ĐáNH GIá HIệU QUả sử DụNG LUCENTIS TIÊM nội NHãN điều TRị PHù HOàNG điểm THứ PHáT DO tắc TĩNH MạCH VõNG mạc

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ TH THU H

ĐáNH GIá HIệU QUả Sử DụNG LUCENTIS
TIÊM NộI NHãN ĐIềU TRị PHù HOàNG ĐIểM
THứ PHáT
DO TắC TĩNH MạCH VõNG MạC
Chuyờn ngnh : Nhón khoa
Mó s

: 60.72.01.57

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. PGS.TS. HONG TH PHC
2. TS. HONG TH THU H

H NI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học,
Bộ môn Mắt Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Trung
Ương, Ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Hoàng Thị Thu Hà người cô

trực tiếp hướng dẫn khoa học, truyền đạt cho tôi kiến thức và lòng đam mê
nghề nghiệp, chỉ bảo cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong quá trình học
tập và thực hiện luận văn này.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến người cô PGS.TS. Hoàng Thị
Phúc đã tận tâm truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt quá
trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng đã có những ý kiến đóng
góp quý báu giúp tôi xây dựng và hoàn thiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn các anh chị em, bạn bè đồng nghiệp đã luôn
quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Cuối cùng tôi xin dành tình cảm yêu quý và biết ơn vô hạn tới cha mẹ,
gia đình, những người luôn sát cánh, hết lòng hi sinh ủng hộ tôi trong học tập
và cuộc sống.
Tôn xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2017
Lê Thị Thu Hà


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu
nào đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu, kết quả trong luận văn là
trung thực, khách quan.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 24 tháng 10 năm 2017
Tác giả

Lê Thị Thu Hà


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BRVO

: Branch Retinal Vein Occlusion
(Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc)

CRT

: Central Retinal thickness
(Độ dày trung tâm võng mạc)

CRVO

: Central Retinal Vein Occlusion
(Tắc trung tâm tĩnh mạch võng mạc)

HĐ

: Hoàng điểm

OCT

: Optical Coherence Tomography
(Chụp cắt lớp võng mạc)

OCT-A

: Optical Coherence Tomography Angiography
(Chụp cắt lớp võng mạc)

TL

: Thị lực

VEGF

: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố phát triển nội mô mạch máu)

VEGF-A

: Vascular Endothelial Growth Factor A
(Yếu tố phát triển nội mô mạch máu)

VM

: Võng mạc


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc................................................................3
1.1.1. Các khái niệm về bệnh....................................................................3
1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh....................................................................4
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc....................4
1.1.4. Đặc điểm phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc..............7
1.1.5. Cận lâm sàng...................................................................................9
1.1.6. Chẩn đoán......................................................................................10
1.2. Đặc điểm Ranibizumab điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc...11
1.2.1. Dược động học..............................................................................11

1.2.2. Cơ chế tác dụng.............................................................................12
1.2.3. Chỉ định điều trị.............................................................................13
1.2.4. Liều lượng và cách dùng Lucentis trong phù hoàng điểm tắc tĩnh
mạch võng mạc.............................................................................14
1.2.5. Các biến chứng xảy ra khi tiêm nội nhãn......................................15
1.2.6. Các nghiên cứu tiêm Lucentis nội nhãn điều trị phù hoàng điểm
thứ phát trên bệnh nhân tắc tĩnh mạch..........................................18
1.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị....................................19
1.3.1. Tuổi................................................................................................19
1.3.2. Thị lực trước điều trị.....................................................................20
1.3.3. Tình trạng tổn thương võng mạc...................................................20
1.3.4. Thời gian xuất hiện bệnh trước khi điều trị...................................21
1.3.5. Tình trạng dịch kính......................................................................22
1.3.6. Bệnh toàn thân...............................................................................22


Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................23
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................23
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân...........................................................23
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................23
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................24
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu.................................................................24
2.2.4. Quy trình tiến hành nghiên cứu.....................................................26
2.3. Các chỉ số và biến số nghiên cứu.........................................................30
2.4. Các tiêu chí đánh giá kết quả...............................................................30
2.4.1. Đánh giá đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu....................30
2.4.2. Hiệu quả sử dụng Lucentis điều trị phù hoàng điểm trong tắc tĩnh
mạch võng mạc.............................................................................31

