾN SINH DỤC KHÔNG HOÀN TOÀN PHÂN HÓA THÀNH BUỒNG TRỨNG
HOẶC TINH HOÀN BÌNH THƯƠNG.............................................................................................................22
TÂM THẦN KINH...............................................................................................................................................23
ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG KHÔNG CÓ TÁC DỤNG LÊN KHẢ NĂNG NHẬN THỨC
CỦA BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER, NHƯNG ESTROGEN TỎ RA HIỆU QUẢ LÀM CẢI
THIỆN VÀ TỰ ĐÁNH GIÁ BẢN THÂN VÀ HÀNH VI CŨNG CẢI THIỆN TỐC ĐỘ XỬ LÝ PHI
NGÔN NGỮ VÀ TỐC ĐỘ VẬN ĐỘNG. ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER, CẦN PHẢI
ĐÁNH GIÁ TÂM LÝ TRƯỚC KHI ĐI HOẶC TRƯỚC KHI ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG
TURNER, VÀ ĐÁNH GIÁ LẠI NẾU CÓ CÁ VẤN ĐỀ LIÊN QUAN TỚI HỌC TẬP. VIỆC ĐIỀU TRỊ
ESTROGEN THAY THẾ ĐỂ Ó DẬY THÌ TRONG LỨA TUỔI PHÙ HỢP CÓ TÁC DỤNG TÍCH
CỰC VỀ MẶT TÂM LÝ......................................................................................................................................23
BỆNH TỰ MIỄN...................................................................................................................................................23
BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER HAY BỊ BỆNH TỰ MIỄN HƠN NGƯỜI BÌNH THƯỜNG.. .23
MẮT........................................................................................................................................................................23
BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG TURNER CÓ TỶ LỆ DỊ TẬT MẮT CAO NHƯ MẮT CÓ NẾP QUẠT,
SỤP MI, KHOẢNG CÁCH 2 MẮT XA NHAU................................................................................................23
CHỈNH HÌNH........................................................................................................................................................23
TRẺ HỘI CHỨNG TURNER CÓ NGUY CƠ BỊ TRẬT KHỚP HÁNG VÀ CÓ LIÊN QUAN TỚI

VIÊM KHỚP HÁNG Ở PHỤ NỮA SAU NÀY.................................................................................................23
BỆNH VỀ TIÊU HÓA..........................................................................................................................................23
ELSHEIKH VÀ CS NGHIÊN CỨU HỒI CỨU 80 PHỤ NỮ BỊ HỘI CHỨNG TURNER VÀ PHÁT
HIỆN NỒNG ĐỘ ENZYM GAN NHƯ GAMMA GLUTAMYL TRANSFERASE, ASPIRATE
TRANSAMINASE, PHOSPHATTASE KIỀM TĂNG Ở 44 BỆNH NHÂN VÀ ĐIỀU TRỊ HORMON
NỮ THAY THẾ LÀM GIẢM TẤT CẢ CÁC ENZYL GAN [7]. BỆNH NHÂN CELIAC – BỆNH
KHÔNG DUNG NẠP GLUTEN – GẶP NHIỀU HƠN Ở HỘI CHỨNG TURNER SO VỚI NGƯỜI
BÌNH THƯỜNG....................................................................................................................................................23
RÔÍ LOẠN DUNG NẠP CARBOHYDRATE..................................................................................................23
ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG KHÔNG LÀM TĂNG RPOX RÀNG TẦN SUẤT RỒI LOẠN
DUNG NẠP ĐƯỜNG HAY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2, TUY NHIÊN CÓ GIẢM ĐỘ NHẠY CẢM
VỚI INSULIN........................................................................................................................................................23
1.6. NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI VIỆT NAM.

