NGHIêN cứu TìNH TRẠNG rối CHỨC NĂNG GAN ở BỆNH NHÂN BASEDOW CHƯA được điều TRỊ tại BỆNH VIỆN đại học y hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ TUYẾT MAI

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI CHỨC NĂNG GAN
Ở BỆNH NHÂN BASEDOW CHƯA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI THỊ TUYẾT MAI

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI CHỨC NĂNG GAN
Ở BỆNH NHÂN BASEDOW CHƯA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: 62722015

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướn dẫn khoa học:
PGS.TS. Vũ Bích Nga

HÀ NỘI – 2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
T3
T4
FT3
FT4
TRAb
TSH
TSI
ALT
AST
GGT
D-BIL
T-BIL
HAV
HBV
HCV
HEV
EBV
CMV

Triiodothyroxin (Hormon tuyến giáp chứa 3 nguyên tử i-ốt)

Tetraiodothyroxin (Hormon tuyến giáp chứa 4 nguyên tử i-ốt)
Free Triiodothyroxin (T3 tự do)
Free Tetraiodothyroxin (T4 tự do)
TSH Receptor Antibody (Kháng thể tự miễn kháng thụ thể của TSH)
Thyroid Stimulating Hormon (Hormon kích thích giáp trạng của tuyến yên)
Thyroid Stimulating Immunoglobulin (Kháng thể kích thích tuyến giáp)
alanine aminotransferase
aspartate aminotransferase huyết thanh
gammaglutamyl transferase
Bilirubin trực tiếp
Bilirubin toàn phần
Viêm gan virut A
Viêm gan virut B
Viêm gan virut C
Viêm gan virut E
Ebsteine Bar virus
Cytomegalovirus


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Basedow là bệnh cường chức năng tuyến giáp kết hợp với phì đại bướu
giáp lan tỏa do tăng tiết quá nhiều hormon tuyến giáp vào trong máu, sự tăng tiết
quá nhiều hormon gây rối loạn điều hòa nội môi và không thể kìm hãm được.
Bệnh Basedow là bệnh lý nội tiết thường gặp ở nước ta cũng như trên
thế giới. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ mắc ở nữ lớn hơn nam. Trên thế
giới, tỷ lệ bệnh Basedow là 0,14%[1]. Ở Việt Nam Basedow chiếm khoảng
2,6% các bệnh nội khoa điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai và chiếm 45,8% các
bệnh nội tiết. [2]
Bệnh nhân thường có bướu tuyến giáp phì đại lan tỏa, lồi mắt tăng hoạt
động chức năng, bài tiết quá nhiều hormon Triiodothyronin (T3) và
Tetraiodthyronon (T4) quá mức so với nhu cầu của cơ thể gây ra tình trạng
nhiễm độc hormon tuyến giáp với những biểu hiện lâm sàng là các dấu hiệu
cường giáp thường gặp như: mệt mỏi, hồi hộp đánh trống ngực, nhịp tim
nhanh, hay ra mồ hôi, run đầu chi…
Bệnh Basedow được xếp vào loại bệnh có cơ chế tự miễn dịch, trong
đó kháng thể kích thích tuyến giáp kích thích thụ thể TSH (TSHR) dẫn đến
việc sản xuất quá nhiều hormone tuyến giáp và hiện tượng tăng sản lan tỏa
tuyến giáp. Vai trò trung tâm của tự kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb)
trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow đã được công nhận trong nhiều
thập kỷ. Ngoài tuyến giáp, TSHR còn được thấy rộng rãi trong nhiều loại mô
ngoại biên như thùy trước tuyến yên, vùng dưới đồi, buồng trứng, tinh hoàn,
da, thận, hệ thống miễn dịch, tủy xương, tế bào máu ngoại biên, mô mỡ, mô
hốc mắt, nguyên bào sợi và xương.[3] Tuy nhiên, tầm quan trọng trong vai
trò sinh lý của chúng ở nhiều trường hợp vẫn là một chủ đề còn nhiều tranh
cãi. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng TSHR cũng tồn tại và hoạt động


8

trong tế bào gan, bởi vì TSHR mRNA và sự xuất hiện protein này đã được tìm
thấy trong tế bào gan, và TSH và globulin miễn dịch từ huyết thanh bò của
bệnh nhân có tăng men gan (HDF) và nhóm chức năng gan bình thường
(NHF) có liên quan theo giá trị sinh hóa của gan.
Cường giáp là một trong những nguyên nhân gây nhiễm độc giáp, xảy
ra ở khoảng 2% phụ nữ và 0,2% nam giới trên toàn thế giới và có thể ảnh
hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan bao gồm hệ thống tim mạch, đường tiêu
hóa và gan. Bệnh Basedow là nguyên nhân phổ biến nhất gây hội chứng
cường giáp và chiếm tới 50% - 80% các trường hợp mắc bệnh cường giáp ở
các khu vực khác nhau trên thế giới. [4] Trên lâm sàng, thường quan sát thấy
các bất thường về xét nghiệm chức năng gan ở bệnh nhân cường giáp không
được điều trị. Tuy nhiên, tỷ lệ lưu hành báo cáo khác nhau giữa các nghiên
cứu khác nhau, dao động từ 37% đến 78%. [5][6],[7],[8],[9][10] Có một số
yếu tố đã được cho là góp phần gây rối loạn chức năng gan trong bệnh cảnh
cường giáp, trong đó bệnh cường giáp đơn thuần được cho là phổ biến. [11],
[12],[13]
Về mặt cơ chế, một số nhà nghiên cứu cho rằng nồng độ
triiodothyronine (T3) tăng cao gây ra rối loạn chức năng gan bằng cách gây ra
tình trạng chết theo trương trình thông qua kích hoạt một con đường phụ
thuộc ty lạp thể do cường giáp gây ra. [14],[15], Gần đây, một nghiên cứu của
He và cộng sự 3 đã chứng minh rằng nồng độ TRAb tăng cao có thể góp phần
gây ra rối loạn chức năng gan ở bệnh nhân mắc Basedow. Tuy nhiên trong các
nghiên cứu này, mối liên quan giữa các chỉ số chức năng tuyến giáp và tổn
thương gan vẫn còn gây tranh cãi [16],[17],[18],[19],[20] và cho đến nay, các
dữ liệu chứng minh các yếu tố hoặc các thông số sinh hóa góp phần gây ra các
bất thường về chức năng gan do Basedow gây ra vẫn còn hạn chế.