2.4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.............................33
2.5. Xử lý số liệu.........................................................................................33
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................33
Chương 3: KẾT QUẢ.....................................................................................34
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.........................................34
3.1.1. Tuổi................................................................................................34
3.1.2. Giới................................................................................................35
3.1.3. Yếu tố nguy cơ..............................................................................35
3.1.4. Nghề nghiệp..................................................................................36
3.1.5. Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh................................................36
3.2. Hiệu quả sử dụng Lucentis điều trị phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch
võng mạc...............................................................................................37
3.2.1. Triệu chứng cơ năng......................................................................37


3.2.2. Tình trạng thị lực...........................................................................38
3.2.3. Nhãn áp.........................................................................................40
3.2.4. Chiều dày võng mạc trung tâm.....................................................41
3.2.5. Tai biến và biến chứng..................................................................43
3.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh...........................43
3.3.1. Ảnh hưởng tuổi đến kết quả điều trị..............................................43
3.3.2. Thời gian bắt đầu điều trị ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị..........44
3.3.3. Hình thái tắc tĩnh mạch ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.............44
3.3.4. Thể thiếu máu võng mạc...............................................................45
3.3.5. Hình thái phù hoàng điểm và hiệu quả điều trị.............................46
Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................47
4.1. Đặc điểm bệnh nhân.............................................................................47
4.1.1. Tuổi................................................................................................47
4.1.2. Giới................................................................................................48
4.1.3. Các yếu tố nguy cơ........................................................................49

4.1.4. Đặc điểm nghề nghiệp...................................................................50
4.1.5. Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh................................................50
4.2. Hiệu quả sử dụng Ranibizumab điều trị phù hoàng điểm trong tắc tĩnh
mạch võng mạc.....................................................................................51
4.2.1. Triệu chứng cơ năng......................................................................51
4.2.2. Đặc điểm về thị lực.......................................................................51
4.2.3. Đặc điểm nhãn áp..........................................................................54
4.2.4 Đặc điểm về chiều dày võng mạc...................................................55
4.2.5 Tai biến và biến chứng...................................................................58
4.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh............................59
4.3.1. Tuổi................................................................................................59
4.3.2. Thời gian phát hiện bệnh...............................................................59


4.2.3. Hình thái tắc tĩnh mạch võng mạc.................................................60
4.2.4. Thể thiếu máu võng mạc...............................................................61
4.2.5. Đặc điểm phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc............62
KẾT LUẬN.....................................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Bảng quy đổi thị lực .......................................................................24
Bảng 2.2. Cách lấy thuốc ...............................................................................28
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi........................................................34
Bảng 3.2. Phân bố nghề nghiệp.......................................................................36
Bảng 3.3. Phân bố thời gian phát hiện bệnh....................................................36
Bảng 3.4. Đặc điểm triệu chứng cơ năng........................................................37
Bảng 3.5. Thị lực trước điều trị.......................................................................38

Bảng 3.6. Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị...............................................40
Bảng 3.7. Đặc điểm nhãn áp...........................................................................40
Bảng 3.8. Đặc điểm cải thiện chiều dày võng mạc trung tâm.........................42
Bảng 3.9. Đặc điểm tai biến điều trị................................................................43
Bảng 3.10. Ảnh hưởng tuổi đến kết quả điều trị.............................................43
Bảng 3.11. Bảng đánh giá hiệu quả điều trị và thời gian bắt đầu bệnh...........44
Bảng 3.12. Bảng đánh giá hình thái tắc và hiệu quả điều trị...........................44
Bảng 3.13. Ảnh hưởng thể thiếu máu võng mạc với hiệu quả điều trị...........45
Bảng 3.14. Bảng đánh giá hình thái phù HĐ và hiệu quả điều trị...................46
Bảng 4.1. Tuổi trung bình một số nghiên cứu.................................................47
Bảng 4.2. Tỷ lệ về giới của một số tác giả......................................................48
Bảng 4.3. Thị lực trung bình của một số tác giả..............................................53
Bảng 4.4. Mức độ phù trung tâm võng mạc của các nghiên cứu....................55
Bảng 4.5. Chiều dày võng mạc trung tâm trung bình của một số tác giả........56


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo giới....................................................35
Biểu đồ 3.2. Các yếu tố nguy cơ.....................................................................35
Biểu đồ 3.3. Thị lực trung bình sau điều trị....................................................39
Biểu đồ 3.4. Chiều dày võng mạc trung tâm trước điều trị.............................41
Biểu đồ 3.5. Mức độ cải thiện chiều dày võng mạc sau điều trị.....................41


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Hình thái tổn thương tắc tĩnh mạch võng mạc...................................6
Hình 1.2. Phù HĐ dạng nang ...............................................................................7
Hình 1.3. Phù HĐ lan toả .................................................................................7
Hình 1.4. Phù hoàng điểm dạng nang trên OCT-A .........................................10
Hình 1.5. Phù hoàng điểm dạng nang trên OCT ............................................10