24

Ở VIỆT NAM VẤN ĐỀ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ĐƯỢC NGHIÊN CỨU NGÀY
CÀNG NHIỀU. TUY NHIÊN NHỮNG NGHIÊN CỨU NÀY CHỈ ĐÁNH GIÁ TRÊN LÂM SÀNG VÀ
ĐIỀU TRỊ Ở MỘT SỐ ÍT BỆNH NHÂN..........................................................................................................24
NĂM 2011 BÙI PHƯƠNG THẢO, SỐ BỆNH NHÂN ĐƯỢC SỬ DỤNG HORMON TĂNG TRƯỞNG
LÀ 13 BỆNH NHÂN. SỐ BỆNH NHÂN ĐƯỢC SỬ DỤNG HORMON TĂNG TRƯỞNG TRÊN 12 LÀ
5 BỆNH NHÂN, TUỔI TRUNG BÌNH LÀ 11± 1 TUỔI.................................................................................24


KẾT QUẢ CHIỀU CAO TĂNG TRUNG BÌNH TRONG 1 NĂM LÀ 6,1 ± 1,7CM, TRONG THỜI
GIAN ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG BỆNH NHÂN KHÔNG CÓ TÁC DỤNG PHỤ NÀO.24
CHƯƠNG 2............................................................................................................................................................25
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................................................25
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

25

- ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU: NGHIÊN CỨU ĐƯỢC TIẾN HÀNH TẠI KHOA NỘI TIẾT BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG.
25
- THỜI GIAN NGHIÊN CỨU: 01/08/2018 ĐẾN 31/07/2019.

25

2.2. ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU

25

2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................................................................25
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................................................................25
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

25

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................................................................25
NGHIÊN CỨU MÔ TẢ LOẠT CA BỆNH.

25

2.3.2. Cách thức tiến hành nghiên cứu....................................................................................................26
2.3.2.1. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU.

26

2.3.2.2. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU

27

CHỌN MẪU THUẬN TIỆN, HỒI CỨU, LỰA CHỌN TẤT CẢ BỆNH NHÂN ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG TURNER
VÀ ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠ BỆNH VIỆN
NGHIÊN CỨU.

NHI TRUNG ƯƠNG TRONG THỜI GIAN
27

2.3.3. Các chỉ tiêu, biến số nghiên cứu...................................................................................................27

2.3.3.1. Các đặc điểm chung của trẻ trong nghiên cứu........................27
-TUỔI CHẨN ĐOÁN

27

- TUỔI ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG

27

- THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

27

+ THẤP NHÂT

27

+ NHIỀU NHẤT

27

+ TRUNG BÌNH

27

- ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN CÓ KARYOTYPE 45,XO, THỂ KHẢM.

27

2.3.3.2. Kết quả điều trị........................................................................27
Tốc độ tăng trưởng trung bình qua thời gian điều trị..........................27
2.4. KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN

28

2.5. NHẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

30

2.5.1. Nhập số liệu...................................................................................................................................30
2.5.2. Phương pháp xử lý số liệu.............................................................................................................30
2.5.3. Sai số và khống chế sai số.............................................................................................................30
2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU

31

- ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU, HIỂU RÕ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU VÀ TỰ NGUYỆN THAM GIA
VÀO NGHIÊN CỨU, CÓ QUYỀN RÚT LUI KHỎI NGHIÊN CỨU BẤT CỨ LÚC NÀO....................31

- ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ VẪN ĐƯỢC KHÁM BỆNH TOÀN DIỆN,
ĐIỀU TRỊ ĐÚNG PHÁC ĐỒ QUY ĐỊNH CỦA BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG...............................31
- CHA MẸ VÀ NGƯỜI CHĂM SÓC TRẺ ĐƯỢC CUNG CẤP ĐẦY ĐỦ CÁC THÔNG TIN VÀ
ĐƯỢC TƯ VẤN VỀ BỆNH VÀ CÁC PHUƠNG PHÁP PHÒNG BỆNH, ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ. MỌI
THÔNG TIN LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH NHÂN ĐƯỢC GIỮ BÍ MẬT.......................................................31
NGHIÊN CỨU NÀY CHỈ NHẰM PHỤC VỤ CHO VIỆC NÂNG CAO KHÁM CHỮA BỆNH CHO
BỆNH NHÂN, NGOÀI RA KHÔNG CÓ MỤC ĐÍCH NÀO KHÁC...........................................................31
- CÁC SỐ LIỆU TRONG NGHIÊN CỨU TRUNG THỰC CHÍNH XÁC..................................................31
CHƯƠNG 3............................................................................................................................................................32
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................................................................32
3.1. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

32

Kết quả điều trị hormon nữ.....................................................................................................................32
CHƯƠNG 4............................................................................................................................................................34
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................................................................................................34
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..........................................................................................................................................35
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ........................................................................................................................................35
TÍNH KHẢ THI....................................................................................................................................................36
KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU...............................................................................................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO....................................................................................................................................38
PHỤ LỤC................................................................................................................................................................43