9

TRAb là một tự kháng thể miễn dịch xuất hiện trong 90-95% các bệnh
nhân Basedow Trong những năm gần đây, việc định lượng các kháng thể
kháng tuyến giáp được sử dụng khá rộng rãi trong chẩn đoán, theo dõi điều trị
và tiên lượng sự tái phát bệnh. Đặc biệt TRAb là một chỉ số rất nhạy và đặc
hiệu để chẩn đoán phân biệt tình trạng cường chức năng tuyến giáp có cơ chế
miễn dịch hay không do cơ chế miễn dịch [21]. Điều này mang lại lợi ích rất
lớn cho các bác sỹ lâm sàng.
Xuất phát từ thực tế lâm sàng trong quá trình khám và điều trị bệnh
nhân Basedow, chúng tôi nhận thấy tần suất xuất hiện các bất thường về chức
năng gan ở những bệnh nhân mắc Basedow mới được chẩn đoán và chưa
được điều trị là khá cao. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của nó hiện còn chưa
được hiểu đầy đủ.
Trên thế giới có một số công trình nghiên cứu về tình trạng tổn thương
gan và sự liên quan giữa một số chỉ số như: nồng độ kháng thể TRAb, FT3,
FT4… với tình trạng rối loạn chức năng gan ở những bệnh nhân mắc
Basedow chưa được điều trị. Hiện nay, ở Việt Nam chưa có tác giả nào nghiên
cứu về vấn đề này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên
cứu tình trạng rối chức năng gan ở bệnh nhân Basedow chưa được điều
trị tại Bệnh viện Đại học y Hà Nội” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu tình trạng rối chức năng gan ở bệnh nhân Basedow chưa

được điều trị.
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng rối loạn chức năng gan với một
số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân Basedow chưa được điều trị.

CHƯƠNG 1


10

TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa, cơ chế bệnh sinh của Basedow.
1.1.1. Định nghĩa
Basedow là bệnh cường chức năng tuyến giáp, kết hợp với bướu giáp
phì đại lan tỏa do kháng thể kháng trực tiếp receptor tiếp nhận TSH, kháng
thể này tác động như một chất chủ vận (TSH agonist) kích thích hoạt tính của
Adenyl cyclase tạo nên AMP vòng, dẫn đến tăng sản xuất và tăng tiết hormon
giáp trạng [16].
1.1.2. Một số khái niệm và yếu tố nguy cơ của bệnh Basedow
Trong thực hành lâm sàng các tác giả phân biệt các khái niệm: nhiễm
độc hormone tuyến giáp (thyrotoxicosis) và cường giáp (hyperthyroidism).
Nhiễm độc hormone tuyến giáp là một hội chứng lâm sàng do nhiễm độc
FT4, FT3 hoặc cả hai; cường giáp là tình trạng tăng tổng hợp và bài tiết
hormone tuyến giáp một cách trường diễn. Như vậy hai thuật ngữ này là
không đồng nhất; nhiễm độc giáp có thể do cường giáp (ví dụ bệnh
Basedow, ...) nhưng cũng có thể không do cường giáp (ví dụ viêm tuyến giáp,
uống thyoxin...), nói một cách khác: cường giáp chắc chắn có nhiễm độc giáp
còn nhiễm độc giáp chưa chắc có cường giáp. [22]
Hiện nay y học cha rõ một nguyên nhân cụ thể nào gây ra bệnh
Basedow. Tuy nhiên, có một số yếu tố thuận lợi liên quan đến việc xuất hiện
và tiến triển của bệnh Basedow. [23], [24]
-

Hoạt động của gen mẫn cảm và khởi phát bệnh Basedow.

-

Chấn thương tuyến giáp và giải phóng kháng nguyên[25]

-

Nhiễm trùng.

-

Stress.

-

Sử dụng các steroid sinh dục.

-

Bất thường nhiễm sắc thể X.


11

-

Thời kỳ mang thai và sau đẻ.

-

Sử dụng iod.