Hình 1.6. Cấu trúc của Ranibizumab ..............................................................11
Hình 1.7. Hình minh hoạ thuốc Lucentis........................................................14
Hình 1.8. Hình minh hoạ tiêm nội nhãn..........................................................15


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tắc tĩnh mạch võng mạc là bệnh lý mạch máu võng mạc thường gặp
đặc biệt ở những nước đang phát triển và có xu hướng ngày càng tăng. Phù
hoàng điểm là nguyên nhân chính gây giảm thị lực ở những bệnh nhân tắc
tĩnh mạch võng mạc. Có nhiều cơ chế gây phù hoàng điểm, bao gồm các yếu
tố liên quan đến tăng áp lực tĩnh mạch, nồng độ VEGF (yếu tố phát triển nội
mô mạch máu) và nhiều yếu tố trung gian gây viêm dẫn đến tăng tính thấm
mao mạch và rò rỉ [1].
Từ trước đến nay đã có rất nhiều phương pháp điều trị bệnh tắc tĩnh
mạch võng mạc như nội khoa, quang đông (laser), oxy cao áp nhưng chưa
mang lại hiệu quả cao. Bắt đầu từ năm 2000, việc đưa Corticoid
(Triamcinolon) tiêm nội nhãn điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng
mạc cho kết quả thị lực phục hồi nhanh nhưng không ổn định và là phương
pháp để lại nhiều biến chứng [2]. Hiện nay trên thế giới, các chất ức chế yếu tố
phát triển nội mô mạch máu (anti-VEGF) được phát hiện như: Pegatanib
(Macugen), Bevacizumab (Avastin), Ranibizumab (Lucentis), Aflibercept
(Eylea) đã và đang được ứng dụng trên lâm sàng và thu được những kết quả
hết sức khích lệ, tạo ra một cuộc cách mạng trong nghiên cứu và điều trị phù
hoàng điểm trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc.
Ranibizumab (Lucentis) là thuốc anti-VEGF đầu tiên được FDA (cơ
quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) cho phép sử dụng tiêm nội nhãn điều
trị phù hoàng điểm trong bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc vào năm 2010 do hiệu
quả điều trị cao và nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp, rất phù hợp và an

toàn trên bệnh nhân cao tuổi và mắc các bệnh lý toàn thân kèm theo [3].
Một số tác giả trên thế giới đã công bố kết quả của phương pháp
dùng Lucentis tiêm nội nhãn điều trị các bệnh ở mắt như: tân mạch võng mạc,


2

phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, phù hoàng điểm do bệnh võng
mạc đái tháo đường cho kết quả rất tốt. Ở Việt Nam, hiện nay Lucentis được
đưa vào phác đồ điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc tại một
số bệnh viện lớn, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của
phương pháp điều trị này đối với phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch
võng mạc. Nhằm đánh giá về hiệu quả của Lucentis trong điều trị phù hoàng
điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Lucentis tiêm nội nhãn trong điều trị
phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc” Với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Lucentis trong điều trị phù hoàng
điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc.
2. Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc
Tắc tĩnh mạch võng mạc là sự ngừng trệ lưu thông tuần hoàn trở về của
tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch, là bệnh rối loạn
mạch máu võng mạc đứng thứ hai sau bệnh võng mạc do đái tháo đường [4].
Bệnh được mô tả trên lâm sàng từ năm 1850 nhưng chỉ đến năm 1967, sau khi

Duke- Elder và Gas sử dụng chụp mạch huỳnh quang đáy mắt thì bệnh tắc
tĩnh mạch võng mạc mới được hiểu biết rõ ràng hơn về triệu chứng của bệnh
[5] nhưng cơ chế bệnh sinh còn nhiều giả thiết. Do vậy, vấn đề điều trị bệnh
còn nhiều khó khăn và chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu. Theo tác giả
Madhusudhana (2007), nhận xét rằng “nghiên cứu tắc tĩnh mạch võng mạc có
nhiều thách thức, từ phân loại bệnh chính xác đến điều trị, thậm chí những thử
nghiệm có uy tín nhất cũng gây tranh cãi” [6]. Hiện nay, tắc tĩnh mạch võng
mạc đã ảnh hưởng khoảng 16 triệu người trưởng thành trên toàn thế giới. Ở
Mỹ tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc xảy ra ở 0.5% dân số và tắc nhánh tĩnh
mạch võng mạc là 1.8% [7]. Theo nghiên cứu của Victor koh và cộng sự
(2014) ở Singapore tắc tĩnh mạch võng mạc chiếm 0.72% dân số có độ tuổi từ
40-80 tuổi [8] và dự đoán đến năm 2020-2040 có khoảng 16 -21 triệu người
châu Á bị ảnh hưởng bởi tắc tĩnh mạch võng mạc. Ở Việt Nam từ năm 1987,
bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc chiếm 6-8% tổng số bệnh nhân vào điều trị tại
khoa Đáy mắt Bệnh viện Mắt Trung Ương [9].
1.1.1. Các khái niệm về bệnh
- Sự ngừng trệ tuần hoàn trở về xảy ra ở thân tĩnh mạch trung tâm
võng mạc, ngay sau lá sàng được gọi là tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc
trong đó tắc một nửa nhánh trung tâm võng mạc (hemicentral retinal vein