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi..............................................................................................................................32
Bảng 3.2: Phân bố chiều cao theo các nhóm tuổi...............................................................................................................32
Bảng 3.3. Phân bố cân nặng theo các nhóm tuổi................................................................................................................32

Bảng 3.4. Xét nghiệm karyotype.......................................................................................................................................32
Bảng 3.5: Phân bố theo trình độ văn hóa của bố mẹ và thời gian điều trị..........................................................................33

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng.......................................................................................6
Sơ đồ 1.2. Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng..............................................................................7
Sơ đồ 1.3. Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX.......................................................................................8
Sơ đồ 1.4. Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X.............................................................................10


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng Turner là hội chứng do mất một phần hay toàn bộ nhiễm sắc
thể (NST) giới tính thứ hai ở nữ giới. Mất một NST giới tính có thể ở tất cả
các tế bào 45,X thể đơn nhiễm, hoặc chỉ có ở một dòng tế bào trong cơ thể,
thể khảm [1],[2].
Người ta nghiên cứu tiến hành chẩn đoán và can thiệp trước sinh cho
hội chứng Turner do hội chứng gây nên các dị tật tại tim mạch, thận, xương,
lùn, tỷ lệ vô sinh cao. Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner bằng cách xét
nghiệm máu mẹ, siêu âm thai, xác định karyotype thai nhi từ nước ối, gai rau.
Khi phát hiện thai mắc hội chứng Turner thì các nhà sản khoa, nội tiết, di
truyền tư vấn cho bệnh nhân để có quyết định đình chỉ thai hay không [1].
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 biểu hiện chính là lùn và loạn sản
sinh dục. Ngoài ra bệnh nhân hội chứng Turner còn có biểu hiện ở hệ tim
mạch, tai, xương, tâm thần kinh, tự miễn, mắt, chỉnh hình, tiêu hoá, rối loạn
dung nạp carbohydrate. Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị thì bệnh
nhân hội chứng Turner sẽ bị thiểu năng sinh dục, lùn, khi trưởng thành thấp
hơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [3]. Do vậy bệnh nhân hội

chứng Turner cần được điều trị hormon tăng trưởng, hormon nữ thay thế để
cải thiện chiều cao trưởng thành, phát triển dậy thì. Ngoài ra bệnh nhân cần
được làm sàng lọc để phát hiện các dị tật, khiếm khuyết của cơ thể và theo dõi
điều trị đặc hiệu. Theo Saenger và Bondy việc theo dõi và chăm sóc cần có sự
tham gia của nhiều chuyên khoa như nội tiết nhi, mắt, tim mạch, tai mũi họng,
chỉnh hình, sản khoa, tâm lý. Chẩn đoán sớm có thể mở ra khả năng điều trị
vô sinh cho bệnh nhân hội chứng Turner bằng cách lấy trứng hoặc tổ chức
trứng của bệnh nhân khi buồng trứng còn hoạt động, bảo quản lạnh và có thể
sử dụng điều trị vô sinh trong tương lai [1],[2].


