NGHIÊN cứu đặc điểm HÌNH ẢNH tổn THƯƠNG DI căn XƯƠNG của BỆNH NHÂN UNG THƯ TRÊN xạ HÌNH SPECTCT

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN HI HONG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM HìNH ảNH TổN
THƯƠNG
DI CĂN XƯƠNG CủA BệNH NHÂN UNG THƯ
TRÊN Xạ HìNH SPECT/CT

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN HI HONG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM HìNH ảNH TổN
THƯƠNG
DI CĂN XƯƠNG CủA BệNH NHÂN UNG THƯ
TRÊN Xạ HìNH SPECT/CT
Chuyờn ngnh: Ung th

Mó s: 60720149

CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:

PGS.TS. Lờ Ngc H


HÀ NỘI – 2018

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

99m

Tc- MDP

Technetium 99m Methylene diphosphonate

BN

Bệnh nhân

CT

Chụp cắt lớp vi tính
(Computed Tomography)

DCPX

Dược chất phóng xạ

FDG

Fluorodeoxyglucose

GLUT

Glucose transporter

MRI

Chụp cộng hưởng từ
(Magnetic resonance imaging)

NIS

Sodium-iodine symporter

PET

Chụp cắt lớp bức xạ Positron
(Positron emission tomography)

SPECT/CT

Positron emission tomography/Computed Tomography

SUV

Giá trị hấp thu chuẩn (Standardized Uptake Value)

WBS

Chụp xạ hình xương toàn thân
(Whole-body bone scintigraphy)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Khái quát về giải phẫu và sinh lý của hệ thống xương...........................3
1.1.1. Một số đặc điểm về giải phẫu của xương.........................................3
1.1.2. Đặc điểm sinh lý của xương..............................................................5
1.2. Tổn thương di căn xương........................................................................7
1.2.1. Khái quát chung về di căn xương.....................................................7
1.2.2. Phân loại tổn thương di căn xương...................................................8
1.2.3. Sinh lý bệnh của di căn xương ở bệnh nhân ung thư........................9
1.3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thường qui đánh giá di căn xương. 13
1.3.1. Vai trò của X quang thường qui trong chẩn đoán di căn xương.....13
1.3.2. Vai trò của chụp cắt lớp vi tính CT scanner....................................13
1.3.3. Vai trò của cộng hưởng từ...............................................................15
1.3.4. Vai trò của xạ hình xương trong chẩn đoán di căn..........................16
1.3.5. Vai trò của PET/CT.........................................................................18
1.4. Vai trò của SPECT/CT trong chẩn đoán di căn xương..........................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........22
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................22
2.1.3. Phương pháp chọn mẫu...................................................................22

2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................22
2.2.2. Các bước tiến hành..........................................................................22
2.2.3. Dược chất phóng xạ, phương tiện và quy trình kỹ thuật.................23
2.2.4. Một số tiêu chuẩn đánh giá.............................................................25


2.3. Xử lý số liệu..........................................................................................27
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................28
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................29
3.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu..................29
3.2. Đặc điểm hình ảnh của tổn thương di căn xương.................................30
3.3. Đặc điểm hình ảnh chuyển hóa của tổn thương trên SPECT/CT..........32
3.4. Mối liên hệ giữa đặc điểm hình thái và chuyển hóa trên SPECT/CT:. .33
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................34
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................34
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................34
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU..................................................................34
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu.....29
Bảng 3.2. Tuổi trung bình của bệnh nhân ở từng loại ung thư.....................29
Bảng 3.3. Giải phẫu bệnh lý và vị trí tổn thương xương trên CT................31
Bảng 3.4. Hình thái và vị trí tổn thương trên CT.........................................32
Bảng 3.5. SUVmax trung bình trên SPECT/CT...........................................33
Bảng 3.6. Mối liên quan giữa SUVmax và các loại bệnh ung thư...............33

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Thể mô bệnh học ung thư.........................................................29
Biểu đồ 3.2. Giới tính và các thể mô bệnh học ung thư...............................30
Biểu đồ 3.3. Các phương pháp điều trị đã được sử dụng.............................30
Biểu đồ 3.4. Số lượng và vị trí phân bố tổn thương di căn xương...............30
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ phần trăm phân bố tổn thương di căn xương ở ung thư phổi....30
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ phần trăm phân bố tổn thương di căn xương ở ung thư vòm....31
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ phần trăm phân bố tổn thương di căn xương ở ung thư phổi....31
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ phần trăm phân bố tổn thương di căn xương ở ung thư vú...31
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ phân bố tổn thương di căn xương ở ung thư tiền liệt tuyến....31
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ tổn thương xương trên CT theo vị trí..............................31
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ các dạng hình thái tổn thương trên CT...........................32
Biểu đồ 3.12. Mối liên quan giữa đặc điểm hình thái di căn xương và từng
loại bệnh ung thư......................................................................32
Biểu đồ 3.13. Số lượng tổn thương được phát hiện trên SPECT....................32
Biểu đồ 3.14. Vị trí tổn thương chỉ phát hiện được trên CT...........................32
Biểu đồ 3.15. Phân bố tổn thương phát hiện thêm trên SPECT/CT...............32
Biểu đồ 3.16. Mối liên quan giữa SUVmax và hình thái tổn thương CT.......33