-

Hút thuốc lá.
Tuy vậy để khẳng định về vai trò của các yếu tố trên cần có thêm nhiều

nghiên cứu tiếp theo.
1.1.3. Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp
Các hormon tuyến giáp được tổng hợp tại tế bào của nang giáp. Quá
trình tổng hợp hormon trải qua 4 giai đoạn:
 Bắt iod: là quá trình bơm iod từ máu vào tế bào nang giáp và giữ iod tại tế bào

nang giáp.
 Oxy hóa ion iodua thành dạng oxy hóa của iod nguyên tử .
 Gắn iod nguyên tử ở dạng oxy hóa vào tyrosin để tạo thành hormon dưới
dạng gắn với thyroglobulin: đó là MIT, DIT, T3 và T4.
 Giải phóng hormon tuyến giáp vào máu: Hormon tuyến giáp được dự trữ ở
nang giáp. Các hormon T3, T4 được tách ra khỏi phân tử thyroglobulin nhờ
men phân giải protein và qua nang tuyến giáp vào máu. Trong máu, 93%
hormon giáp tồn tại dưới dạng T4, chỉ có 7% là T3. Sau vài ngày, hầu hết T4
được chuyển thành T3. Phần lớn hormon tuyến giáp được gắn với protein
mang và vận chuyển trong máu, các hormon này không có tác dụng. Các
hormon có tác dụng sinh học tồn tại dưới dạng tự do, chỉ chiếm 1% hormon
lưu hành trong máu. Trong đó FT4 chiếm 0,05% tổng lượng T4, FT3 chiếm
0,5% tổng lượng T3.
1.1.4. Điều hòa bài tiết hormon tuyến giáp
 Hormon tuyến giáp được điều hòa bài tiết bởi TSH của tuyến yên. Nếu TSH

tăng thì T3, T4 sẽ được bài tiết nhiều và ngược lại nếu TSH giảm thì T3, T4 sẽ
được bài tiết ít. T3, T4 cũng có tác dụng điều hòa ngược trở lại đối với TSH
theo cơ chế điều khiển ngược.
 Khi bị lạnh hoặc stress, nồng độ T3, T4 sẽ được bài tiết nhiều.
 Cơ chế tự điều hòa:

12

Vùng dưới đồi
( TRH)

(+)

Tuyến yên (TSH)

(+)

(-)

Tuyến giáp
(T3, T4 liên kết)

FT3, FT4

Sơ đồ 1.1. Cơ chế điều hòa tổng hợp hormon tuyến giáp
 Nồng độ i-ốt vô cơ cao trong tuyến giáp sẽ ức chế bài tiết T3, T4.
 Nồng độ i-ốt hữu cơ cao dẫn tới giảm thu nhận i-ốt, do đó làm giảm tổng hợp

T3, T4.
1.1.5. Tác dụng của hormon tuyến giáp









Tác dụng lên sự phát triển cơ thể:
Tăng tốc độ phát triển cơ thể.
Trưởng thành xương, cốt hóa sụn.
Thúc đẩy sự tăng trưởng và phát triển của não trong vài năm đầu sau sinh.
Tác động lên chuyển hóa tế bào:
Tăng tốc độ chuyển hóa của hầu hết các mô trong cơ thể.
Tăng số lượng và kích thước ty thể do đó làm tăng tổng hợp ATP để cung cấp

năng lượng cho các hoạt động chức năng của cơ thể.
 Tăng vận chuyển ion qua màng tế bào.
 Tác động lên chuyển hóa các chất:
 Chuyển hóa glucid: tăng thoái hóa glucose tại tế bào, tăng phân giải glycogen,


13

tăng tạo đường mới, tăng hấp thu glucose ở ruột, tăng bài tiết insulin.
 Chuyển hóa lipid: tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ dự trữ, tăng oxy hóa acid











béo tự do, giảm cholesterol, triglycerid huyết tương.
Chuyển hóa protid: tăng tổng hợp và tăng thoái hóa protid.
Chuyển hóa vitamin: tăng nhu cầu tiêu thụ vitamin.
Tác động lên hệ tim mạch:
Giãn mạch.
Tăng lưu lượng tim.
Tăng tần số và lực co bóp cơ tim.
Tăng huyết áp tâm thu và làm giảm huyết áp tâm trương.
Tác dụng lên hệ thống thần kinh cơ:
Thúc đẩy sự trưởng thành và phát triển của não.
Tăng nhẹ hormon tuyến giáp thường làm cơ tăng phản ứng, nhưng nếu lượng
hormon tuyến giáp được bài tiết quá nhiều thì cơ trở nên yếu vì tăng thoái hóa

protein của cơ.
 Tác dụng lên cơ quan sinh dục: đảm bảo cho sự phát triển và hoạt động bình
thường của cơ quan sinh dục.
 Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác:
 Tăng bài tiết hầu hết các hormon khác.
 Tăng nhu cầu sử dụng hormon ở tổ chức.
1.1.6. Cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow
Từ khi phát hiện ra bệnh Basedow cho tới nay đã có nhiều nghiên cứu
và giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow. Ngày nay dưới ánh sáng
của miễn dịch học, người ta đã biết rằng bệnh được sinh ra do cơ chế tự miễn
dịch. Đa số các tác giả đều cho rằng đây là một rối loạn tự miễn dịch cơ quan
đặc hiệu với sự xuất hiện của kháng thể kháng thụ thể tiếp nhận TSH[26].
Jody Ginsberg cho rằng: cơ chế bệnh sinh của Basedow có liên quan tới
hệ HLA và sự thiếu hụt chức năng tế bào lympho T ức chế đặc hiệu tổ
chức[27]
Ở người da trắng bệnh Basedow có liên quan đến kháng nguyên HLAB8 và HLA-DR3, tuy nhiên ở mỗi chủng tộc có liên quan với HLA khác nhau

ví dụ DR5 ở người Nhật, DR9 ở người Trung Quốc và DR5/DR8 ở người
Triều Tiên. Người da trắng mang HLA-DR3 có nguy cơ bị Basedow cao gấp