4

occlusion) là một biến thể của tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Tắc nửa
nhánh trung tâm võng mạc có thể xảy ra ở nửa trên võng mạc hoặc nửa
dưới võng mạc (do cấu tạo giải phẫu có 2 thân tĩnh mạch trung tâm, tắc
thân tĩnh mạch trên hoặc ở dưới lá sàng trước khi 2 thân này đổ vào thân
chung là tĩnh mạch trung tâm võng mạc).
- Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc là cản trở tuần hoàn trở về nơi động
tĩnh mạch bắt chéo nhau, bao gồm: tắc nhánh tĩnh mạch thái dương trên, tắc

nhánh tĩnh mạch thái dương dưới, tắc nhánh tĩnh mạch mũi trên, tắc nhánh
tĩnh mạch mũi dưới.
1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh
Từ khi phát hiện bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc (1850) đến nay, các tác
giả chưa xác định được nguyên nhân chính xác gây bệnh tắc tĩnh mạch võng
mạc nhưng đã thấy có những bệnh lý toàn thân liên quan đến bệnh như tăng
huyết áp, đái tháo đường, bệnh lý tim mạch, bệnh lý tuyến giáp, bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, glôcôm góc mở, tăng mỡ máu. Trong nghiên cứu của
Prajapati (2014) có 76% bệnh nhân bị tăng huyết áp, 32% bệnh nhân bị đái
tháo đường, 54% bệnh nhân bị rối loạn mỡ máu [10]. Hoàng T.T.Hà (2012)
gặp 57.1% bệnh nhân bị tăng huyết áp, 16.2% bệnh nhân bị đái tháo đường và
15.6% bệnh nhân bị rối loạn mỡ máu [11].
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc
1.1.3.1. Triệu chứng chủ quan
- Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc tác động đến toàn mạng lưới tuần
hoàn và ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống mao mạch dẫn của vùng hoàng
điểm. Ngược lại, tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc chỉ tác động vào một vùng
của hoàng điểm như tắc các nhánh thái dương hoặc không liên quan đến vùng
hoàng điểm nếu tắc các nhánh mũi hay tắc ở chu biên của các tĩnh mạch thái
dương. Do đó, sự tác động lên chức năng có thể là giảm thị lực ít hoặc nhiều,


5

xuất hiện thường xuyên sớm trên những bệnh nhân tắc tĩnh mạch trung tâm
võng mạc, các bệnh nhân tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc thị lực bị ảnh hưởng
ít hoặc đôi khi không giảm thị lực [12].
- Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc làm bệnh nhân mất một vùng nhìn.
Thị trường thu hẹp trong tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc có ám điểm
trung tâm khi có thiếu máu hoàng điểm [13].