2

Tại Việt Nam, hàng năm có khoảng 1,0-1,5 triệu trẻ mới sinh, nếu tỷ lệ
sinh nam/nữ là 110/100 từ 2003-2007 [4], với tần suất 1/2000 trẻ gái sinh ra,
thì nước ta có khoảng 300 trẻ bị hội chứng Turner ra đời mỗi năm. Việc chẩn
đoán sớm và điều trị sớm góp phần nâng cao chất lượng sống, giúp trẻ hòa
nhập cộng đồng, phòng ngừa tử vong. Tại Việt Nam chưa có nhiều công trình
báo cáo về kết quả điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị hội chứng Tuner.
Theo nghiên cứu của Bùi Phuơng Thảo (2011) có 13 bệnh nhân được điều trị
bằng GH, do những năm đó không có thuốc và giá thành thuốc quá cao nên
nhiều gia đình không có khả năng chi trả. Hiện nay đã có thuốc và được bảo
hiểm chi trả nên số lượng bệnh nhân được điều trị nhiều hơn. Chúng tôi
nghiên cứu đề tài này, nhằm đánh giá điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị
hội chứng Turner trong giai đoạn hiện nay. Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài này: “Nhận xét kết quả điều trị hormon tăng
trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner tại bệnh viện Nhi Trung ương” đề tài
được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Nhận xét kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng
Tuner tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tăng trưởng ở
trẻ bị hội chứng Tuner.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER
Hội chứng Turner có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng là lùn, thiểu năng
sinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp và cẳng tay cong ra ngoài. Đây là các triệu
chứng được nhà nội tiết người Mỹ Henry Turner đã mô tả 7 bệnh nhân hội
chứng Turner năm 1938. Ông cũng là người đầu tiên nhấn mạnh đến vấn đề
loạn sản sinh dục và bắt đầu sử dụng điều trị hormone nữ thay thế [3].
Hội chứng Turner là một trong những bệnh rối loạn NST hay gặp nhất.
Tần suất của hội chứng Turner vào khoảng 1/2000 trẻ gái sinh ra sống. Tỷ lệ
bào thai hội chứng Turner cao hơn nhiều do hầu hết bào thai hội chứng Turner
bị sảy thai tự nhiên hoặc chết lưu [5],[6].
Trong chẩn đoán hội chứng Turner người ta phải làm karyotype cho
bệnh nhân để phát hiện thiếu một phần hay toàn bộ NST giới tính thứ hai hoặc
đột biến cấu trúc NST giới tính thứ hai. Cho đến năm 1958 Ford và cs đã tìm ra
ở những bệnh nhân hội chứng Turner có sex-chromatin âm tính. Năm 1959,
Ford và cs, Tjio và cs, Fraccaro và cs đã công bố công thức NST của những
bệnh nhân bị hội chứng Turner là 45,X. Nhiều tiến bộ kỹ thuật như xét nghiệm
làm NST, phân tích băng đã cho phép xác định các rối loạn cấu trúc NST X. Do
vậy nhiều rối loạn cấu trúc, thể khảm NST X trong hội chứng Turner đã được
công bố. Phương pháp làm karyotype từ tế bào máu ngoại biên được coi là xét
nghiệm bắt buộc để chẩn đoán hội chứng Turner [1],[2].
Trong những năm 1950, người ta cố gắng tìm nguyên nhân của hội
chứng Turner. Năm 1954, Polani và CS phát hiện thấy nhiều bệnh nhân hội

chứng Turner bị hẹp eo động mạch chủ, một bệnh thường hay gặp ở nam giới
và hiện tượng vật thể giới âm tính ở bệnh nhân hội chứng Turner. Từ những
nghiên cứu lâm sàng đó đã dẫn dắt Polani đến giả thuyết rằng hội chứng
Turner do bất thường karyotype, có thể do thiếu 1 NST X gây ra.


4

Cho đến năm 1959 người ta mới biết nguyên nhân của hội chứng
Turner khi Charles Edmund Ford và cs công bố trên Lancet về một trường
hợp nữ hội chứng Turner 14 tuổi bị lùn, vô kinh, thiểu năng sinh dục, vật thể
nhiễm sắc giới tính âm tính do thiếu NST X (45,X). Báo cáo của Ford 1959
đã giải thích nguyên nhân bất thường NST giới tính gây loạn sản sinh dục và
xác nhận giả thuyết 45,X ở hội chứng Turner là chính xác [7],[8].
Nhờ thành tựu về kỹ thuật nhuộm băng NST, kỹ thuật di truyền phân
tử, chẩn đoán trước sinh, người ta đã phát hiện ra nhiều rối loạn cấu trúc của
NST X, NST Y, thể khảm,bất thường NST phức tạp, để có thể chẩn đoán
sớm, chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner.
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Người ta không thấy có sự liên quan giữa tuổi của mẹ và hội chứng
Turner [5]. Khi nghiên cứu 141 bệnh nhân hội chứng Turner theo thời gian
được sinh ra, không có mối liên quan giữa hội chứng Turner và mùa, hay thời
gian thụ thai [3]. Người ta cũng không thấy mối liên hệ nào giữa tần suất hội
chứng Turner với thứ tự sinh và tỷ lệ giới tính của anh chị em. Vai trò của các
yếu tố môi trường như bố mẹ nghiện ma tuý, rượu, phải sử dụng thuốc, hút
thuốc không được nghiên cứu và công bố một cách hệ thống. Trong gia đình
đã có bệnh nhân hội chứng Turner thì không có nguy cơ cao hơn bị hội chứng
Turner [3].
1.2.1. Nhiễm sắc thể X
Bộ NST người bao gồm 46 NST được chia thành 7 nhóm từ A đến G