14

7 lần người không mang kháng nguyên này.
Bệnh sinh của bệnh được mô tả ở sơ đồ dưới đây:

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow
Sự tương tác giữa các yếu tố môi trường như stress, nhiễm trùng, chấn
thương… có thể gây giảm số lượng và chức năng tế bào lympho T ức chế.
Hiện tượng này kết hợp với sự thiếu hụt tế bào lympho T ức chế đặc hiệu tổ
chức sẽ dẫn đến sự giảm khả năng ức chế đối với quần thể lympho T hỗ trợ.
Những tế bào lympho T hỗ trợ đặc hiệu này khi có mặt của những tế bào
mono và kháng nguyên đặc hiệu sẽ tác động kích thích các tế bào lympho B
sản xuất ra kháng thể kháng lại thụ thể của TSH tại màng đáy tế bào tuyến
giáp hay còn gọi là TRAb. Có 2 loại TRAb:
Kháng thể kích thích thụ thể của TSH (Thyrotropin Receptor
Stimulating Antibody: TRSAb) hay còn gọi là kháng thể kích thích tuyến giáp
TSI (thyroid stimulating immunoglobulins) hay LATS (Long Acting Thyroid
Stimulator), bản chất là một imunoglobulin G (IgG).
TRSAb gắn cạnh tranh với TSH vào receptor của TSH tại màng tế bào


15

tuyến giáp, sau khi gắn với thụ thể TSH, kháng thể này tác động như một chất
chủ vận TSH, kích hoạt adenyl cyclase tạo nên AMP vòng. Ngoài việc các tế
bào tuyến giáp đáp ứng với nó giống như với TSH, các tế bào tuyến giáp còn

chịu ảnh hưởng kéo dài của TRSAb. TRSAb kích thích tuyến giáp tăng sinh
tế bào, tăng kích thước tế bào, tăng sinh mạch máu, tăng tưới máu và tăng
hoạt động chức năng của tế bào, hậu quả là kích thích liên tục tế bào tuyến
giáp làm tăng tổng hợp và bài tiết T3 và T4 gây nên các dấu hiệu cường giáp.
Mặc khác theo cơ chế điều hòa ngược nồng độ T3, T4 trong máu tăng sẽ tác
động lên tuyến yên gây giảm tiết TSH.
Kháng thể ức chế thụ thể của TSH (Thyrotropin Receptor Blocking
Antibody: TRBAb). TRBAb có tác dụng ngược lại, gắn vào thụ thể của TSH
và ức chế hoạt động chức năng tế bào tuyến giáp.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh Basedow phụ thuộc vào tỷ lệ
TRSAb/TRBAb, tỷ lệ này càng cao thì triệu chứng lâm sàng càng rõ và ngược lại.
Cả hai loại kháng thể kích thích và ức chế tuyến giáp được gọi chung là
kháng thể đối với thụ thể của TSH-TSH receptor antibody (TRAb), kháng thể
này có thể định lượng được thông qua sự ức chế gắn kết của TSH với các thụ
thể của nó.
1.1.6.1.Miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân basedow
Những rối loạn miễn dịch qua trung gian tế bào đóng vai trò khai mào
trong bệnh Basedow. Thay đổi quan trọng trong số các tế bào có thẩm quyền
miễn dịch đó là lympho T ức chế (Ts - T suppressor). Ở người bình thường Ts
kìm hãm phản ứng của những tế bào lympho B. Kriss J.P và cộng sự cho
rằng: sự giảm hoạt động ức chế thyroglobulin đặc hiệu và tăng hoạt động của
các tế bào lympho T hỗ trợ (T h - T helper) có thể duy trì nồng độ
thyroglobulin tăng cao trong huyết thanh ở 25% bệnh nhân Basedow[28]
Rối loạn miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow thường


16

hay có biểu hiện hạch to, lách to, phì đại tuyến ức, trong máu tăng tỷ lệ
lympho B và giảm số lợng tế bào lympho CD8+ (lympho bào ức chế). Những