- Bệnh nhân không đau nhức, không đỏ mắt khi chưa có glôcôm tân mạch.
1.1.3.2. Các tổn thương ở dịch kính võng mạc trong bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc
- Giãn tĩnh mạch: sự cản trở của “trở về tĩnh mạch” dẫn đến giãn tĩnh
mạch và chậm tuần hoàn. Dấu hiệu này xuất hiện đầu tiên và gặp ở tất cả các
bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc.Nếu tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc,
tĩnh mạch giãn to ngay ở đĩa thị sau lá sàng, nếu tắc nhánh tĩnh mạch võng
mạc, tĩnh mạch giãn ngay sau chỗ bị tắc.
- Xuất huyết võng mạc: xuất huyết võng mạc xảy ra ở tất cả các bệnh
nhân tắc tĩnh mạch võng mạc, bao gồm thể xuất huyết nông (xuất huyết hình
ngọn nến, hình ngọn lửa) và thể xuất huyết sâu (xuất huyết dạng chấm, đốm).
Những xuất huyết nhỏ cạnh vị trí tắc và xuất hiện sau tắc tĩnh mạch 12 giờ
sau đó lan rộng về kích thước, số lượng và độ sâu trong lớp võng mạc.
- Phù võng mạc: phù võng mạc do vỡ hàng rào máu võng mạc là hậu quả
từ những bất thường về tính thấm của mạch máu võng mạc gây nên, làm rò một
lượng lớn huyết thanh vào trong lớp sợi thần kinh cuả võng mạc nhưng cũng có
thể phối hợp cả phù trong tế bào làm lớp sợi trục thần kinh phù lên trong trường
hợp võng mạc thiếu máu. Dịch có thể xuất hiện nhiều dưới võng mạc với dạng
bong thanh dịch võng mạc trung tâm, thường thấy trong tắc tĩnh mạch võng mạc
và ở hố trung tâm hoàng điểm (phù hoàng điểm).
- Xuất tiết võng mạc: xuất tiết mềm (xuất tiết bông) là những nốt màu
trắng ngà, mềm, bờ không rõ, nằm nông trong lớp sợi thần kinh và nằm ở chỗ
phân nhánh của mạch máu võng mạc. Một dấu hiệu sớm của tắc tĩnh mạch
võng mạc và là dấu hiệu kinh điển của các biến đổi thiếu máu của hệ thống
mao mạch võng mạc. Xuất tiết cứng ít gặp và xuất hiện muộn.


6

- Phù đĩa thị: là hậu quả của tăng áp lực tĩnh mạch võng mạc gây giãn
các mao mạch.

- Tuần hoàn bàng hệ: các mạch máu phụ bên bắt đầu phát triển từ các
mạch máu ở hệ mạch sâu, mạch máu nối thông hình thành từ một hay nhiều
mạch máu nằm trong vùng võng mạc bị tắc tĩnh mạch với các vùng lân cận.
Là dấu hiệu chứng tỏ tắc tĩnh mạch võng mạc đã được thông và có sự chủ
động mới của thành tĩnh mạch võng mạc.
- Thiếu tưới máu võng mạc: có thể khu trú hoặc trải rộng trên võng mạc
do ngừng tưới máu của hệ thống mao mạch võng mạc. Độ rộng vùng võng
mạc thiếu tưới máu tỉ lệ thuận với mức độ giảm thị lực.
- Tăng sinh tân mạch: là một dấu hiệu nặng của bệnh, chỉ xuất hiện
khi có thiếu máu võng mạc và nằm ở ranh giới giữa vùng võng mạc không
thiếu máu và thiếu máu. Bao gồm: tân mạch đĩa thị, tân mạch võng mạc,
tân mạch mống mắt.
- Xuất huyết dịch kính: do vỡ các tân mạch đĩa thị, tân mạch võng mạc.
- Bong võng mạc: là hậu quả của quá trình tăng sinh dịch kính - võng
mạc lâu ngày gây co kéo võng mạc và cuối cùng là bong võng mạc. Đây là
biến chứng nặng và là nguyên nhân gây mù của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc.

Hình 1.1 Hình thái tổn thương tắc tĩnh mạch võng mạc
a. Tắc trung tâm tĩnh mạch võng mạc [14]
b. Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc [15]


7

1.1.4. Đặc điểm phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc.
1.1.4.1. Khái niệm
- Bệnh lý phù hoàng điểm lan tỏa là hiện tượng vùng hoàng điểm bị phù
dày lên, đường kính vùng võng mạc có thể phù lớn hơn 2 lần đường kính đĩa thị.
Khi phù dày, hoàng điểm tổn thương có các dấu hiệu sau đây gọi là bệnh lý
hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng:

 Phù dày hoàng điểm trong vòng 500µm từ trung tâm.
 Phù hoàng điểm kèm theo xuất tiết cứng trong diện 500µm từ trung tâm.
 Có vùng phù dày võng mạc có đường kính từ một đường kính đĩa thị
trở lên trong diện hoàng điểm [16],[17].
- Phù hoàng điểm dạng nang: là hiện tượng phù hoàng điểm kéo dài gây
nên nhiều nang trong bề dày võng mạc. Bệnh có thể gặp trong tắc tĩnh mạch
võng mạc, ngoài ra có thể gặp trong bệnh lý khác như võng mạc đái tháo
đường, sau phẫu thuật thể thủy tinh, thoái hóa sắc tố võng mạc, viêm màng bồ
đào [18].
Phù hoàng điểm dạng nang

Phù hoàng điểm lan tỏa

Hình 1.2. Phù HĐ dạng nang [19]

Hình 1.3. Phù HĐ lan toả [20]