theo chiều dài của NST. NST X có đặc điểm là kích thước trung bình và tâm
động nằm gần ở giữa, tương tự với NST nhóm C. NST X có 2 cánh: cánh ngắn
ký hiệu p và cánh dài ký hiệu là q. Nữ bình thường có karyotype là 46,XX và
nam bình thường có karyotype là 46,XY. Do vậy số lượng NST X và Y sẽ
quyết định đến giới tính là nam hay nữ [9].


5

Thay đổi về số lượng NST X gây một số bệnh như hội chứng
Klinefelter với karyotype 47,XXY, hội chứng triple X (47,XXX), hội chứng
XYY (47,XYY), hội chứng Turner (45,X).
Các bệnh liên quan tới gen nằm trên X được gọi là bệnh di truyền liên
kết với NST X. Một số bệnh di truyền lặn liên kết với NST X hay gặp là bệnh
mù màu, hemophilia A và B, hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), loạn
dưỡng cơ Duchenne, thiếu enzym Glucose-6-phosphate dehydrogenase. Bệnh
di truyền trội liên kết với NST X như bệnh còi xương kháng vitamin D, thiểu
sản răng.
1.2.2. Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner
Người ta nghiên cứu tìm xem đoạn nào hay gen nào của NST quyết
định đến đặc điểm lâm sàng của hội chứng Turner. Đặc điểm lâm sàng của hội
chứng Turner là do thiếu một NST, hoặc do đột biến gen nằm trên vùng giả
NST thường (pseudoaustosomal region) của NST X hay NST Y. Gen tầm vóc
thấp – SHOX (short stature-homeobox) được phát hiện nằm ở vùng giả NST
thường của NST X và Y [3]. Thiếu gen SHOX gây nên tình trạng lùn và biến
dạng xương trong hội chứng Turner.
Đoạn Xp11.1 cũng được cho là có gen cần thiết cho sự tăng trưởng. Gen
liên quan tới chậm lớn, thiểu năng sinh dục, vòm miệng cao, và bệnh tuyến giáp
tự miễn được cho là nằm ở cánh ngắn NST trong vùng Xp11.2-p22.1 [10].
NST X có vai trò quan trọng trong việc nuôi dưỡng và phát triển buồng

trứng [11]. Trong quá trình phát triển bào thai, buồng trứng chứa khoảng 7
triệu trứng. Số lượng trứng giảm dần chỉ còn khoảng 400 000 trứng trước khi
có kinh nguyệt. Trong hội chứng Turner, buồng trứng bào thai phát triển bình
thường trong giai đoạn đầu, nhưng do thiếu một phần hay toàn bộ NST X nên
số lượng trứng giảm nhanh chóng và thường hết hoàn toàn trước 2 tuổi. Do
vậy buồng trứng của bào thai hội chứng Turner sau này teo lại dẫn đến suy


6

tuyến sinh dục. Người ta phát hiện gen DFRX nằm ở Xp11.4 được cho là
quan trọng cho sự phát triển của buồng trứng. Nếu gen Drosophila liên quan
tới NST X – DFRX - bị đột biến (thoát khỏi sự bất hoạt của NST X) sẽ gây
suy buồng trứng [3].
Bệnh nhân hội chứng Turner thường có phát triển tâm thần bình
thường. Một số ít có chậm phát triển tâm thần, hay gặp ở bệnh nhân với
karyotype 46,X,r(X). Migeon và cs phát hiện ở phụ nữ hội chứng Turner bị
thiểu năng trí tuệ nặng có sự mất hay bất thường trung tâm làm bất hoạt của
NST X nằm trong NST X vòng r(X) [12]. Sau này trung tâm làm bất hoạt của
NST X được xác định có thể nằm ở Xq hay gần tâm động trên NST Xp.
Nhưng nếu r(X) không hoạt động thì bệnh nhân không có thiểu năng trí tuệ
[13]. Phụ nữ có r(X) có nguy cơ bị thiểu năng trí tuệ nhưng ít khi bị dị tật bẩm
sinh [7],[14],[15].
1.2.3. Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm
Hội chứng Turner là bệnh rối loạn NST giới tính hay gặp nhất. Người ta
cho rằng hội chứng Turner là hậu quả của việc không phân ly bất thường các
NST giới tính khi phân bào giảm nhiễm hoặc trong khi phân bào nguyên
nhiễm. Cơ chế hình thành thể thể đơn nhiễm là do không phân ly NST khi
phân bào giảm nhiễm, có thể xảy ra ở lần phân chia thứ nhất hoặc thứ hai,
hoặc ở cả 2. Hiện tượng này có thể xảy ra ở một người bố hoặc mẹ hoặc xảy