thay đổi này trở lại bình thường sau khi điều trị làm giảm tình trạng cường
chức năng tuyến giáp. Tăng hoạt tính lympho B và giảm hoạt tính lympho Ts
là dấu hiệu của sự hoạt động hoặc diễn biến tiềm tàng của bệnh Basedow[29].
Degroot L. J. cho rằng sự thiếu hụt của những tế bào lympho T ức chế
đặc hiệu là tiền đề cho sự tạo ra tự kháng thể. Degroot L. J. và Pacini F. khi
nghiên cứu thực nghiệm thấy rằng: hệ thống tế bào miễn dịch có thể bị ảnh hởng do sự thay đổi chức năng bệnh lý của tuyến giáp. Trong thiểu năng và cả
tăng năng giáp đều có thể gây lên rối loạn sự cân bằng bình thường giữa tế
bào lympho T hỗ trợ và tế bào lympho T ức chế. Trên thực nghiệm, nếu nồng
độ hormon tuyến giáp tăng cao có thể ức chế cả số lợng và chức năng tế bào
lympho T ức chế, nếu nồng độ hormon giáp giảm có thể nhận thấy chức năng
ức chế của các tế bào này được phục hồi. Các tác giả cũng cho rằng tỉ lệ tế
bào Th/Ts ở bệnh nhân Basedow tăng lên không phải chỉ do tăng nồng độ
hormon tuyến giáp mà còn do sự bất thờng của hệ thống miễn dịch [30].
Trịnh Xuân Tráng (1998) khi nghiên cứu về sự biến đổi các quần thể tế
bào lympho máu ngoại vi ở bệnh nhân Basedow nhận thấy có những biểu
hiện gắn liền với những thay đổi miễn dịch: giá trị tơng đối bạch cầu lympho
tăng hơn so với bình thờng, sau điều trị giá trị này giảm đi có ý nghĩa(P <
0,001). Trớc điều trị giá trị tơng đối tế bào T râu cao hơn so với ngời bình thờng và sau điều trị chỉ số này giảm đi với P < 0,01. Khi nghiên cứu sự thâm
nhiễm tế bào lympho trong tổ chức tuyến giáp của ngời bệnh Basedow bằng
cách nghiền tuyến giáp và phân lập tế bào miễn dịch, tác giả nhận thấy: sự
xâm nhập của tế bào lympho T cao hơn các tế bào lympho B. [31] Kết quả
trên đây cũng tơng tự nh quan sát của Clot J. và Malcolm A., Young E [27].
Phạm Mạnh Hùng (1996), Trịnh Xuân Tráng (1998)

đã nhận xét: sự xâm


17

nhập của tế bào lympho trong tổ chức tuyến giáp đóng vai trò nhất định trong

cơ chế bệnh sinh và chứng tỏ trong bệnh Basedow các tế bào thâm nhiễm vào
tuyến giáp hoạt hoá mạnh hơn so với các tế bào trong hạch và máu ngoại vi.
Các tế bào lympho trong tổ chức tuyến giáp làm tăng sự bộc lộ kháng nguyên
HLA lớp II của tế bào biểu mô tuyến giáp. Những tế bào này có thể đóng vai
trò quan trọng trong quá trình tổng hợp các tự kháng thể trong miễn dịch dịch
thể [32] , [31]. Như vậy, sự thiếu hụt quần thể các tế bào lympho T ức chế sẽ
làm rối loạn điều hoà, cảm ứng và hoạt hoá quần thể tế bào lympho T hỗ trợ
phản ứng trực tiếp với tuyến giáp. Hiện tợng này cần có mặt kháng nguyên và
tế bào trình diện kháng nguyên mà có thể là đại thực bào.
Khi tế bào T hỗ trợ trong tuyến giáp đặc hiệu đã được mẫn cảm sẽ tiết
ra γ interferon (IFNγ), chất này sẽ cảm ứng các tế bào tuyến giáp để diễn đạt
HLA - DR trên bề mặt của chúng, các tế bào này sẽ trở thành các tế bào trình
diện kháng nguyên thứ II - antigen presenting cells (APC). Đó là những tế bào
có khả năng chuyển các phân tử kháng nguyên to thành những peptit nhỏ rồi
đa chúng ra ngoài màng tế bào trình diện chúng với tế bào lympho tơng ứng.
Chúng gồm các tế bào bình thường có biểu lộ phân tử kháng nguyên của
nhóm phù hợp mô lớp 2 (Major histocompatibility complex antigens) viết tắt
là KNPHM lớp 2 (class 2 MHC antigens) trên màng ngoài, đợc thấy nhiều
nhất là ở các tế bào lympho B và ở các tế bào của hệ thống đại thực
bào/mono. Ngoài đại thực bào còn phải kể đến những tế bào có tua và tế bào
lympho B. Bất thờng có thể thấy ở một số tế bào khi bị hoạt hoá mạnh nh tế
bào nội mô, tế bào lympho T (Vũ Triệu An, Homberg J.C - 2001) [33]
Các tế bào lympho T hỗ trợ đặc hiệu đợc mẫn cảm với kháng nguyên
tuyến giáp, sau đó sẽ kích thích đặc hiệu tất cả các tế bào lympho B trực tiếp
tuyến giáp hiện có để sản xuất ra tự kháng thể[34].
Nghiên cứu về miễn dịch qua trung gian tế bào ở bệnh nhân Basedow.


18

Signore A. và Chianelli M. - 1998 đã nhận xét: miễn dịch trung gian tế bào
đặc trng bởi sự thâm nhiễm lympho và tơng bào với các mức độ khác nhau.
Mức độ hoạt động của các phản ứng miễn dịch được xác định bằng sự gia
tăng quá trình thâm nhiễm tế bào lympho. Trên In vivo, việc định hớng tình
trạng thâm nhiễm tế bào tuyến giáp ở những bệnh nhân không có điều kiện
định lợng đợc tự kháng thể kháng tuyến giáp trong huyết thanh cũng có giá trị
để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh, xác định sự cần thiết phải điều trị và
làm cơ sở để theo dõi điều trị[35].
Để tạo ra kháng thể cần có chỗ cho các kháng nguyên trình diện. Kháng
nguyên của nhóm phù hợp mô lớp 2 thường chỉ đợc biểu hiện trên tế bào B,
đại thực bào, đơn bào, một số tế bào trình diện kháng nguyên và một vài loại
lympho T. Các tế bào này cần thiết để các kháng nguyên có thể đợc trình diện
với lympho bào T, còn cần cho sự tơng giữa tế bào lympho T và B. Kháng
nguyên của nhóm phù hợp mô lớp 2 gồm có 3 nhóm DP, DQ, DR. Gần đây
người ta đã tìm thấy sự biểu hiện không đúng chỗ của kháng nguyên DR trên
tế bào nang tuyến giáp ở một số bệnh lý tuyến giáp kể cả bệnh Basedow. Nếu
kháng nguyên DR trình diện trên tế bào tuyến giáp, các tế bào này sẽ có khả
năng biến đổi cấu trúc trong đó có thụ thể với TSH đối với các lympho T. Sự
thay đổi miễn dịch qua trung gian tế bào diễn ra khá phức tạp, nó là tiền đề và
luôn song hành với những rối loạn miễn dịch dịch thể - phản ứng miễn dịch
quan trọng nhất đối với sự hình thành các kháng thể trong bệnh Basedow[36].
1.1.6.2. Miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân basedow
 Kháng thể kháng thụ cảm thể TSH (TRAb)
- Cấu trúc và sự hình thành


