ĐẶC điểm GIẢI PHẪU BỆNH và PHÂN LOẠI GIAI đoạn UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI ÁNH TUYẾT

®Æc ®iÓm gi¶I phÉu bÖnh vµ
Ph©n lo¹i giai ®o¹n ung th ®¹i trùc
trµng

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SỸ

HÀ NỘI - 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
------------------------

BÙI ÁNH TUYẾT

®Æc ®iÓm gi¶I phÉu bÖnh vµ
Ph©n lo¹i giai ®o¹n ung th ®¹i trùc
trµng
Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Tạ Văn Tờ
Cho đề tài: Nghiên cứu gen Kras và một số yếu tố liên quan
trong ung thư đại trực tràng

Chuyên ngành: Ung thư
Mã số

: 62720149

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SỸ

HÀ NỘI - 2015

2


MỤC LỤC

3


DANH MỤC HÌNH

4


5

MỞ ĐẦU
Theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu IARC (Globocan
2012). Trên thế giới, mỗi năm ước tính có 1.361.000 bệnh nhân mới mắc và
có 694.000 người chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng (UT ĐTT). Đây là
ung thư (UT) phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là nguyên nhân gây chết
thứ 4 trong các bệnh UT. UT ĐTT phần lớn xảy ra ở các nước phát triển

chiếm 60% các trường hợp. Trong đó tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia, New
Zealand, các nước Châu âu, Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Châu phi, Nam trung á, tỷ lệ
mắc trung bình ở Châu mỹ la tinh, Đông á, Đông nam á, Tây á, Nam phi. Tỷ
lệ mắc cao hơn ở nam/nữ 1.4/1. Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 150.000 bệnh
nhân ung thư đại trực tràng mới mắc, 50.000 bệnh nhân chết do căn bệnh này,
đây là nguyên nhân mắc và gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư ở Mỹ[8,9].
Ở Việt nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012- IARC), mỗi năm có khoảng 8.768 bệnh nhân mắc mới, 4131
bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT
đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở
nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày và ung thư cổ tử cung [8].
Các yếu tố nguy cơ của ung thư đại trực tràng, người ta nói tới 2 nguyên
nhân chính, yếu tố môi trường và di truyền, tuy nhiên UTĐTT do yếu tố gia
đình chỉ chiếm 5%, còn phần lớn là xảy ra ngẫu nhiên liên quan đến yếu tố
môi trường. Chế độ dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng trong ung thư đại trực
tràng, như ăn nhiều thịt đỏ, mỡ động vật là nguy cơ tăng ung thư đại trực
tràng, ngược lại chế độ ăn nhiều chất xơ, rau hoa quả, sử dụng thuốc kháng
viêm không steroid làm giảm nguy cơ mắc bệnh này...Yếu tố di truyền thường
được nhắc đến với 2 hội chứng chính là hội chứng đa polyp tuyến gia đình
(FAP) chiếm 1% tổng số ung thư đại trực tràng; ung thư

5


6

Ngày nay, tiên lượng của bệnh đã trở lên tốt hơn nhờ những tiến bộ lớn
trong lĩnh vực chẩn đoán cũng như điều trị. Có nhiều phương pháp được ứng
dụng để chẩn đoán ung thư đại tràng như thăm khám l©m sµng, nội soi,
chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm tìm chất chỉ điểm ung thư, giải phẫu bệnh

học trong đó mô bệnh học có ý nghĩa quyết định. Gi¶i phÉu bÖnh còn
giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh, đánh giá tiên lượng bệnh cũng như xây dựng
phác đồ điều trị.
Từ những năm trước đây, đã có nhiều tác giả nghiên cứu và đề xuất các
hình thái giải phẫu bệnh và phân loại giai đoạn ung thư đại trực tràng. Nhìn
chung, phân loại giai đoạn bệnh đều dựa theo mức độ xâm lấn của tổ chức
khối u, di căn hạch và di căn xa.
Mục tiêu của chuyên đề là:
1-

Mô tả và phân loại mô bệnh học và phân loại giai đoạn ung thư đại
trực tràng.

2-

Một số đặc điểm sinh học phân tử ung thư đại trực tràng.