1.1.4.2. Cơ chế bệnh sinh


8

Mặc dù nhiều khía cạnh về sinh bệnh học của phù hoàng điểm do tắc
tĩnh mạch đến nay còn chưa hoàn toàn sáng tỏ nhưng nhiều nghiên cứu trên
người đã cho thấy VEGF là chất điều hòa quá trình tạo mạch trong sự phát
triển của hệ thống tuần hoàn. Đặc biệt, VEGF - A là một trong những protein
chính cần thiết cho sự hình thành mạch máu, đặc biệt đáp ứng trong quá trình
thiếu oxy.
Trong cấu trúc giải phẫu của vùng hoàng điểm, sự sắp xếp các thớ sợi ở
lớp rối ngoài làm cho hoàng điểm trở nên dày hơn các nơi khác và dễ tích tụ

chất lỏng ở gian bào khi có tổn thương các hàng rào máu - võng mạc. Trong
tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc, sự hình thành huyết khối trong lòng mạch
dẫn đến giảm dòng chảy của máu, áp lực trong tiểu tĩnh mạch tăng cao ngang
mức áp lực trong tiểu động mạch làm cho máu không truyền đến được các
mao mạch, gây nên tình trạng võng mạc thiếu tưới máu. Các biến đổi cấu
trúc, chức năng và giảm dòng chảy máu trong các mao mạch võng mạc dẫn
đến thiếu oxy và tăng điều hòa giải phóng yếu tố phát triển nội mạc mạch máu
(VEGF/vascular endothelial growth factor). VEGF sẽ gắn vào các tế bào nội
mạc và kích thích quá trình tạo mạch, tăng tính thấm thành mạch và tăng tiết
các men tiêu protein và các cytokines khác. Mặt khác, tăng áp lực tĩnh mạch
sẽ dội ngược đến tận lòng mao mạch cũng gây giãn các mao mạch. Cả hai cơ
chế trên dẫn đến tổn hại mao mạch tức thì, phá vỡ hàng rào máu- võng mạc
dẫn đến rối loạn tính thấm mao mạch, xuất tiết thanh dịch gây phù. Hoàng
điểm là nơi dễ tích tụ chất lỏng ở gian bào khi có tổn thương hàng rào máu võng mạc nên dễ bị phù khi tắc tĩnh mạch võng mạc xảy ra. Tùy theo phạm vi
giãn mao mạch khu trú hay tỏa lan sẽ gây phù hoàng điểm khu trú hay phù
hoàng điểm tỏa lan. Nếu phù hoàng điểm kéo dài, dịch phù dần dần tích tụ
vào các hốc nhỏ, đào sâu vào lớp rối ngoài, hình thành phù hoàng điểm dạng
nang [21],[22].
1.1.5. Cận lâm sàng


9

- Chụp mạch huỳnh quang: phù võng mạc thể hiện ở thì sớm là giảm
huỳnh quang do che lấp hắc mạc sau đó vùng này sẽ tăng huỳnh quang do
tăng tính thấm mao mạch. Chụp mạch huỳnh quang cho phép phát hiện những
lỗ rò, vùng thiếu tưới máu và những vùng phù dạng nang mà khám sinh hiển
vi không phát hiện được.
Trong bệnh lý phù hoàng điểm biểu hiện ở thì muộn của chụp mạch
huỳnh quang cho phép phát hiện phù hoàng điểm dạng nang, thường phải kéo

dài từ 20 đến 30 phút cho phép khu trú chính xác những nang phù và điển
hình là những hốc bé ngậm đầy Fluoresceine với bờ nét, chỉ xuất hiện ở thì
muộn của chụp mạch huỳnh quang. Chụp mạch huỳnh quang võng mạc là tiêu
chuẩn vàng để chẩn đoán phù hoàng điểm dạng nang. Sự tích tụ dịch phù
trong lớp rối ngoài sẽ dẫn đến sự hình thành các nang xếp thành hình cánh
hoa quanh hoàng điểm. Điều này có thể phân biệt đối với những rò đơn giản,
được đặc trưng bởi tăng Fluoresceine với bờ mờ, tăng dần từ bề mặt [23].