19

Hình 1.1: Cấu trúc phân tử IgG người*
* Nguồn: Theo Mike Clark (1996) [37]

Các rối loạn về miễn dịch dịch thể bao gồm tăng tỷ lệ toàn phần các
gamma globulin và sự xuất hiện trong máu các kháng thể tác dụng lên tuyến
giáp. Các kháng thể này có tác dụng kích thích tuyến giáp nên đợc gọi là các
globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp - thyroid stimulating
immunoglobulin (TSI). Về bản chất các TSI là những globulin miễn dịch –
IgG (hình 1.3). Sự diễn đạt lạc chỗ kháng nguyên HLA - DR trên bề mặt
màng nền của tế bào tuyến giáp là điều kiện tiên quyết để khởi động bệnh
tuyến giáp tự miễn[38], [39] , [40]
Ngay từ năm 1956 Adams và Purves đã phát hiện thấy trong huyết
thanh bệnh nhân Basedow có một chất với hoạt tính kích thích tuyến giáp nhng khác hẳn so với TSH của tuyến yên ở chỗ chúng hoạt động chậm[34].Từ
năm 1960 các tác giả đã đa ra thuật ngữ "chất kích thích tuyến giáp hoạt động
kéo dài” – long acting thyroid stimulator (LATS) để chỉ chất này. Năm 1964,
Kriss và cộng sự đã xác định LATS là một globulin miễn dịch thuộc lớp IgG


20

do tế bào lympho B tạo ra. LATS có thể xác định đợc ở 1/2 số bệnh nhân bị
bệnh Basedow [41]. Khoảng 10 năm sau đó, Manley (1974) và Mehdi (1975)
phát hiện ra các phân tử IgG có khả năng cạnh tranh sự gắn kết của TSH vào
thụ thể tơng ứng trên màng tế bào tuyến giáp[28].Biểu hiện tăng năng tuyến
giáp là do các kháng thể kích thích tuyến giáp sau khi gắn với thụ cảm thể của
TSH, sẽ kích thích hoạt hoá men Adenylcyclase của tuyến giáp, kích thích sản
xuất AMP vòng, từ đó tăng sản xuất và giải phóng hormon tuyến giáp
(Schroeder S.A.,Tierney L.M.(1992) [42].
Ngày nay người ta thấy rằng ngoài kháng thể có tác dụng kích thích
tuyến giáp, trong huyết thanh bệnh nhân bị bệnh tuyến giáp tự miễn còn lu
hành các kháng thể có tác dụng ức chế tuyến giáp. Cả 2 loại tự kháng thể kích
thích và ức chế tuyến giáp gọi chung là tự kháng thể cạnh tranh thụ thể tiếp
nhận TSH - TSH receptor autoantibodies (TRAb) (hình 1.4). [42], [43], [34]

Jen Der Lin (2001) cũng nhận xét: các bệnh lý tự miễn dịch của tuyến giáp
nói chung đặc trng bởi sự có mặt của 2 loại kháng thể kích thích và ức chế
(hoặc cả 2). Cả hai loại tự kháng thể này đợc gọi chung là các kháng thể ức
chế gắn TSH - TSH binding inhibitory immunoglobulin (TBII) [44], [34].
Vào năm 2000 Marcocci C., Chiovato L. cho rằng: kháng thể kháng thụ
thể TSH có tác động trực tiếp gây bệnh trong bệnh tuyến giáp tự miễn, do
kích thích trực tiếp chức năng tuyến giáp hoặc ức chế hoạt động kích thích
tuyến giáp của TSH[45]. Các kháng thể thụ thể TSH có nhiều danh pháp khác
nhau, chủ yếu là dựa vào những phơng pháp xét nghiệm đợc dùng để xác định
(bảng 1.1).
Bảng 1.1: Các tự kháng thể ở bệnh nhân bị bệnh tuyến giáp tự miễn*
Kháng thể
Chức năng
Phơng pháp phát hiện
Kháng thể kháng Cha
xác Hemaglutinin hóa hồng cầu sắc tố nâu, xét
thyroglobulin
định rõ
nghiệm miễn dịch phóng xạ gắn kết cạnh
(TgAb)
tranh, xét nghiệm đo miễn dịch phóng xạ,
xét nghiệm miễn dịch liên kết enzym
(ELISA), xét nghiệm tạo mảng


21

Kháng thể kháng
thyroid
peroxidase

(TPOAb)
Kháng thể kháng
kháng
nguyên
keo thứ hai
(CA2)
Kháng thể bề
mặt tế bào

Kháng thể kháng
hormon
tuyến
giáp
Kháng thể kháng
thụ thể TSH
(TRAb)