6


7

I. GIẢI PHẪU ĐẠI TRỰC TRÀNG
1. Hình thể ngoài

Đại tràng góc lách
Đại tràng góc gan

Mạc treo đại tràng
ngang

Đại tràng ngang
Động mạch mạc treo
tràng trên

Đai tràng trái

Đại tràng phải
Mạc treo tràng
dưới

Van Bauhin

Manh tràng
Ruột thừa

Đai tràng Sigma
Trực tràng
Hậu môn

Cơ thắt

Hình 1: Giải phẫu đại trực tràng
Đại tràng có hình chữ u quay ngược ôm lấy tiểu tràng nên gọi là khung
đại tràng và được chia làm 2 phần: đại tràng phải và đại tràng trái.
Đại tràng phải bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan và
phần phải của đại tràng ngang.
Đại tràng trái bao gồm: phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại
tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma vào trực tràng.
Đại tràng gồm có đoạn di động và đoạn cố định: đại tràng lên và đại

tràng xuống là phần cố định vào thành sau ổ bụng không có phúc mạc che
phủ, đại tràng ngang và đại tràng sigma là phần di động, đây là tiêu chuẩn để
các phẫu thuật viên thường chọn để làm hậu môn nhân tạo.
7


8

Đại tràng có chiều dài khoảng 1.4 – 1.8 m thay đổi theo tuổi, cá thể,
chủng tộc người, đường kính đại tràng rộng nhất ở manh tràng và giảm dần
theo khung đại tràng đến đại tràng sigma và hẹp nhất ở đoạn tiếp giáp bóng
trực tràng.
Trực tràng là đoạn cuối của ống tiêu hóa, tiếp nối ở phía trên với đại
tràng Sigma, tương ứng với đốt sống cùng thứ ba, phía dưới tiếp nối với ống
hậu môn. Trực tràng dài 12-15cm, gồm hai phần:
+ Trực tràng chậu hụng phình ra tạo thành bóng trực tràng dài 10-12cm,
đường kính thay đổi tùy theo từng người.
+ Trực tràng nằm ở chậu hông bé sau đó thể bẻ gập ra sau tạo thành ống
hậu mụn dài khoảng 2–3cm.
Hai phần này tạo ra một góc đỉnh ở phía trước cách xương cùng khoảng
3 cm, điểm bẻ gập ngang chỗ bám của cơ nâng hậu môn [11],[29].
Mặt ngoài của đại tràng có các dải cơ dọc, các bướu và các bờm mỡ .
2. Hình thể trong.
Tương ứng với các dải dọc ở ngoài thì mặt trong có 3 nếp dọc nhẵn chạy
dài suốt đại tràng, giữa chúng có những bóng phình, và các nếp bán nguyệt.
Bóng trực tràng: Cột Morgani là lớp niêm mạc lồi nên cao khoảng
1cm, rộng ở dưới, nhọn ở trên. Thường có 6-8 cột, Van Morgani là nếp niêm
mạc nối các chân cột với nhau, tạo thành túi giống van tổ chim. Niêm mạc
bóng trực tràng nhẵn, hồng, có 3 van: Cụt, cùng dưới và cùng trên, tương
đương với các điểm cách rỡa hậu mụn là 7, 11, 15cm.

- Ống hậu môn: dài khoảng 2-3cm, nhẵn, đỏ tím vỡ cú nhiều tĩnh
mạch. Ống hậu mụn khụng cú lụng và tuyến [10].
* Cấu tạo
Cấu tạo mô học của trực tràng cũng như các đoạn khác của đường tiêu
hóa. Thành trực tràng gồm 4 lớp: niêm mạc, dưới niêm mạc, cơ, thanh mạc.
8


9

Phần tầng sinh môn của trực tràng không có thanh mạc, là lớp mỡ quanh trực
tràng, dớnh với lớp cơ [11],[29],[53].
Bao thớ thanh mạc
Là một tổ chức liên kết dưới phúc mạc nằm trong tiểu khung. Bao thớ
gồm các sợi cơ, thần kinh và mạch máu quây kín bốn phía trực tràng và được
tạo nên bởi phía trước là cân tiền liệt phúc mạc, ở hai bên bởi mảnh cùng mu
tạo thành cái vừng mà trực tràng ở phớa sau là mảnh sau của trực tràng. Ở
phớa dưới bao cơ dược tạo bởi cơ nâng hậu môn.
Lớp cơ dọc
Không tụ thành dải cơ dọc như đại tràng mà lan tỏa ra thành các dải
nhỏ phân bố đều đặn trên của trực tràng. Lớp cơ dọc tận hết bằng ba loại
thớ, thớ ngoài cùng dính vào cân chậu sâu, thớ giữa tết chặt với các thớ của
cơ nâng hậu môn, thớ trong thỡ đi ở phía trong hoặc xuyên qua cơ thắt vân
hậu môn để tận hết ở da vùng hậu môn.
Lớp cơ dọc cũn được tăng cường bởi cơ cụt trực tràng và cơ trực tràng
niệu đạo (ở nam) hay cơ trực tràng âm đạo ở nữ. Cơ trực tràng niệu đạo tách
ra từ chỗ bẻ gập của trực tràng rồi đi xuống dưới và ra trước để dính vào cơ
thắt vân niệu đạo (ở nam) đi tới mặt sau âm đạo (ở nữ).
Lớp cơ vòng
Tiếp tục lớp cơ vũng của đại tràng xích ma nhưng càng xuống dưới