Hình 1.4. Phù hoàng điểm dạng nang trên chụp mạch huỳnh quang[24]
- Chụp OCT vùng hoàng điểm: OCT đánh giá mức độ của phù võng
mạc và theo dõi tiến triển của phù võng mạc qua sự biến đổi chiều dày của
vùng võng mạc hoàng điểm. Độ dày vùng hoàng điểm trung tâm thay đổi thực
sự khi tăng trên 6% ở người bình thường. Phù võng mạc lan tỏa hay thành ổ


10

đều biểu hiện đầu tiên là sự giảm tính phản xạ ánh sáng và tăng chiều dày của
mô võng mạc [25].
Biểu hiện trên OCT của phù hoàng điểm dạng nang là hình ảnh các hốc
giảm phản xạ ánh sáng tương đối đồng nhất tập trung xung quanh vùng hoàng
điểm. Ban đầu các hốc này xuất hiện ở lớp nhân trong và lớp rối ngoài sau đó
có thể lan đến tận màng giới hạn trong của võng mạc. Giai đoạn muộn có thể
xuất hiện các hốc ở trung tâm. Võng mạc cảm thụ dày lên [20].

Hình 1.4. Phù hoàng điểm dạng nang

Hình 1.5. Phù hoàng điểm dạng nang

trên OCT-A [24]

trên OCT [24]

1.1.6. Chẩn đoán: Bằng khám nghiệm lâm sàng, cận lâm sàng. Trong đó,
chụp mạch huỳnh quang và OCT vùng hoàng điểm có giá trị chẩn đoán cao.


11

1.2. Đặc điểm Ranibizumab điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch
võng mạc.
1.2.1. Dược động học
Người

Nhân bản

LUCENTIS
(ranibizumab)
48kDa

(rhu Fab v1)

Người

Nhân bản
Chuột
Anti-VEGF-A mAb
(~150kDa)

(Fab -12)

Avastin
(bevacizumab)
149 kDa

Hình 1.6. Cấu trúc của Ranibizumab (Lucentis) [26]
Ranibizumab (Lucentis) là một đoạn kháng thể đơn dòng giống như ở
người được sản xuất từ tế bào của Escherichia coli bằng kỹ thuật DNA tái tổ
hợp và có phân tử lượng 48kDa.
Sau khi tiêm Lucentis trong dịch kính hàng tháng cho bệnh nhân bị phù
hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, nồng độ Ranibizumab trong huyết
thanh thường thấp, với nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Cmax) thường
thấp hơn nồng độ Ranibizumab cần thiết để ức chế hoạt động sinh học của
VEGF khoảng 50% (11 đến 27 ng/ml, được đánh giá trong một thử nghiệm
tăng sinh tế bào in vitro). Nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Cmax) tỉ lệ
thuận với liều ở liều từ 0.05 đến1.0 mg/1 mắt. Khi tiêm Lucentis 0.5 mg/1
mắt trong dịch kính hàng tháng, nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Cmax)
đạt được khoảng 1 ngày sau khi tiêm, được dự đoán thường ở mức từ 0.79
đến 2.90 ng/ml, và nồng độ thấp nhất trong huyết thanh (Cmin) được dự đoán
thường ở mức từ 0.07 đến 0.49 ng/ml. Dựa trên phân tích dược động học ở


12

nhóm nghiên cứu và sự biến mất của Ranibizumab khỏi huyết thanh ở bệnh
nhân điều trị với liều 0.5 mg, thời gian bán thải trung bình của Ranibizumab
trong dịch kính khoảng 9 ngày. Nồng độ tồn lưu của Ranibizumab trong huyết
thanh được dự đoán thấp hơn khoảng 90.000 lần so với nồng độ tồn lưu của
Ranibizumab trong dịch kính [27].
Nồng độ của thuốc trong mắt sau tiêm cũng như nồng độ VEGF cũng đã

được nghiên cứu. Tim U. Krohne đã tiến hành nghiên cứu nồng độ của thuốc
và VEGF trong thuỷ dịch sau tiêm 0.5 mg vào mắt thỏ [27]. Kết quả cho thấy
nồng độ VEGF trong thuỷ dịch giảm ngay xuống dưới ngưỡng có thể phát
hiện được (31.2 pg/ml) ngay sau tiêm và kéo dài trong suốt 29 ngày sau tiêm.
Nồng độ VEGF trở về như mức trước tiêm sau 42 ngày. Điều này hoàn toàn
phù hợp với tác dụng của thuốc khi điều trị trên lâm sàng. Nồng độ
Ranibizumab trong thuỷ dịch đạt đỉnh ở mức khoảng 36.9-66.1 μg / mL ở
ngày đầu sau tiêm và giảm dần theo thời gian. Như vậy là thuốc có tác dụng
ức chế VEGF ở mắt điều trị ít nhất là 4 tuần.
1.2.2. Cơ chế tác dụng
Các nghiên cứu lâm sàng đã khẳng định nồng độ VEGF tăng trong dịch
mắt của những bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc, nồng độ VEGF trong thuỷ
dịch và dịch kính có tương quan đến độ nặng của phù hoàng điểm. Từ đây,
người ta đưa ra phương pháp điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng
mạc bằng thuốc ức chế VEGF.
VEGF gồm 5 loại: VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D và yếu tố phát
triển nhau thai (PIGF) có liên quan với nhau về mặt cấu trúc. Tất cả các yếu
tố này đều được mã hóa bởi những gen riêng biệt. Trong đó, VEGF-A thường
được coi là VEGF, là yếu tố chính tham gia vào quá trình sinh tân mạch. Việc
thay đổi vị trí cắt gen gốc VEGF phân lập được 6 đồng dạng của VEGF-A:
VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189, VEGF206. Những
đồng dạng này khác nhau về tính chất và chức năng trong đó VEGF165 là
đồng dạng chính có tính chất rất giống với VEGF gốc.