ra ở cả 2 người.
XX

Tế bào mầm

Giảm nhiễm 1
XXXX

O

Tiền giao tử

Giảm nhiễm 2
XX

XX

O

O

Giao tử

Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng


7

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm I: Khi giảm nhiễm I, 2 đôi
NST giới sau khi đã được nhân đôi, mỗi NST gồm 2 NST con không phân ly

nhau và cùng tiến vào một tiền giao tử. Trong giảm nhiễm II, phân ly bình
thường xảy ra tạo ra 2 loại giao tử bất thường, một loại mang 2 NST giới, một
loại không mang NST giới. Ví dụ trường hợp bất thường ở dòng trứng trình
bày ở trên.
XY

Tế bào mầm

Giảm nhiễm 1
XY

XY

Tiền giao tử

Giảm nhiễm 2
X

Y

XY

O

Giao tử

Sơ đồ 1.2. Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng
Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm II: Không phân ly xảy ra ở
giảm nhiễm II tạo ra 2 giao tử bình thường và 2 loại giao tử bất thường. Ví dụ
trường hợp bất thường của dòng tinh trùng.

Không phân ly NST giới tính tạo ra giao tử bất thường và khi thụ tinh
với giao tử bình thường sẽ tạo ra những hợp tử bất thường có thể dư một
NST giới tính (XXX hoặc XXY) hoặc thiếu một NST giới (XO hoặc YO).
Trường hợp 45,Y bị chết, các trường hợp khác được nói đến ở người:
47,XXY là hội chứng Klinerfelter; 45,X là hội chứng Turner; 47,XXX là hội
chứng quá nữ.
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào giảm nhiễm, có
thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết
quả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các các giao tử và hợp tử thiếu 1
NST X.


8

1.2.4. Cơ chế hình thành thể khảm
Không phân ly NST giới tính khi phân bào nguyên nhiễm tạo ra thể
khảm về NST giới tính.
- Không phân ly trong phân cắt I của hợp tử tạo ra 2 dòng tế bào với tỷ
lệ xấp xỉ nhau. Ví dụ 1 hợp tử XX khi không phân ly sẽ tạo ra 2 dòng tế bào
XXX và XO. Có nghĩa là khoảng nửa số tế bào có 47 NST trong đó có 3 NST
X, và số tế bào còn lại có 45 NST do chỉ có 1 NST X. Ký hiệu trạng thái
khảm đó là 45,X/47,XXX.
46,XX

Hợp tử

Phân cắt 1
46,XX

46,XX

Hai phôi bào

Phân cắt 2
46,XX

46,XX

47,XXX

45,X

Bốn

phôi

bào
Sơ đồ 1.3. Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX
- Không phân ly trong phân cắt II của hợp tử XX tạo ra thể khảm với
một nửa tế bào bình thường và một nửa số tế bào còn lại bất thường với 2
dòng tế bào bất thường khác nhau. Cơ thể sẽ có ba dòng tế bào
47,XXX/46/XX/45,X với tỷ lệ xấp xỉ 1:2:1.
Không phân ly NST giới khi phân bào nguyên nhiễm có thể xảy ra ở
hợp tử 45,X tạo ra thể khác. Ví dụ hợp tử 45,X không phân ly NST giới trong
quá trình phân bào nguyên nhiễm ở lần phân cắt II tạo ra thể khảm
45,X/46,XX với tỷ lệ 2:1 do tế bào với 44 NST bị chết.


9

Nhiều trường hợp có karyotype thể khảm khác nhau do có cơ chế
không phân ly phức tạp hơn.