càng dày và khi tới hậu môn tạo thành cơ trơn thực sự. Cơ này dày khoảng từ
3-6mm cao 4-5cm nằm ở phía trong cơ thắt vân hậu môn (cơ thắt ngoài).
Cơ thắt vân là một ống thớ vũng xung quanh ống hậu mụn ở 2/3 dưới có hai lớp
thớ. Lớp nông có hai bó phải và trái đan chéo nhau ở trước và sau hậu môn, thắt
chặt ống hậu môn ở hai bên. Lớp sâu là cơ vũng quanh ống hậu mụn.

9


10

3. Mạch máu nuôi dưỡng đại trực tràng
3.1. Động mạch
Đại tràng
Đại tràng được nuôi dưỡng bởi 2 động mạch, động mạch mạc treo tràng
trên và động mạch mạc treo tràng dưới.
Động mạch mạc treo tràng trên xuất phát từ động mạch chủ bụng, cấp
máu cho đại tràng phải thông qua các nhánh : động mạch đại tràng phải, động
mạch đại tràng giữa, động mạch hồi manh đại trùng tràng.
Động mạch mạc treo tràng dưới xuất phát từ động mạch chủ bụng, cấp
máu cho đại tràng trái thông qua các nhánh: động mạch đại tràng trái, thân
động mạch sigma.
Các nhánh động mạch nuôi đại tràng khi tới gần bờ ruột đều chia làm 2
ngành lên xuống nối tiếp nhau tạo thành cung viền, từ cung viền mới cho các
nhánh vào nuôi thành đại tràng, các cung viền nối với nhau tạo lên các cung
Riôlăng.
Trực tràng
- Động mạch trực tràng trên là nhánh tận của động mạch mạc treo tràng
dưới ngang mức đốt sống thắt lưng 3. Đây là động mạch cấp máu chủ yếu cho
trực tràng.

- Động mạch trực tràng giữa tách từ động mạch chậu trong hoặc một
nhánh đi của nó đi từ thành chậu hông đến trực tràng, là động mạch ít quan
trọng nhất.
- Động mạch trực tràng dưới tỏch từ động mạch thẹn trong (nhánh của
động mạch chậu trong phõn nhỏnh cho ống hậu mụn) [11],[90].

10


11

3.2. Tĩnh mạch
Đại tràng
Các tĩnh mạch của đại tràng bắt nguồn từ lưới mao mạch dưới niêm mạc
đại tràng, đi kèm theo động mạch tương ứng rồi đổ về động mạch mạc treo
tràng trên hoặc động mạch mạc treo tràng dưới để rồi cuối cùng đổ về gan qua
tĩnh mạch cửa, do vậy mà phần lớn di căn trong UTĐT đều xảy ra ở gan.
Sự phân bố mạch máu của trực tràng rất phong phú gồm ba bó mạch
trên giữa và dưới nối tiếp nhau.
Trực tràng
Tĩnh mạch trực tràng bắt nguồn từ một hệ thống tĩnh mạch đặc biệt hợp
thành đám rối ở trong thành trực tràng rồi đổ về ba tĩnh mạch trực tràng đi
theo động mạch:
- Tĩnh mạch mạc treo trực tràng trên là nguyên ủy của tĩnh mạch mạc
treo tràng dưới đổ về tĩnh mạch cửa.
- Tĩnh mạch trực tràng giữa đổ về hệ thống tĩnh mạch chủ.
- Tĩnh mạch trực tràng dưới cũng đổ về hệ thống tĩnh mạch chủ.
3.3. Mạch bạch huyết
Đại tràng
Hệ thống bạch huyết được bố trí giống nhau trong suốt chiều dài của đại