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo xương dài...........................................................................4
Hình 1.2. Hình ảnh mô bệnh học của xương bình thường (A) tổn thương di
căn dạng hủy xương (B) và đặc xương (C).....................................9
Hình 1.3. Sơ đồ thể hiện mối liên hệ giữa tổn thương di căn ung thư hủy
xương và tế bào ác tính.................................................................12
Hình 1.4. Khối tỷ trọng mô mềm xâm lấn vào tủy xương đầu xương đùi trái

trên bệnh nhân ung thư gan (HCC)...............................................14
Hình 1.5. Tổn thương hỗn hợp, đặc và hủy xương ở bệnh nhân ung thư vú 15


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư di căn xương (bone metastases) là tình trạng những tế bào ung
thư từ ổ nguyên phát di căn đến tổ chức xương làm tổn hại đến cấu trúc
xương [1]. Nghiên cứu thực hiện năm 2008 tại Mỹ, ước tính có khoảng
280.000 người di căn xương. Con số thực tế có thể cao hơn do nhiều bệnh
nhân không được chẩn đoán và các phương pháp phát hiện di căn xương còn
hạn chế [2]. Đối với ung thư vú, tiền liệt tuyến có khoảng 50-70% bệnh nhân
ở giai đoạn bệnh tiến triển di căn xương [3]. Triệu chứng di căn xương giai
đoạn sớm thường không có hoặc nghèo nàn. Di căn xương có thể gây hậu quả
nghiêm trọng như liệt, chèn ép tủy, gãy xương bệnh lý, tăng calci huyết…
Hiện nay, có nhiều phương pháp để chẩn đoán di căn xương. Trong
các xét nghiệm cận lâm sàng chụp X quang là phương pháp đơn giản, rẻ tiền,
dễ thực hiện nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Trên phim X quang, người ta
thường chỉ phát hiện được những tổn thương xương có thay đổi mật độ từ 3050% [2]. Chính vì vậy, tổn thương thường được phát hiện ở giai đoạn muộn.
Chụp CT và MRI có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhưng chỉ đánh giá được
một phần của hệ thống xương. Sinh thiết xương làm giải phẫu bệnh là tiêu
chuẩn vàng để chẩn đoán. Tuy nhiên, đây là phương pháp xâm lấn, khó thực
hiện nếu tổn thương ở sâu hoặc ở vị trí khó sinh thiết. Ngoài ra nếu lấy mẫu
không chính xác sẽ cho kết quả âm tính giả.
Một phương pháp kinh điển mà ngày nay được sử dụng phổ biến là xạ
hình xương toàn thân. Xạ hình xương có độ nhạy rất cao, khảo sát được toàn
bộ hệ xương nhưng độ đặc hiệu thấp, khó phát hiện tổn thương hủy xương là
dạng tổn thương hay gặp trong di căn xương. Trên thực hành Y học hạt nhân,

để tăng độ tin cậy của chẩn đoán, các bác sĩ cần phân tích dựa trên vị trí tổn
thương, đặc điểm lâm sàng và có thể phải đối chiếu với các phương pháp chẩn


2

đoán hình ảnh khác. Sự ra đời của SPECT/CT đã khắc phục được một số
nhược điểm này do có sự kết hợp giữa hình ảnh chuyển hóa và hình ảnh cấu
trúc. SPECT/CT phát hiện được những tổn thương hủy xương, định vị chính
xác giải phẫu trên không gian 3 chiều của những tổn thương kích thước nhỏ, ở
sâu mà xạ hình xương thông thường không xác định được. Đặc biệt, gần đây
có thể định lượng được giá trị hấp thu chuẩn (SUV) của tổn thương tăng hoạt
tính phóng xạ như chụp PET/CT. Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng cho
thấy những tổn thương nghi ngờ trên xạ hình planar và SPECT sẽ trở nên rõ
ràng khi chụp SPECT/CT [4], [5], [6], [7], [8]. Theo Palmedo và cộng sự, các
giá trị về độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo âm tính và dương tính trên 99mTcMDP SPECT/CT so với xạ hình xương toàn thân planar tương ứng là 97, 94,
97 và 88% so với 93, 78, 95 và 59%. SPECT/CT làm thay đổi giảm giai đoạn
bệnh ung thư cho 29.5% tổng số bệnh nhân so với xạ hình Planar [9]. Ở Việt
Nam, gần đây, một số cơ sở đã trang bị máy SPECT/CT. Tuy nhiên, có rất ít
nghiên cứu về vấn đề này.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh tổn
thương di căn xương của bệnh nhân ung thư trên xạ hình SPECT/CT”
với các mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh SPECT/CT của các tổn thương
xương do di căn ở bệnh nhân ung thư
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa các biến đổi về hình thái và chuyển
hóa của tổn thương di căn xương trên SPECT/CT