10

45,X

Hợp tử

Phân cắt 1
45,X

45,X

Hai phôi bào

Phân cắt 2
45,X

45,X

46,XX

44

Bốn

phôi

bào
Sơ đồ 1.4. Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X
Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào nguyên nhiễm, có
thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính. Nếu xảy ra với NST X, kết
quả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các dòng tế bào lệch bội do thiếu 1
NST X.
1.2.5. Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc
Đột biến cấu trúc NST là rối loạn do sự đứt gãy chromatid của NST khi
NST chưa nhân đôi ở giai đoạn G1, hoặc giai đoạn sớm của S, hoặc đứt gãy
NST xảy ra ở G2. Rối loạn cấu trúc NST X gặp có thể do mất đoạn, đảo đoạn,
isochromosome, chuyển đoạn, sự tạo NST hình nhẫn để tạo các karyotype
như sau [16],[17],[18]:
Isochromosome: 46,X,i(Xq), 46,X,i(Xp), 45,X/46,X,i(Xq), 45,X/46,X,i(Xp).
Mất đoạn: 46,X,delXq, 46,X,delXp, 45,X/46,X,delXq, 45,X/46,X,delXp.
X vòng: 46,X,r(X), 45,X/46,X,r(X).
1.3. LÂM SÀNG
Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 vấn đề lớn: lùn và thiểu năng sinh dục.
Lùn
Chiều cao trung bình khi trưởng thành của hội chứng Turner là 143 cm,
thấp hơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [19],[20]. Không có sự khác


11

nhau giữa chiều cao của bệnh hội chứng Turner 45,X với các kiểu rối loạn cấu
trúc nhiễm sắc thể X khác [3].
Thiểu năng sinh dục
Bệnh nhân hội chứng Turner thường bị thiểu năng sinh dục với biểu
hiện là đến tuổi dậy thì không có dấu hiệu sinh dục thứ phát như lông mu,
lông nách không có hoặc thưa thớt, tử cung teo nhỏ, vô kinh hoặc thiểu kinh,

vú không phát triển, buồng trứng loạn sản. Thiểu năng sinh dục gặp ở 95100% bệnh nhân hội chứng Turner [21]. Tuy nhiên tỷ lệ thiểu năng sinh dục
và mức độ hoạt động của buồng trứng phụ thuộc vào bất thường karyotype.
Bệnh nhân 45,X có tỷ lệ cao nhất bị teo buồng trứng, trong khi bệnh nhân thể
khảm có thể có phát triển dậy thì một cách tự nhiên [22].
Bộ mặt và các dấu hiệu khác
Bệnh nhân hội chứng Turner có bộ mặt bất thuờng, hình tam giác, vòm
miệng cao, xuơng hàm thiểu sản cho nên hàm bị thụt vào. Bệnh nhân có thể
có sụp mi vị trí tai thấp. Trẻ hội chứng Turner có cổ ngắn và dầy bởi nếp cánh
buớm, hay còn gọi là thừa da cổ. Phù bạch huyết. Ngực rộng hình khiên,
khoảng cách 2 núm vú xa. Cánh tay choãi ra ngoài, ngón tay ngắn. Xuơng
chậu doãng rộng. Nốt sắc tố da mặt, ngực
Tâm thần kinh
Phụ nữ hội chứng Turner có nguy cơ cao hơn bị các bệnh về tâm thần
như trầm cảm, lo âu [23]. Bệnh nhân hội chứng Turner, khả năng nhớ kém
hơn so với người bình thường [24].
Bệnh tự miễn
Bệnh nhân hội chứng Turner hay bị bệnh tự miễn hơn người bình thường
Xương khớp
Loãng xương gặp ở 10%, gãy xương gặp ở 16% bệnh nhân hội chứng
Turner trong khi đó tần suất gãy xương ở người bình thường chỉ là 5%


12

[25]. Điều trị hormon tăng trưởng không có tác dụng làm tăng độ khoáng
của xương cũng như tỷ trọng xương [26].
1.4. CẬN LÂM SÀNG
- Oestrogen giảm
- FSH, LH tăng
- 17, CS giảm