tràng và được chia thành 4 chặng hạch như sau.
Chặng hạch trong thành đại tràng: các đám rối bạch huyết dưới niêm
mạc và dưới thanh mạc trong thành của đại tràng kết hợp với nhau thông qua
lớp cơ và đổ vào các hạch bạch huyết nằm ngay trên thành đại tràng dưới
thanh mạc, đặc biệt các hạch thuộc chặng này xuất hiện nhiều ở đại tràng
sigma.
Chặng hạch cạnh đại tràng: hạch trong thành đại tràng đổ vào chặng
hạch cạnh đại tràng, đây là chặng hạch nằm dọc theo thành của đại tràng lên,
11


12

đại tràng xuống và đại tràng sigma, nằm bờ trên của đại tràng ngang và dọc
theo mạc treo của đại tràng sigma.
Chặng hạch trung gian: bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổ vào
hạch trung gian, đó là các hạch nằm dọc theo các nhánh của động mạch mạc
treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng.
Chặng hạch chính: từ các hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng phải
đổ vào hạch chính nằm ở quanh gốc của động mạch mạc treo tràng trên, bạch
huyết từ đại tràng trái đổ vào các hạch quanh gốc của động mạch mạc treo
tràng dưới, rồi tất cả đều tập trung đổ vào ống ngực.
Trực tràng
Hệ thống bạch huyết trực tràng được chia làm 3 nhóm đi theo cuống
mạch trực tràng từ dưới lên trên và ngang sang hai bên.
- Nhóm trên: Nhận bạch huyết từ bóng trực tràng và lớp dưới niêm
mạc về hạch trực tràng trên nằm ở dưới hoặc trên hai động mạch trực tràng
trên (ung thư trực tràng thường di căn tới nơi này nên nơi này cũn được gọi là
rốn trực tràng), chạy lên đổ vào đám hạch Cunéo rồi tới hạch Moyniham ở
nguyên ủy của động mạch trực tràng trái giữa.

- Nhóm giữa: Nhận bạch huyết từ cơ niêm mạc ống hậu môn một phần
đổ về các hạch nằm quanh động mạch hạ vị, phần lớn đổ về nhóm trên.
- Nhóm dưới: Gồm hai vùng
 Vùng chậu hông nhận bạch huyết của phần dưới bóng trực tràng đổ vào các
hạch nằm dọc các hạch cùng bên.
 Vùng đáy chậu đổ vào các hạch bẹn nông ở tam giác Scarpa [11],[90].
4. Thần kinh chi phối
Các nhánh của dây thần kinh giao cảm được tạo nên từ các rễ sống chui
ra từ lỗ đốt sống lưng X; XI; XII tạo thành hệ thống thần kinh tạng đi từ ngực
đến đám rối tạng trong ổ bụng, rồi đến các đám rối trước động mạch chủ bụng
12


13

và động mạch mạc treo tràng trên, từ đây xuất phát các sợi hậu hạch phân phối
dọc theo động mạch mạc treo tràng trên và các nhánh đến đại tràng phải. Đại
tràng trái được chi phối bởi các sợi thần kinh giao cảm có ngudồn gốc xuất
phát từ các rễ thần kinh đốt sống thắt lưng I; II, các nhánh thần kinh giao cảm
tiếp nối với nhau ở các hạch giao cảm cạnh cột sống, từ đây cho ra các nhánh
đi theo động mạch mạc treo tràng dưới đến thành đại tràng.
Các sợi thần kinh phó giao cảm tới thành đại tràng phải xuất phát từ dây
phế vị phải và đi song hành với các sợi giao cảm, các dây phó giao cảm chi
phối cho đại tràng trái thì xuất phát từ các rễ thần kinh ở ngang mức đốt sống
cùng II, III, IV, các dây thần kinh phó giao cảm này tạo lên đám rối hông và
cho các nhánh đến chi phối đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma.
Trực tràng gồm bóng trực tràng thuộc ống tiêu hóa và ống hậu môn thuộc đáy
chậu nên được chi phối bởi đám rối thần kinh thực vật và thần kinh sống
thuộc hệ động vật.
- Thần kinh giao cảm