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái quát về giải phẫu và sinh lý của hệ thống xương
1.1.1. Một số đặc điểm về giải phẫu của xương
Xương là cơ quan được cấu tạo bởi nhiều loại mô bao gồm xương, sụn,
mỡ, mô liên kết, dây thần kinh và mạch máu. Bộ xương của người bình
thường có khoảng 206 xương được chia thành hai loại, xương trục (axial
skeleton) gồm xương sọ, xương móng, xương ức, xương sườn, xương cột
sống và xương ngoại vi (peripheral skeleton) như xương chi, xương chậu,
xương bàn tay, bàn chân. Xương có cấu trúc rất đặc biệt, là sự kết hợp của rất
nhiều loại tế bào, xương có cơ chế thường xuyên tự tái tạo, sửa chữa trong
suốt quá trình tồn tại của cơ thể, chịu ảnh hưởng dưới sự tác động cơ học và
kích thích của các hormone. Quá trình này đòi hòi tính đều đặn và kết hợp
chặt chẽ giữa rất nhiều loại tế bào xương [10].
Các xương còn được phân loại dựa và hình dạng và kích thước, ví dụ:
xương sọ, xương chậu được gọi là loại xương dẹt, loại xương ống gồm xương
cánh tay, xương trụ, xương đùi… và loại xương ngắn như xương bàn và ngón
tay. Hơn nữa, người ta có thể dựa vào đặc điểm mô phôi trong quá trình phát
triển xương và phân làm hai loại là mô liên kết không biệt hóa (undifferentiated
connective tissue) và xương nội sụn (enchondral bone). Ở những xương dài
xương nội sụn có nhiệm vụ tạo những vùng tăng trưởng (growth place). Từ đó
xương được phân thành những khu vực giải phẫu riêng biệt như đầu xương
(epiphysis) được tính từ vị trí vùng tăng trưởng cho đến bề mặt khớp, vùng
chuyển tiếp (metaphysis) rất giàu mạch máu và thân xương (diaphysis). Tuy
nhiên, dù có nhiều cách phân loại xương dựa vào đặc điểm hình thể, kích
thước, vi trí và mô phôi nhưng do cùng một loại tế bào nên trong nhiều trường
hợp hình thái mô học của xương không cần phân biệt [10].

4

Về mặt cấu trúc, xương có ba phần là màng xương, vỏ xương và tủy
xương. Màng xương bao quanh bề mặt của xương ngoại trừ bề mặt khớp và
một vài vị trí chuyển tiếp hoặc tiếp xúc với mô mềm (Hình 1.1). Vỏ xương
dày hơn, được phân bố ngay dưới, dọc theo lớp màng xương. Còn tủy xương
là lớp khá mỏng rất giàu mạch máu nuôi dưỡng, dây thần kinh và mỡ tủy
(fatty bone marrow). Cụ thể hơn, về mặt giải phẫu, màng xương được cấu tạo
bởi hai lớp là lớp sợi và dưới nó là lớp tế bào. Như chúng ta đã biết, lớp sợi
chứa đựng tế bào.

Hình 1.1. Cấu tạo xương dài
Sợi, collagen, sợi elastin và một mạng lưới mạch máu cũng như thần
kinh. Tương tự như vậy, lớp tế bào cũng được cấu tạo bởi rất nhiều cấu trúc
khác nhau như tế bào sợi, hủy cốt bào và tế bào osteoprogenitor cùng với vi
mạch và thần kinh. Hơn nữa, ở lớp màng xương, mật độ tế bào sợi và mạch
máu nuôi sẽ giảm theo độ tuổi. Xương đặc (compact bone) thường gặp ở vỏ
xương dài, trong khi đó ở xương xốp thì chủ yếu là tủy xương. Về mặt tế bào
học, xương đặc và xương xốp được làm từ hai loại là xương dệt và xương lá.
Lượng dinh dưỡng của xương được cung cấp bởi tế bào chất (bone matrix)


5

phụ thuộc vào sự khuếch tán của oxygen và các chất chuyển hóa từ mạch máu
xuất phát tại kênh Harvesian [10], [11]. Tế bào xương có nhiều loại gồm tạo
cốt bào (osteoblast), hủy cốt bào (osteoclast), tế bào xương (osteocytes) và tế
bào hình dải (bone lining cells). Cụ thể là nguyên bào xương có trách nhiệm
tổng hợp và canxi hóa từ những nguyên liệu bên ngoài đồng thời điều tiết sự
trưởng thành và hoạt hóa tế bào hủy cốt bào. Chúng có nguồn gốc từ tế bào

hình thoi (spindle – shaped cells) hoặc được biết đến dưới cái tên khác là
osteoprogenitor cells những tế bào này cư trú ở màng xương, tủy xương và
kênh Harvesian. Một số nhân tố kiểm soát quá trình hình thành xương và sụn
cũng đã được xác định như Runx2, Y-box 9. Ngay sau khi tích lũy trong bào
chất do mình tạo ra, tạo cốt bào xương chuyển thành osteocytes là tế bào phổ
biến nhất chiếm hơn 95%. Nhóm tế bào này có vai trò hạn chế trong hấp thụ
xương, đặc biệt khi tạo khoáng đáp ứng nhu cầu tăng lên của cơ thể trong
những trường hợp phụ nữ mang thai hoặc nuôi con bằng sữa mẹ. Osteoclast
(hủy cốt bào) là những tế bào đa nhân khổng lồ, có mối liên hệ chặt chẽ với
những tế bào xung quanh đặc biệt là tạo cốt bào và tế bào đệm trong tủy
xương. Bên cạnh đó, thụ thể TNF thúc đẩy mối quan hệ chặt chẽ giữa tạo cốt
bào và hủy cốt bào cũng như cân bằng quá trình tạo xương và hủy xương [12]
1.1.2. Đặc điểm sinh lý của xương
Xương có đặc tính tự tái tạo, sửa chữa (remodeling), tính năng này được
định nghĩa là sự thay thế những xương “già” bằng xương mới hơn và trải dài
trên tất cả các bề mặt xương. Sự sửa chữa này bắt đầu từ quá trình hình thành
bào thai và tồn tại suốt cuộc đời. Ở xương ở người trưởng thành, quá trình tự
sửa chữa chiếm tới hơn 90% thông qua cấu trúc xương tạm thời được gọi là
nhóm đa bào cơ bản (basic multicellar unit – BMU) [13]. Thành phần chủ yếu
trong nhóm này chính là hủy cốt bào và tạo cốt bào, cũng như sự tham gia
một phần của tế bào xương (osteocyte) và tế bào hình dải (bone lining cell).