- Xét nghiệm nhiễm sắc thể. Công thức NST phù hợp với hội chứng Turner.
- Kiểu hình không dự đoán được dựa trên phân tích NST
- Hướng dẫn làm các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh.
- Xác định karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau. Trong chẩn đoán
trước sinh, làm karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau là quan trọng nhất
- Di truyền tế bào phân tử giai đoạn trước sinh. Tại các phòng xét
nghiệm di truyền người ta áp dụng FISH và kỹ thuật di truyền phân tử để chẩn
đoán trước sinh cho hội chứng Turner.
1.5. ĐIỀU TRỊ
1.5.1. Điều trị, can thiệp trước sinh
Để điều trị trước sinh hội đồng các chuyên gia về sản khoa, di truyền,
nội tiết tư vấn, cung cấp cho gia đình về thông tin hội chứng Turner, tình trạng
sức khỏe, dị tật bẩm sinh, khả năng sinh con, để gia đình có quyết định đình
chỉ thai hay không. Nếu gia đình quyết định giữ thai thì cần làm lại karyotype
sau sinh.
Hiện nay tại Mỹ, châu Âu, Hàn Quốc, nhiều nước trên thế giới cho
phép đình chỉ thai nếu được chẩn đoán trước sinh là hội chứng Turner. Trên
thế giới, tỷ lệ đình chỉ thai được chẩn đoán hội chứng Turner từ 66,4 đến
84,9% [27],[28]. Nghiên cứu của Baena về đánh giá chẩn đoán trước sinh hội
chứng Turner tại 19 trung tâm ở châu Âu cho thấy, người ta phải đình chỉ thai
cho 66,4% thai hội chứng Turner. Đối với thai có bất thường trên siêu âm, tỷ

18


13

lệ đình chỉ thai là 78,6%; còn đối với thai không có bất thường trên siêu âm,
là 41,5% [27]. Trong một nghiên cứu tại Đan Mạch, tỷ lệ đình chỉ thai hội
chứng Turner là 75%, nhưng có xu thế đình chỉ thai hội chứng Turner giảm

đi. Nếu trong giai đoạn 1978-1985, người ta đình chỉ thai đến 86% các trường
hợp thì trong giai đoạn 1986-1993, con số này chỉ còn 72% [5]. Có thể do tiên
lượng bệnh nhân cải thiện do được can thiệp tốt hơn về chiều cao, dị tật nên
bố mẹ chấp nhận giữ thai nhiều hơn trước. Trong nghiên cứu thai hội chứng
Turner tại Anh trong 4 năm 1999-2003, tỷ lệ đình chỉ thai hội chứng Turner là
84,9% [28].
Mặc dù bị phù thai, nang bạch huyết, bào thai 45,X vẫn có thể sống sót
sau khi sinh. Một số công trình nghiên cứu mối tương quan giữa kiểu gen và
kiểu hình của bệnh nhân Turner, để dự đoán kiểu hình của bệnh nhân vẫn có khó
khăn. Điều này đặc biệt đúng đối với thể khảm khi 45,X/46,XX và 45,X/46,XY
có thể có kiểu hình bình thường. Cho nên đối với trường hợp như vậy khó có thể
dự đoán liệu bệnh nhân lớn lên có bị lùn, có bị vô sinh hay không [2].
Quyết định giữ thai hay đình chỉ thai không phải dễ dàng, điều quan
trọng là bác sĩ cần cung cấp thông tin chính xác cho sản phụ, gia đình. Trong
khi tư vấn trước sinh, bác sĩ cần trao đổi thẳng thắn về các khả năng dị tật,
chậm lớn/lùn, thiểu năng sinh dục và phương pháp điều trị. Trong khi tư vấn,
bác sĩ cần nhấn mạnh rằng bệnh nhân hội chứng Turner hầu hết là khoẻ mạnh,
và đóng góp được cho xã hội.
Các trường hợp siêu âm trước sính phát hiện thai nhi dị dạng sau đó
được chỉ định làm karyotype, các trường hợp thể khảm 45,X/46,XX được
phát hiện trong trường hợp này có biểu hiện lâm sàng điển hình hơn so với
bệnh nhân có karyotype thể khảm 45,X/46,XX nhưng được phát hiện khi có
chỉ định làm karyotype trong thực hiện sàng lọc do tuổi mẹ cao hoặc nồng độ
AFP giảm. Khó khăn khi dự đoán lâm sàng trước sinh cho bào thai