Thần kinh giao cảm hay cũn gọi là thần kinh hạ vị. Thần kinh hạ vị là
thõn chung chi phối cho trực tràng, bàng quang và cơ quan sinh dục. Trong
phẫu thuật cắt trực tràng bảo tồn thần kinh chậu có thể giảm thiểu di chứng về
tiết niệu và chức năng sinh dục trong mổ.
Từ rễ thần kinh thắt lưng L1, L2 và L3 tạo thành thần kinh hạ vị trên nó
đi xuống dưới và chia làm hai thân. Thân bên trái đi trước động mạch chủ gần
động mạch mạc treo tràng dưới thân bên phải nằm giữa hai động mạch và tĩnh
mạch chủ đi xuống dưới rồi tham gia tạo thành đám rối thần kinh trên xương
cùng. Đám rối thần kinh trước xương cùng ở trên ụ nhô thỡ chia làm hai thõn
thần kinh hạ vị dưới (hay thần kinh chậu hông). Hai dây này đi sang hai bên
chạy song song ở phía trong niệu quản cách niệu quản 1-2 cm, đi sau mạc tolt
rồi đi sau lá trước xương cùng kéo dài tới phía sau trên của mạc treo trực
tràng rồi chia các nhánh đi vào thành trực tràng.
13


14

- Thần kinh phó giao cảm: Bắt nguồn từ cỏc nhỏnh của cựng II, cùng
III và cùng IV chi phối sự cương ở nam và nữ.
- Thần kinh sống: Là dây thần kinh tách ra từ dây cùng III và cùng IV,
chui qua khuyết mẻ hông lớn ra mông rồi vào hố ngồi trực tràng qua khuyết
hông nhỏ. Thần kinh này chi phối vận động của cơ thắt vân hậu môn và cảm
giác da xung quanh hậu môn [10],[11],[21],[53].
II. SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRµNG
1. Các yếu tố sinh ung thư
Cho đến nay, người ta thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương tổn tiền
ung th và yếu tố di truyền có liên quan đến sinh bệnh học ung thư đại tràng.
1.1. Yếu tố dinh dưỡng
Ung thư đại trực tràng liên quan chặt với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động

vật, thực phẩm có nhiều mỡ, thịt động vật làm tăng lượng axit mật, làm thay
đổi và thúc đẩy sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột nhất là những vi
khuẩn yếm khí như: Clostridia. Các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật
thành các chất chuyển hoá có khả năng tác động tới sự sinh sản của các tế bào
biểu mô ruột.
Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa như
Benzopyren, Nitrosamin, aflatoxin…., những chất này có trong lạc mốc, dưa
khú, thức ăn lên men...
Chế độ ăn ít chất xơ, làm giảm độ lớn của phân, làm kéo dài thời gian
phân ở lại trong ruột, tạo cơ hội cho sự sản xuất các chất sinh ung thư nội
sinh, và làm niêm mạc ruột phải tiếp xúc lâu hơn với các chất gây ung thư.
Chế độ ăn thiếu các Vitamin, A,B, C,E, thiếu canxi làm tăng nguy cơ ung
thư, vì những chất này được coi là những chất làm giảm nguy cơ mắc ung thư.
Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây
ung thư.

14


15
1.2. Các thương tổn tiÒn ung thư.
1.2.1. Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn.
Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh ung
thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêm
đại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian khoảng trên 10
năm) [24].
1.2.2. Polyp đại tràng.
Polyp đại trực tràng là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều loại
polyp:
Polyp tuyến (Adenoma), polyp tăng sản (Hyperplastic polyps) và polyp

loạn sản phôi (Hamartomatous polyps).
Các polyp tuyến lại được chia làm 3 loại theo đặc tính mô học:
+ Polyp ống tuyến (Adenomatous tubules) thường là những polyp có cuống.
+ Polyp tuyến ống nhung mao (Adenomatous tubulous - villes) 25-50%
cấu trúc nhung mao.
Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học. Loại
polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư
hoá 25-40% [11]. Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [24]
1.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư đại trực
tràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: Bệnh đa
polyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis: FAP) và hội
chứng ưng thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hereditary
nonplyposis colorectal carcinome: HNPCC).
1.3.1. Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng.
* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp: (hội chứng
Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc ung thư đại trực tràng. Có
15


16

thể phối hợp những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng
trứng.
* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàng
ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ở
lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao [24].
* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể
thường. Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt là
ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng.