6

Dây truyền này có sự liên kết rất chặt chẽ giữa các nhóm tế bào với nhau, giải
phóng ra cytokines, từ đó kích thích sự hoạt động của tế bào hình dải và tế
bào xương. Hai loại tế bào trên có mối liên hệ khăng khít và kết hợp với tạo
cốt bào nhờ sự hỗ trợ bởi một hệ thống hết sức phức tạp trong tế bào chất của
xương. Tế bào hình dải (bone lining cell) tiết ra collagenase phân hủy lớp áo

ngoài bảo vệ của matrix, dần dần làm lộ ra bề mặt khoáng (mineralized
surface). Sự biểu lộ trên cùng với những tín hiệu của osteocblast (tạo cốt bào),
kích thích những thông tin trong tế bào hủy cốt bào (osteoclast), sau đó quá
trình tái hấp thu xương diễn ra từ 2- 4 tuần trong khi những tàn dư còn lại
cũng được dọn dẹp sạch sẽ. Kết quả là xương mới đã được tạo thành bởi tạo
cốt bào và khoáng chất, tổng cộng quy trình diễn ra trong 4 tháng. Xương
được đổi mới cứ mỗi khoảng 10 năm, mỗi năm sẽ có 10% xương được thay
đổi nhờ quá trình tự tái tạo. Do nguyên nhân nào đó làm gián đoạn hoặc gây
mất cân bằng quá trình tạo xương và hấp thụ lại xương thì trọng lượng xương
sẽ giảm hoặc tăng lên. Sự cân bằng có thể phục hồi hoặc không phục hồi được
nếu canxi huyết thấp, dẫn đến loãng xương hoặc mất xương. Hoạt động tự tái
tạo và sữa chữa của xương diễn ra rất phong phú và khác nhau giữa các
xương và thậm chí trên các vùng khác nhau của cùng một xương [12].
Sự tạo xương và hấp thu lại xương luôn là hai chức năng chính của tạo
cốt bào và hủy cốt bào, tuy nhiên cơ chế đầy đủ của hai quá trình trên vẫn
chưa được chứng minh. Một số yếu tố sau đây có thể tác động đến hấp thụ
xương và tạo xương là horme tuyến cận giáp (PTH), cắt dạ dày (PGE), tăng
trưởng xơ (FGF) và tăng trưởng vận chuyển (TGF-beta). Trong thực tế, PTH
có cả hai chức năng đồng hóa (anabolic) và dị hóa (catabolic), kết quả của sự
tác động lên khối lượng xương phụ thuộc vào thời gian và loại tác động. Khi
mà các hủy cốt bào osteoclast đang thoái triển thì các hormone thúc đẩy quá
trình tạo xương của tạo cốt bào được giải phóng ví dụ như yếu tố tăng trưởng


7

insulin (IGF) và TGF-beta. Estrogens cũng là một hormone có ảnh hưởng lớn
để tạo mới và hấp thụ xương ở phụ nữ [14]. Do vậy, các yếu tố tăng trưởng và
hormone có nhiệm vụ điều hòa tần số và vị trí diễn ra các quá trình tái tạo
xương (remodeling).

Tái tạo xương chính là để thể hiện hai chức năng chính của hệ xương là
chức năng cơ học và duy trì cân bằng môi trường khoáng (mineral
homeostsis). Nồng độ canxi huyết là yếu tố rất quan trọng, nếu thiếu hụt sẽ
dẫn tới việc mất xương (bone loss). Một điều nữa là những tế bào viêm cùng
với tế bào ung thư cùng ảnh hưởng đến đặc điểm sinh lý của xương, do đó
hủy xương và đặc xương có thể gặp ở những bệnh lý viêm mạn như viêm
khớp dạng thấp. Điều này hết sức quan trọng đối với các nhà chẩn đoán hình
ảnh khi nhận định kết quả, cần phân biệt tổn thương xương giữa nguyên nhân
do viêm và di căn.
1.2. Tổn thương di căn xương
1.2.1. Khái quát chung về di căn xương
Xương là vị trí rất hay gặp đối với các tổn thương di căn, đặc biệt là ung
thư vú và ung thư tiền liệt tuyến. Theo thống kê tại Hoa Kỳ, có hơn 350 000
bệnh nhân ung thư chết do di căn xương mỗi năm [10]. Di căn xương thường
thấy ở những bệnh nhân mắc ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến và trong đó
từ hai phần ba đến ba phần tư có bệnh tiến triển di căn vào xương. Đối với
bệnh nhân thuộc các nhóm như ung thư khác như phổi, bàng quang, tử cung,
thận, tuyến giáp… theo thống kê con số này cũng chiếm từ 15 - 30% [13].
Quá trình phát triển của tổn thương di căn xương có sự ảnh hưởng rất lớn đến
thời gian sống thêm của các bệnh nhân ung thư. Trong một nghiên cứu của
Saad và cộng sự, 3049 bệnh nhân đa u tủy xương, ung thư vú, tiền liệt tuyến,
phổi… được phân tích cho thấy tỷ lệ biến chứng gãy xương lên tới 43% với
bệnh đa u tủy xương, theo sau là do ung thu vú, cuối cùng là ung thư phổi và