Gây độc tế
bào (kết hợp
với tế bào
lympho)
Cha
xác
định rõ

Hemaglutinin hóa hồng cầu sắc tố nâu, xét
nghiệm miễn dịch phóng xạ gắn kết cạnh
tranh, ELISA, ức chế hoạt tính TPO

Độc tế bào

(kết hợp với
tế
bào
lympho)
Ngăn cản
hoạt động
hormon
Kích thích
hoặc ức chế
chức năng
tế bào tuyến
giáp

Huỳnh quang miễn dịch trên tế bào tuyến
giáp nuôi cấy, xét nghiệm miễn dịch gắn kết
cạnh tranh

Huỳnh quang miễn dịch của phần tuyến giáp
cố định

Khả năng gắn kháng nguyên

Xét nghiệm thụ thể phóng xạ đánh giá sự ức
chế gắn kết của TSH gắn phóng xạ vào thụ
thể của nó (TBII)
Xét nghiệm sinh học in vitro sử dụng tế bào
nuôi cấy đo sản sinh AMP vòng khi có mặt
huyết thanh IgG đơn thuần (TSAb) hoặc kết
hợp với TSH (TBAb)
Kháng thể kháng

Xét nghiệm in vitro ức chế iod bởi tế bào
yếu tố đồng vận
tuyến giáp, phản ứng Weatern blot với chất
chuyển natri iod
đồng vận chuyển.
* Nguồn: Theo Marcocci C., Chiovato L. (2000[45]


22

Hình1.4: Sơ đồ cấu trúc kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb)*
Kháng thể kích thích thụ thể TSH (TSAb - TSH receptor Stimulating
Antibodies) kích thích sản sinh AMP vòng trong tế bào tuyến giáp gây cường
giáp và do đó gây nhiễm độc giáp ở bệnh nhân bị bệnh Basedow. Kháng thể
chẹn thụ thể TSH (TBAb - TSH receptor Blocking Antibodies) ức chế hoạt
hóa thụ thể qua trung gian TSH và có thể góp phần gây teo tuyến giáp và nhược năng tuyến giáp ở một số bệnh nhân bị viêm tuyến giáp tự miễn mạn tính.
Một loại xét nghiệm khác dựa trên khả năng của kháng thể kháng thụ thể
TSH ức chế gắn kết của TSH gắn phóng xạ vào thụ thể TSH lấy từ màng
tuyến giáp hoặc thụ thể tái tổ hợp; những kháng thể này được gọi là kháng thể
ức chế gắn TSH hoặc globulin miễn dịch ức chế gắn TSH (TBII - Thyrotropin
(TSH) Binding Inhibitory Immunoglobulin - kháng thể ức chế gắn TSH);
chúng có thể là kháng thể kích thích thụ thể TSH hoặc là kháng thể chẹn thụ
thể TSH. Huyết thanh của bệnh nhân Basedow có nhiễm độc giáp hoặc viêm


23

tuyến giáp tự miễn mạn tính có thể chứa kháng thể kích thích thụ thể TSH và
kháng thể chẹn thụ thể TSH trong thực nghiệm in vitro.
Nhiều nghiên cứu khảo sát một loại kháng thể nên tên gọi các IgG đặc

hiệu tuyến giáp của bệnh nhân bị bệnh Basedow cũng thay đổi tuỳ theo kỹ
thuật sử dụng. Khi khảo sát tác dụng sản xuất AMP vòng, IgG này đợc đặt tên
là TSAb. Khi khảo sát hiện tợng ức chế TSH gắn vào thụ thể đặc hiệu người
ta dùng tên TBII, nhiều nhóm sử dụng tên gọi TSI (Thyroid Stimmulating
Immunoglobulins) để đặt tên cho IgG gắn với thụ thể của tuyến giáp dù dùng
kỹ thuật đo AMP vòng hay ức chế gắn của TSH. Để thống nhất tên gọi, Hiệp
hội tuyến giáp của Hoa Kỳ đã đề nghị một thuật ngữ gọi chung cho cả hai loại
kháng thể kích thích và ức chế thụ thể TSH là kháng thể kháng thụ thể TSH
viết tắt là TRAb[46], [47].
Với sự ra đời của việc gắn phóng xạ mà vẫn giữ nguyên đợc hoạt tính
sinh học, người ta đã có thể phát hiện thụ thể TSH trên màng tuyến giáp và
sau đó hoạt tính IgG trong huyết thanh của bệnh nhân cường giáp Basedow có
thể quan sát đợc sự cạnh tranh của kháng thể với TSH để chiếm thụ thể,
chứng tỏ IgG chứa các kháng thể hoạt hóa thụ thể TSH. Do vậy, ở bệnh nhân
cường giáp Basedow, tuyến giáp không chịu sự kiểm soát của TSH tuyến yên
mà bị kích thích bởi các kháng thể có hoạt tính giống TSH[48], [49].
Signore A. và Chianelli M. (1998) khi nghiên cứu về miễn dịch dịch thể
ở bệnh nhân Basedow đã viết: bằng chứng về miễn dịch dịch thể là sự có mặt
của các kháng thể chống lại các peroxydaza của tuyến giáp và các
thyroglobulin. Đặc biệt hơn đối với bệnh Basedow là sự lưu hành các tự
kháng thể có khả năng kết hợp với các thụ cảm thể kích thích tuyến giáp trên
bề mặt tế bào của tuyến. Đây là yếu tố chủ yếu kích thích sự tăng trưởng tế
bào tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp. Hiện nay để chẩn đoán tình
trạng tự miễn dịch của bệnh nhân Basedow có thể dựa vào việc định lượng


24

các tự kháng thể (kháng thể cạnh tranh receptor của TSH (TRAb), kháng thể
kháng thyroglobulin (TgAb), kháng thể kháng thyroperoxydase (TPOAb)).