* Juvenile polyposis: như Hội chứng Peutz Jeghers, nhưng xảy ra ở thanh
thiếu niên, polyp chủ yếu ở đại tràng, nguy cơ cao chuyển thành ung thư.
* Cowden syndrome : nhiều poyp ở toàn bộ đường tiêu hóa, nhưng
không có nguy cơ chuyển thành ung thư.
* Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo các u bó sợi (desmoid tumor).
* Hội chứng Turcot: Gồm các đa polyp ở đại trực tràng và u n·o. Bệnh
di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.
* Muir-Torre syndrome: kèm theo polyp đại tràng còn có các khối u
trên da.
1.3.2. Gen sinh ung thư.
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.
Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm
gen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai
loại gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát
quá trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương
trình của tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể.

16


17

Trong đó các gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những
Protein truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị
đột biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được,
dẫn đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung
thư, mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm
chu kỳ phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư
còn có chức năng làm biệt hoá tế bào, hoặc mã hoá tế bào chết theo chương

trình, khi các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào
lành thành tế bào ác tính.
1.3.3.1. Gen sinh ung thư (oncogenes):
Gen RAS.
Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một loại gen
sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, 61, nó mã hoá cho một loại protein
G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng khi nó bị
đột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân chia
liên tục vô độ dẫn đến ung thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các u
tuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen ras
khi xét nghiệm [33].
KRAS là gen KRAS(Kirsten rat sarcoma 2 vỉal oncologene homolog)
là một gen nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 12, với kích thước 46.148
cặp base, bắt đầu từ vị trí base thứ 25.357.723 đến vị trí base thứ 25.403.870.
Gen KRAS cấu tạo gồm 6 exon, trong đó exon 2,3,4 chứa thông tin di truyền
quy định đặc điểm của tế bào.

17


18

Hình 2: Mô hình cấu trúc gen KRAS
Các đốt biến gen liên quang đến tình trạng kháng thuốc năm ở các
codon 12,13 trên exon 2. Dạng đột biến hay gặp nhất là đột biến thay thế G>A
và đột biến chuyển cặp G>T [95]. Đôt biến gen KRAS hay gặp hơn ở những
bệnh nhân có khối u đại trực tràng. Xuật hiện của đột biến tại codon 12,13
trên exon 2 gây ra sự kháng với các thuốc điều trị trúng đích EGFR như
panitumumab và cetuximab. Vì vậy các thuốc panitumumab và cetuximab chỉ
được chỉ định khi gen KRAS không mang đột biến.

1.3.3.2. Gen ức chế sinh ung thư (suppressor) :
Gen APC (Adenomatous poliposis coli).
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thư
đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư
đại trực tràng. Gen apc là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của
nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen apc mã hoá một loại protein có chức năng
làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen apc, gặp trong bệnh đa polip đại
trực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràng
không di truyền.

18


19

Ngày nay, xét nghiệm di truyền tìm gen apc đột biến được chỉ định cho
các thành viên trong gia đình của bệnh nhân đa polip đại trực tràng mang tính
chất gia đình để chẩn đoán sớm bệnh.
Gen P53.
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới
hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết
theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…do vậy người ta coi
gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường. Các nghiên cứu
cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53,
tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%. Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố
tiên lượng xấu của bệnh.
Gen DCC (Deleted in colorectal cancer).
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm
sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớn

ung thư hóa. Một số nghiên cứu cho thấy ung thư đại trực tràng có tổn thương
đột biến gen DCC có liên quan bệnh ở giai đoạn muộn, tiến triển, di căn xa
tiên lượng xấu. Một nghiên cứu khác chỉ ra gen DCC có vai trò tiên lượng,
các ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ
có hiệu quả nếu bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ [33].
Gene SMAD4 và SMAD2.
Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.
SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2
tìm thấy <5% ung thư đại trực tràng. Người ta đã thấy vai trò của 2 gen này
trong ung thư đại trực tràng khi nó bị bất hoạt.