8

các bệnh ung thư khác (chỉ có 17%). Hơn nữa, tỷ lệ này còn ảnh hưởng đến
chất lượng sống và thời gian sống thêm của bệnh nhân. Nguy cơ tử vong tăng
cao đối với cả hai nhóm bệnh nhân có gãy xương cột sống và gãy xương

ngoài cột sống đối với mọi loại ung thư. Ví dụ, nguy cơ tử vong là như nhau
với tỷ lệ 24% gãy xương không phải là xương cột sống, và 19% gãy xương
cột sống ở bệnh nhân ung thư vú [15].
1.2.2. Phân loại tổn thương di căn xương
Các tổ chức ung thư có thể di căn đến bất cứ xương nào cũng như các vị
trí bất kỳ trong một xương. Tuy nhiên, những xương hay bị di căn là khu vực
xương có tủy đỏ. Tổn thương di căn xương có thể được chia làm hai loại là
hủy xương và đặc xương nhưng phân loại này chỉ hợp lý khi mà quá trình hủy
xương và tạo xương có thể xảy ra cùng trên một bệnh nhân [10]. Thực tế, trên
cùng một bệnh nhân có thể tổn tại tổn thương có cả hủy xương và đặc xương
đó chính là tổn thương xương hỗn hợp. Ví dụ như bệnh đa u tủy xương có
những tổn thương hủy xương nhưng ung thư tiền liệt tuyến thì ngược lại chủ
yếu là di căn dạng đặc xương. Tuy nhiên, ung thư vú có khoảng ít nhất từ 15
-25% tổn thương vừa có cả hai tính chất đặc xương và hủy xương. Lý do là
bởi vì quá trình hoạt động tạo xương để bù lại sự hủy xương ở những bệnh
nhân có di căn xương từ u dạng đặc (solid tumor) và nhờ đó xạ hình xương có
thể phát hiện được những tổn thương có tân tạo xương. Tuy nhiên, những tổn
thương hủy xương do bệnh đa u tủy xương thường khó phát hiện trên xạ hình
xương, vì vậy, cần phải kết hợp với lâm sàng và những phương pháp chẩn
đoán hình ảnh khác như CT, MRI, SPECT/CT. Thậm chí ngay cả ở những
người bệnh mà tổn thương chủ yếu là tân tạo xương thì vẫn tồn tại quá trình
hủy xương tiếp diễn, điều này đã được chứng minh bằng thử nghiệm lâm sàng
sử dụng biophosphonate để điều trị di căn xương [16] [13].


9

Hình 1.2. Hình ảnh mô bệnh học của xương bình thường (A) tổn thương
di căn dạng hủy xương (B) và đặc xương (C)
1.2.3. Sinh lý bệnh của di căn xương ở bệnh nhân ung thư

Như chúng ta đã biết, những bệnh nhân mắc ung thư vú, tiền liệt tuyến và
đa u tủy xương có thiên hướng di căn xương vì sự có sự liên quan giữa khả
năng hỗ trợ cho sự phát triển của tế bào ung thư từ tủy xương. Cụ thể là quá
trình di căn ung thư hủy xương hay là đặc xương đều kích thích sự lớn lên của
khối u nhờ vào quá trình giải phóng hoạt chất tăng trưởng (growth factor) và
cytokine từ xương trong suốt các quá trình hấp thu và sản xuất của tế bào đệm
trong tủy xương (stromal cell bone marrow) và nguyên bào xương (osteoblast).
Quá trình này thường diễn ra điều đặn là nhờ sự tương tác tế bào ung thư và tế
bào đệm trong tủy xương. Hơn nữa, các nhân tố hòa tan được sản xuất ra bởi
các tế bào ung thư cũng tăng cường quá trình tạo ra cytokines bởi tế bào đệm
tủy xương để thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của các tổ chức ung thư [17].


10

Hơn 90% di căn xương phân bố ở tủy xương đỏ, được phát hiện ở các
xương trục và đầu gần xương cánh tay và xương đùi người lớn [18]. Ngoài ra,
cơ quan chứa nhiều nhân tố tăng trưởng nhất trong cơ thể là xương bao gồm
nhân tố tăng trưởng chuyển tiếp bê ta (TGF- β), nhân tố giống insulin (IGF)1,2, nhân tố phát triển tế bào sợi (FGF), nhân tố từ tiểu cầu (PDGF), protein
hình thái của xương và canxi, biến xương thành vị trí thích hợp để cư ngụ của
tổ chức ác tính di căn. Trong quá trình tái hấp thu xương, những nhân tố này
được giải phóng ra để tạo điều kiện cho các tế bào ung thư lớn lên theo cơ chế
“hạt giống và đất trồng” (“seed” and “soil”). Người đầu tiên đưa ra giả thuyết
này là Stephan Paget vào năm 1889, được chứng minh bởi những thí nghiệm
di căn xương trên động vật. Tủy xương được coi là đóng một vai trò lớn trong
duy trì tế bào ung thư ở giai đoạn tiềm ẩn, nhưng chúng có thể được kích
thích bất kỳ lúc nào ở những giai đoạn sau [19].
Khi ung thư đã di căn vào xương chúng có thể sử dụng hai cơ chế tương
tự nhau để đoạt lấy vị trí của tế bào tạo máu gốc (HSC “niche”) hoặc sao chép
những chức năng tương tự để phát triển và tồn tại trong tủy xương và duy trì