Tuy vậy mối liên quan giữa nồng độ các tự kháng thể và mức độ hoạt động
của bệnh đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ[50].
Trong bệnh Basedow có nhiều loại kháng thể, tương ứng với nó là các
loại kháng nguyên, song các tác giả đều thống nhất rằng: kháng nguyên chính
của bệnh Basedow là thụ thể Thyrotropin (TSH receptor: TSHR hay TR).
Terry E Davies (2003) đã khẳng định: kháng nguyên chính của bệnh
Basedow là thụ thể thyrotropin. Thụ thể TSH (TSHR - Thyrotropin Receptor)
là một protein G sử dụng AMP vòng và chu trình phosphoinositol để dẫn
truyền tín hiệu. HoloTSHR người (hTSHR) (holo là một nhóm chức bao gồm
một protein kết hợp với một protein giả, ví dụ như đường, vitamin, lipid, muối
khoáng, ion…) là tự kháng nguyên chính của bệnh Basedow. ARN thông tin
(ARNtt) của TSHR ngoài giáp và protein thụ thể có thể thấy cả ở nhiều mô
khác, bao gồm tế bào mỡ quanh hốc mắt, tế bào cơ, tế bào lympho và nguyên
bào sợi, nhng vai trò sinh lý và bệnh lý của các thụ thể TSH ở những vị trí này
còn đang đợc nghiên cứu [51]
Marcocci C., Chiovato L. (2000) thấy thụ thể TSH có trọng lượng phân
tử 84kDa (kilo Dalton), gồm có 744 acid amin, chia thành vùng ngoại bào ở
cuối đầu amin có 398 acid amin và đầu là carboxy có 346 acid amin bao gồm
7 vùng kéo dài qua màng đợc liên kết bởi 3 vòng ngoại bào và nội bào xen kẽ
và chứa khoảng 20% carbonhydrat. Nó được mã hóa bởi 10 exon (trong một
gen có những vùng mã hoá đợc cho Protein gọi là exon, những vùng không
mã hoá được gọi là intron) nằm trên nhiễm sắc thể 14. TSH gắn với vùng
ngoại bào của thụ thể. Các liên kết disulfid giữa cystein (một loại acid amin)
ở vùng ngoại bào quyết định hình dạng của phân tử. Thụ thể TSH có mặt với
số lượng rất ít (1000 - 10 000 vị trí/tế bào) trên bề mặt tế bào tuyến giáp.
Cũng theo các tác giả này thì khi thụ thể của TSH được hoạt hóa sẽ dẫn


25

tới hoạt hóa adenylcyclase và hoạt hóa phospho lipase của protein G. Hoạt
hóa TSH làm tăng hoạt tính adenylylcyclase nhiều hơn so với hoạt tính
phospholipase. Chu trình trước (adenylylcyclase) diễn ra qua trung gian TSH
hoạt động trên vận chuyển iod, tổng hợp TPO, Tg và bài tiết hormon, trong
khi chu trình sau (phospholipase) có thể quan trọng hơn đối với sự phát triển
nhu mô tuyến giáp. Có sự tương đồng rõ rệt giữa thụ thể TSH của các loài
động vật có vú khác nhau, cho phép sử dụng thụ thể không phải của người để
đo lượng kháng thể thụ thể TSH[45]
Marcocci C., Chiovato L. (2000) còn thấy vị trí liên kết của TSH và
kháng thể thụ thể TSH (TRAb) ở vùng ngoại bào của thụ thể là không liên
tục. TSH và TRAb gắn với thụ thể ở cùng một vị trí hay gắn ở những vị trí
khác nhau đã có nhiều nghiên cứu, nhưng đến nay chưa rõ ràng. Các nghiên
cứu cho thấy vị trí gắn của TSH và TRAb không giống hệt nhau, mà chồng
lên nhau trong một miền rất rộng. Hơn nữa, mặc dù bị chồng lên nhau nhiều,
song kháng thể kích thích thụ thể TSH (TSAb - TSH Stimmulating Antibody)
gắn nhiều hơn vào đoạn cuối N của vùng ngoại bào và kháng thể chẹn thụ thể
TSH (TBAb - TSH Blocking Antibody) gắn nhiều vào phần cuối C của vùng
ngoại bào[45].
1.2. Triệu chứng lâm sàng của bệnh Basedow [52]
Biểu hiện lâm sàng của bệnh Basedow rất đa dạng.
1.2.1. Bướu cổ
Bướu cổ là triệu chứng hầu như bao giờ cũng có và có ở các mức độ khác
nhau. Tuy nhiên, độ to của bướu không liên quan đến mức độ nặng của bệnh.
Bướu giáp trong Basedow thường là bướu giáp vừa, lan tỏa, mật độ
mềm, đàn hồi hoặc hơi cứng có thể có rung miu, thổi tâm thu tại bướu.
Phân độ to của bướu giáp có nhiều cách phân chia nhưng thông dụng
nhất là cách phân độ theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1979 và được