19


20

Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Một số gen sửa chữa ghép
cặp: hMSH2 (human mutS homolog 2), hMLH1(human mutL homolog 1),
hPMS1 và hPMS2 (human postmeiotic segregation 1 và 2), hMSH6 (human
mutS homolog 6), hMLH3, đây là gen tương tác với gen MLH1.
Sự đột biến một trong các gen sửa chữa ghép cặp (MMR) xảy ra ở phần
lớn anh em họ hàng những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di truyền không
phải đa polyp (HNPCC), tuy nhiên nó cũng xảy ra ở 15% các trường hợp ung
thư đại trực tràng không di truyền.
Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến trong bộ gen, sẽ
liên tục được sao chép hàng chục đến hàng trăm lần, nó sẽ tạo ra một bộ gen
mới được gọi là microsatellite instability (MSI), có 2 loại MSI: MSI thấp
(MSI-L) và MSI cao (MSI-H). Phần lớn các bệnh nhân ung thư đại trực tràng

di truyền không phải đa polyp có MSI cao, ngược lại ung thư đại trực tràng
không di truyền có MSI thấp.
Quá trình sinh bệnh ung thư đại trực tràng trải qua nhiều giai đoạn liên
quan đến tổn thương nhiều gen.

20


21

2. Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng

Hình 3: Cơ chế sinh ung thư đại tràng theo Vogelstein [29].
Sự mất ổn định trong cấu trúc bộ gen có thể khởi đầu cho sự phát triển
ung thư đại trực tràng đánh dấu bằng việc tích lũy các đột biến phát sinh ung
thư với nhiều nguyên nhân khác nhau. Thông thường nhất là sự thiếu ổn định
của bộ NST biểu hiện bằng việc thay đổi cấu trúc NST và số lượng các bản
copy. Những biến đổi này là nguyên nhân làm giảm sút sao chép thể hoạt
động của các gen kháng ung thư như APC, p53 và SMAD4 [43],[46]. Trong
ung thư đại tràng có rất nhiều đột biến làm mất chức năng các gen điều hòa
tính ổn định của NST trong quá trình sao chép và tái bản. Bên cạnh đó các bất
thường liên quan đến đột biến gây bất hoạt các gen sửa chửa thương tổn DNA
và chống bắt cặp nhầm bao gồm MLH1, MSH6, MYH… cũng đóng vai trò
quan trọng trong quá trình hình thành và phát triển của khối u [47]. Đột biến
trên có thể di truyền sang thể hệ sau trở thành một alen bất hoạt trong thể dị
hợp tử và gây nên hội chứng Lynch. Các đối tượng này có nguy cơ mắc ung
thư đại tràng trong cuộc sống lên đến 80% do đột biến tiếp tục tích lũy đồng

21

22

thời phát sinh đột biến mới trên alen còn lại gây mất hoàn toàn chức năng của
gen. Lứa tuổi trung bình phát hiện ra ung thư đại trực tràng với các đối tượng
này là giai đoạn khoảng 45 tuổi (48 -51). Sự bất thường trong quá trình
methyl hóa DNA cũng là một căn nguyên gây bất hoạt gen trong ung thư đại
trực tràng. Thay đổi methyl hóa được tìm thấy trên vùng promoteur của gen
MLH1 với tần suất khoảng 15% trong tổng số các ca ung thư [52].
Ung thư đại tràng gây ra nhiều biến đổi trong cấu trúc và chức năng
gen, trong đó một số con đường tín hiệu đã được chứng minh một cách rõ
ràng và có liên quan trực tiếp đến sự phát sinh, phát triển ung thư. Trong giai
đoạn sớm, sự gia tăng hoạt động của prostaglandin đóng vai trò rất quan trọng
trong việc hình thành khối u (53). Tác động này có thể được tăng cường bởi
tình trạng viêm mạn tính tại hệ thống đường ruột hay sự biểu hiện quá mức
của COX-2. Đây là enzyme xúc tác sự tổng hợp prostaglandin E2, một chất
có liên quan chặt chẽ với ung thư đại trực tràng. Hoạt động của PGE2 có thể
gia tăng tương ứng với sự giảm sút của 15-PGDH (15-prostaglandin
dehydrogenase). Khoảng 2/3 bệnh nhân ung thư đại tràng có sự gia tăng của
COX-2 đồng thời khoảng 80% bệnh nhân có sự giảm sút hàm lượng 15PGDH tại các tế bào ung thư [54],[55].
Rất nhiều nghiên cứu cho thấy sự rối loạn trong con đường tín hiệu
Wnt được coi là yếu tố bắt nguồn cho việc phát sinh ung thư. Các tín hiệu
được khởi đầu khi oncoprotein β-catenin bám với phối tử của nó trong nhân,
hoạt hóa các yếu tố điều hòa gen làm gia tăng hoạt động phân bào. Lượng βcatenin trong tế bào được kiểm soát bởi phức hợp chứa protein APC thông
qua phản ứng ly giải protein, hơn nữa phức hợp này còn ức chế sự tồn tại của
β-catenin trong nhân tế bào. Đột biến thường gặp nhất trong ung thư đại trực
tràng là bất hoạt gen mã hóa protein APC (56). 85% bệnh nhân ung thư đại
tràng có đột biến gen APC ở các mức độ khác nhau. Khi đó thông tin qua con
22