tế bào ung thư gốc (cancer stem cell) ở trạng thái đặc biệt kháng lại những
liệu pháp điều trị hóa chất. Cũng giống như tế bào HSC bình thường tế bào
ung thư gốc tồn tại rất lâu cho đến khi được hoạt hóa, biệt hóa và phân chia
thành những tế bào ác tính [20].
Những bằng chứng trong y học hiện đại cho rằng những tế bào khác
trong vi môi trường xương của hủy cốt bào (osteoclast – OCLs) cũng tham
gia vào cơ chế di căn ung thư. Kollet và cộng sự của mình đã chỉ ra rằng
OCLs tiết ra MMP – 9 và cathepsin K rồi chia ra thành SDF-1 và những nhân
tố tế bào gốc ở môi trường tế bào chất xung quanh. Kết quả này cho thấy rõ
ràng OCLs có vai trò làm gia tăng di căn xương, trong khi đó vai trò của hủy
cốt bào cho phép di căn từ tổ chức nguyên phát đến những cơ quan khác thì
vẫn chưa được làm sáng tỏ [21].


11

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hủy xương do di căn:
Trên những BN di căn xương hủy xương, OCL hoạt động rất mạnh. Tuy
nhiên, mỗi nhân tố lại có những tác động khác nhau ở những bệnh ung thư
khác nhau. RANKL là nhân tố chính, được tăng cường sự hoạt động của mình
trong ung thư đa u tủy xương cũng như ung thư vú hoặc ung thư tiền liệt
tuyến. Biểu hiện của RANKL được tăng lên đáng kể khi tế bào ung thư tiếp
xúc với tế bào đệm trong tủy xương (marrow stromal cells), tạo ra osteoclast
(osteoclasgenensis), từ đó giải phóng yếu tố tăng trưởng để kích thích sự phát
triển và kéo dài đời sống của tế bào ác tính. RANKL không tác động trực tiếp
đến sự lớn lên của tế bào ung thư, mặc dù nó làm gia tăng hủy xương ở vị trí
di căn. Ngoài ra, một số nhân tố khác như MIP – 1 α, IL- 3, IL- 6, PTHrP,
TGF- β và VEGF. MIP – 1 α là một chemokines sản xuất bởi tế bào ung thư
đa u tủy xương và chất này có trong hơn 70% số bệnh nhân mắc đa u tủy
xương. MIP – 1 hoạt động độc lập với RANKL, hỗ trợ tích cực hoạt động của

hủy cốt bào. Tương tự như vậy Interleukin – 3 (IL – 3) và Interleukin – 6 (IL
– 6) được tạo ra trong tương bào của tế bào tủy xương. Trong ung thư vú
peptide của hormone tuyến cận giáp (PTHrP) là nhân tố quan trọng bên cạnh
RANKL xúc tác sự hình thành hủy cốt bào và hủy xương. Nồng độ PTHrp
được duy trì ở mức độ cao là nhờ vào yếu tố tăng trường xuyên màng tế bào
(TGF – β). Dưới đây là hình minh họa quá trình khép kín hình thành nên di
căn hủy xương.


12

Hình 1.3. Sơ đồ thể hiện mối liên hệ giữa tổn thương di căn ung thư
hủy xương và tế bào ác tính
Đầu tiên những tế bào ung thư tiết ra PTHrP là nhân tố đầu tiên kích
thích quá trình tạo ra những tế bào hủy cốt bào (osteoclastogenesis) thêm vào
đó là những nhân tố khác cùng tác động lên hủy cốt bào cũng được sản xuất
ra như IL-6. Tất các các nhân tố trên tăng cường biểu lộ của RANKL, thụ thể
mà trực tiếp tác động lên osteoclast và tái hấp thu xương (bone resorption).
Quá trình tái hấp thu xương giải phóng TGF-β yếu tố tăng trưởng tác động lên
PTHrP và những nhân tố tăng trưởng lại tiếp tục được tạo ra, quá trình hủy
xương lại tiếp diễn. Như vậy là mối quan hệ cộng sinh giữa hủy xương và sự
lớn lên của tế bào ác tính luôn tồn tại và hỗ trợ lẫn nhau. Vẫn còn rất nhiều tác
giả đưa ra những ý kiến trái ngược nhau nhưng Endothelin-1 là nhân tố chủ
đạo tham gia vào quá trình hình thành tổn thương di căn dạng đặc xương [22].
Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng endothelin-1 có thể làm hoạt hóa
nguyên bào xương bằng cách kìm hãm biểu lộ của DKK1 trong tế bào đệm
tủy xương [23]. Hơn nữa, nồng độ endothelin-1 được tìm thấy trong huyết
thanh của những bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến thường tăng rất cao [24].