13

Sự gắn kết VEGF- A vào các thụ thể của nó dẫn đến tăng sinh tế bào nội
mô và hình thành tân mạch, cũng như thoát mạch, tất cả những biến đổi này
được cho là góp phần vào sự tiến triển của sự hình thành tân mạch trong phù

hoàng điểm gây giảm thị lực trong tắc tĩnh mạch võng mạc.
Có 3 cơ chế chính đang được nghiên cứu để chống lại tác động của
VEGF: ức chế sự gắn VEGF trên các thụ thể, bịt các thụ thể bằng các phân tử
thuốc, ức chế sự sản xuất VEGF. Có 4 chất ức chế VEGF đã và đang được sử
dụng là Pegaptanib (Macugen), Bevacizumab (Avastin), Ranibuzumab
(Lucentis), Aflibercept (Eylea).
Ranibizumab (Lucentis) là một đoạn kháng thể đơn dòng tái tổ hợp
giống như ở người nhằm chống lại yếu tố phát triển nội mô mạch máu A ở
người (VEGF-A). Ranibizumab gắn kết với ái lực cao vào các dạng đồng
đẳng VEGF-A (ví dụ VEGF110,VEGF121,VEGF165), do đó ngăn ngừa sự gắn kết
VEGF-A vào các thụ thể của nó là VEGF-1 và VEGFR-2.
1.2.3. Chỉ định điều trị
Luncentis được chỉ định điều trị:
- Thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi già có tân mạch (thể ướt).
- Suy giảm thị lực do phù hoàng điểm gây ra bởi bệnh đái tháo đường.
- Suy giảm thị lực do phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng
mạc (tĩnh mạch võng mạc nhánh hay tĩnh mạch võng mạc trung tâm).
- Suy giảm thị lực do tân mạch hắc mạc thứ phát sau cận thị bệnh lý [28].


14

Hình 1.7. Hình minh hoạ thuốc Lucentis
1.2.4. Liều lượng và cách dùng Lucentis trong phù hoàng điểm tắc tĩnh
mạch võng mạc
Liều Lucentis được khuyến cáo là 0.5 mg tiêm một lần trong dịch kính.
Liều này tương đương cho một thể tích tiêm 0.05 ml. Khoảng cách giữa hai
liều không được dưới 1 tháng.
Điều trị suy giảm thị lực do phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch
võng mạc. Điều trị hàng tháng và tiếp tục tới khi thị lực đạt được tối đa, được

xác định bởi sự ổn định của thị lực qua đánh giá mỗi tháng trong ba tháng liên
tiếp trong khi đang điều trị với Lucentis. Bệnh nhân được theo dõi thị lực hàng
tháng. Điều trị được bắt đầu lại với liều tiêm hàng tháng khi trong quá trình theo
dõi thấy có giảm thị lực do thoái hóa hoàng điểm thứ phát và tiếp tục cho đến khi
thị lực ổn định qua đánh giá hàng tháng trong ba tháng liên tiếp.
Theo dõi hoạt động của bệnh có thể bao gồm khám lâm sàng, xét
nghiệm chức năng hoặc kỹ thuật hình ảnh (ví dụ chụp cắt lớp võng mạc OCT
hoặc chụp mạch huỳnh quang).
Nếu bệnh nhân đang được điều trị theo phác đồ điều trị khi đạt được thị
lực tối ưu và không có các dấu hiệu suy giảm thị lực tái phát, thì khoảng cách
điều trị đối với phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc cũng có
thể được ngắt quãng dần, tuy nhiên hiện nay các nghiên cứu vẫn chưa có đầy
đủ dữ liệu để kết luận về khoảng cách điều trị cho phù hợp. Tiêm nội nhãn qua
đường pars plana trong điều kiện vô trùng tại phòng tiêm.