[Ty

pe


13
1.3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thường qui
đánh giá di căn xương
1.3.1. Vai trò của X quang thường qui trong chẩn đoán di căn xương
Chẩn đoán bằng X quang thường quy được sử dụng rất phổ biến để
đánh giá những vị trí nhất định và hỗ trợ cho xạ hình xương để nâng cao
tính đặc hiệu trong chẩn đoán. Bên cạnh đó, X quang cũng có lợi ích trong
việc phân biệt tổn thương di căn với những bệnh lý khác ngoài ung thư.
Tuy nhiên, hình ảnh tổn thương trên X quang xuất hiện chậm hơn nhiều
tuần hoặc nhiều tháng so với lâm sàng và xạ hình xương. Những tổn
thương trên 1 cm và mất 50% chất khoáng trong xương (dạng huỷ xương)
hoặc tăng trên 30% chất khoáng (dạng kết đặc xương) thì mới phát hiện
trên X quang [25].
1.3.2. Vai trò của chụp cắt lớp vi tính CT scanner
Hiện nay, CT được trang bị ở hầu hết các bệnh viện, thực tế là đây cũng là
phương pháp chẩn đoán phổ thông dễ áp dụng. Phương pháp này có độ nhạy
cao hơn so với X quang thông thường và xạ hình xương toàn thân trong những
trường hợp tổn thương hủy xương. Lý do để giải thích cho điều này là các máy
chụp CT thế hệ hiện đại sau này đều có thể thu nhận hình ảnh với độ phân giải
cao, giúp phát hiện được những tổn thương nhỏ. Nhược điểm của CT là không
đánh giá được toàn bộ hệ xương. Khảo sát tổn thương bằng CT giúp các nhà
lâm sàng có thể đánh giá được độ rộng và đặc điểm (hủy xương và /hoặc đặc
xương) của tổn thương di căn xương. Đặc biệt, CT có ưu thế khảo sát được
những vị trí dường như là điểm yếu của X quang thường quy như cột sống,
xương chậu. Hơn nữa, khi tổ chức ung thư di căn xương có xâm lấn ra vùng
xung quanh cột sống, tủy xương, diện khớp, mô mềm hoặc các tổ chức mạch
máu thần kinh thì chúng cũng có thể bị phát hiện trên CT. CT cũng đóng góp

vai trò rất quan trọng dẫn đường cho sinh thiết và lập kế hoạch xạ trị.


14

Một ưu điểm nữa của CT là đánh giá được bản chất tổn thương dựa vào
đo tỷ trọng. Sự hiện diện của tế bào ác tính trong tủy xương có thể nhận biết
được, nếu sự chênh lệch tỷ trọng giữa hai xương chi > 20 HU (Hounsfield
Units) [26]. Với sự phát triển vượt bậc của khoa học công nghệ hệ thống chụp
cắt lớp vi tính đa dãy đầu dò đã ra đời làm tăng tốc độ và phạm vi khảo sát,
đặc biệt ở xương cột sống, sau khi dựng hình có thể lấy được hình ảnh toàn bộ
cột sống. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy đầu thu có giá thành thấp hơn MRI và
PET nhưng với kỹ thuật tái tạo ảnh ba chiều phương pháp này không những
giúp các nhà phẫu thuật định vị tổn thương mà còn theo dõi được sự ổn định
về mặt kích thước của tổn thương trước và sau điều trị.
Một vài nghiên cứu gần đây cũng cho thấy sự kết hợp rất tốt giữa xạ
hình xương và CT đa dãy đầu dò, đặc biệt trong ung thư vú di căn xương ở
vùng ngực, bụng, chậu [27].

Hình 1.4. Khối tỷ trọng mô mềm xâm lấn vào tủy xương đầu xương đùi trái
trên bệnh nhân ung thư gan (HCC).
Tổn thương hủy xương được coi là có đáp ứng với điều trị hóa chất hoặc
xạ trị khi xuất hiện viền đặc xương mờ ở xung quanh tổn thương. Qúa trình
này thường diễn ra từ ngoài hướng vào trung tâm và nó dẫn tới sự chuyển đổi
từ điểm hủy xương thành đặc xương. Một số trường hợp tổn thương đáp ứng
gần như hoàn toàn sau điều trị, tổn thương hủy xương dường như biến mất.
Ngược lại, dấu hiệu bệnh tiến triển có thể là sự tăng kích thước của tổn


15

thương hủy xương cũ hoặc xuất hiện thêm những vùng hủy xương mới. Mặt
khác, đối với tổn thương hỗn hợp đặc xương và hủy xương thì dấu hiệu đáp
ứng với điều trị là tổn thương chuyển dần sang đặc xương. Ở tổn thương tiến
triển dấu hiệu nhận biết là hủy xương ở vùng đặc xương cũ, tăng kích thước
của toàn bộ vùng tổn thương [28]. Riêng đối với tổn thương sau xạ trị có thể
đo đậm độ xương để đánh giá đáp ứng sau điều trị [29].

Hình 1.5. Tổn thương hỗn hợp, đặc và hủy xương ở bệnh nhân ung thư vú
1.3.3. Vai trò của cộng hưởng từ (MRI)
Như đã nói ở trên, việc chẩn đoán sớm tổn thương di căn xương ở những
bệnh nhân ung thư có giá trị về tiền lượng và điều trị. Bên cạnh những
phương pháp chẩn đoán hình ảnh truyền thống như X quang thường, CT, xạ
hình xương cộng hưởng từ được biết đến như một phương pháp có độ nhạy
cao nhất (100%) theo một số tác giả trong chẩn đoán di căn xương [12] [30].
So với xạ hình xương toàn thân độ đặc hiệu của cộng hưởng từ cũng được
đánh giá cao hơn 97% so với 85% [31]. Lợi điểm lớn nhất của MRI chính là
có thể ứng dụng phương pháp chẩn đoán không xâm nhập để khảo sát toàn
thân nhưng lại không phát ra tia X gây ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh.
Tuy nhiên việc triển khai kỹ thuật chụp MRI toàn thân ở Việt Nam còn chưa
được phổ biến. Những trường hợp bệnh nhân có dấu hiệu tổn thương xương


16

xâm lấn gây chèn ép tủy thì MRI chính là sự lựa chọn hàng đầu và đồng thời
cho phép đánh giá sau điều trị và tiên lượng bệnh.
Tuy một số ít người có chống chỉ định khi chụp MRI (hội chứng sợ bóng
tối, đặt máy tạo nhịp tim…) nhưng việc sử dụng những chuỗi xung trong chụp
hình và thời gian chụp kéo dài nên việc chụp toàn thân là rất khó khăn. Do vậy

việc chụp toàn bộ hệ xương trên MRI gần như là không thể. Tóm lại, MRI là
một sự lựa chọn hàng đầu trong chẩn đoán hình ảnh để phát hiện tổn thương di
căn xương. Phương pháp thực sự rất mạnh ở độ nhạy và độ đặc hiệu cao, đặc
biệt là phân biệt được tổn thương xẹp do lành và ác tính ở cột sống [12].
1.3.4. Vai trò của xạ hình xương trong chẩn đoán di căn
Xạ hình xương sử dụng 99mTc gắn với diphosphonates như 99mTc metylene
diphosphonate (99mTc MDP) để tạo ảnh hệ thống xương. Xạ hình xương có độ
nhạy rất cao, cho phép đánh giá hình ảnh tổng quát toàn bộ hệ thống xương,
giúp phát hiện những tổn thương lành và ác tính. Chính vì vậy, xạ hình xương
có một vị trí quan trọng và được sử dụng rộng rãi bên cạnh những phương
pháp chẩn đoán hình ảnh hình thể khác như CT, MRI, PET. Độ nhạy trong
chẩn đoán của xạ hình xương được xác định bằng sự hoạt động của tạo cốt
bào. Cụ thể hơn đó là xạ hình xương toàn thân sẽ phát hiện những tổn thương
tăng hoạt tính phóng xạ (hot spot). Tuy nhiên, những trường hợp bệnh nhân
có tổn thương hủy xương thì lại khó phát hiện, hơn nữa những tổ chức xương
lành tính xung quanh có phản ứng tạo cốt bào để bù trừ cho vùng bị hủy
xương cũng có thể bắt giữ phóng xạ. Vì vậy, nhược điểm của xạ hình xương
chính là độ đặc hiệu không cao. Hơn nữa, một số bệnh lành tính ví dụ như
viêm, thoái hóa, chấn thương, bệnh Padget có thể bắt giữ phóng xạ cao hơn
những vị trí khác. Do vậy, người làm chẩn đoán cần phải khai thác bệnh sử
của bệnh nhân trước khi đọc và nhận định kết quả xạ hình xương.
Ngày này với hệ thống máy gammar camera hai đầu chụp SPECT- cắt lớp
vi tính đơn photon (Single photon tomography computer tomography) được


17

ứng dụng rất nhiều với ưu điểm cho hình ảnh ba chiều: chiều cắt ngang, cắt dọc
và mặt phẳng trán. Kỹ thuật này rất hữu ích trong việc đánh giá thêm các tổn
thương ở vùng mặt và xương cột sống, làm tăng độ nhạy của phương pháp. Do

SPECT cho hình ảnh 3 chiều nên bác sỹ đọc kết quả có thể phân biệt được tổn
thương ở thân đốt sống hay là cuống sống mà trên hình ảnh chụp 2D (planar)
không có được. Hơn nữa, SPECT còn giúp tăng độ nhạy của chẩn đoán, ở một
số trường hợp hình ảnh MRI và xạ hình xương thông thường âm tính nhưng
sau khi chụp cắt lớp đơn photon lại phát hiện được tổn thương dương tính.
Bệnh nhân bị bệnh ung thư thường được chẩn đoán xem có di căn xương
hay không. Bệnh nhân có thể có những triệu chứng đau xương (50-80%) và
phosphatase kiềm cao (77%), nhưng những phát hiện này không đặc hiệu.
Các đánh giá di căn xương là chủ yếu đều sử dụng xạ hình xương để đánh giá
giai đoạn, theo dõi sau điều trị…. Chỉ định cũng nhưng chẩn đoán trên xạ
hình xương cần phải đối chiếu với lâm sàng, xét nghiệm marker ung thư và
chẩn đoán hình ảnh khác như X quang, CT, MRI. Trên 90% tổn thương di căn
xương tập trung ở tủy xương đỏ (red marrow) ở các xương trục, xương dài
như xương cánh tay, xương đùi. Tuy nhiên, trên phim X quang thường quy
cũng có thể phát hiện được khoảng 50% tổn thương xương dựa vào sự giảm
mật độ khoáng. MRI có ưu thế hơn xạ hình xương do có độ nhạy cao hơn
nhưng phương pháp này khó áp dụng rộng rãi, đặc biệt là MRI toàn thân. Độ
nhạy của xạ hình xương vào khoảng 95%, điều này còn phụ thuộc và nhiều
yếu tố như type mô bệnh học, tổn thương đặc xương thường nhạy hơn hủy
xương trên xạ hình. Xạ hình xương có ưu thế trong việc phát hiện di căn
xương ở ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú, ung thư phổi. Đối với những
trường hợp khó phát hiện, SPECT/CT là một phương pháp bổ trợ hữu hiệu, có
độ nhạy và độ đặc hiệu cao.
Trong một phân tích tổng hợp bởi Silvestre et al và Hellwig và cs [32],
[33] WBS tiến hành trong 8 nghiên cứu với 723 bệnh nhân ung thư phổi. Độ