23

đường tín hiệu Wnt được tăng cường dẫn đến sự gia tăng hoạt động quá mức
của các tế bào ung thư. Sự bất hoạt của con đường tín hiệu p53 do đột biến
trên gen kháng ung thư p53 được coi là yếu tố quan trọng thứ 2 trong sự phát
triển của ung thư đại trực tràng. Đột biến này xảy ra với tần suất khoảng 3555% trong tổng số các bệnh nhân ung thư. Sự bất hoạt p53 là yếu tố quan
trọng thúc đẩy khối u chuyển từ giai đoạn khởi đầu sang giai đoạn tiến triển
ung thư [58],[59]. Ngoài ra đột biến làm bất hoạt con đường tín hiều TGF –β
cũng đóng vai trò quan trọng. Khoảng 1/3 số bệnh nhân ung thư đại trực tràng
chứa đột biến gây bất hoạt thụ thể TGF-β2. Thông thường các đột biến làm
mất hoạt tính kinase của TGF-β2 hoặc làm bất hoạt các phân tử tiếp theo
trong con đường tín hiệu TGF –β như SMAD4 hay SMAD2/3 và thúc đẩy
khối u từ dạng biệt hóa cao thành ung thư [60],[62].
Sự phát sinh, phát triển ung thư đại tràng cũng liên quan đến đột biến
dẫn đến sự tăng cường hoạt động của các gen gây ung thư. Đó là các gen
trong con đường tín hiệu thông qua thụ thể EGFR bao gồm
(EGFR/RAS/BRAF (xem thêm phần cơ chế phân tử gây ung thư phổi). Đột
biến gen RAS (thông thường là KRAS) và BRAF có tần suất lần lượt là 37%
và 13% trên các bệnh nhân ung thư đại trực tràng [63], [65]. Đột biến trên gen
RAS gia tăng hoạt tính GTPase và tín hiệu đó được truyền tải đến BRAF.
Tương tự, đột biến gen BRAF hoạt hóa tính năng serine-threonine kinase và
tiếp tục truyền tải tín hiệu đến MAPK. Quá trình thúc đẩy sự phân chia, biệt
hóa và chuyển dạng ung thư của tế bào lành [65]. Ngoài ra khoảng 1/3 số
bệnh nhân ung thư đại trực tràng có đột biến gen PI3KCA, mã hóa tiểu đơn vị
xúc tác con đường hoạt hóa tín hiệu PI3K [66]. Con đường tín hiệu này được
kiểm soát bởi PTEN và mặc dù ít gặp hơn nhưng đột biến PTEN cũng được
tìm thấy trên các bệnh nhân được phân tích gen

23

24

III. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1. Phân loại mô bệnh học.
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1989 đã đề xuất hệ thống phân loại
cho cả khối u lành tÝnh và ác tính của đại tràng [11.15].
U lành:
+ Polyp tăng sản (Hyperplasic polyp)
+ U tuyến ống (Tubular adenoma).
+ U tuyến nhung mao (Villous adenoma)
+ U tuyến ống - nhung mao (Tubulo -villous adenoma).
+ Bệnh đa polyp gia đình (Familial polypopsis).
+ Hội chứng Peutz - Jeghers (Peutz Jegher' s syndrom)
+ Héi chøng Gardner' (Gardner's syndrom).
Các u lành trung mô:
+ U cơ trơn (leiomyoma)
+ U xơ (Fibroma).
+ U mỡ (Lipoma)
+ U máu (Hemangioma)
+ Polyp trẻ em (Juvenile poylp)
+ Polyp dạng limpho (Limphoid polyp).
Ung thư:
Các khối u biểu mô:
+ Ung thư biểu mô tuyến.
+ Ung thư biển mô tuyến nhày.
+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn.
+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy.
+ Ung thư biểu mô tuyến - vẩy

+ Ung thư biểu mô không biệt hoá.
+ Ung thư biểu mô không xếp loại.
24


25

Các khối u Carcinoid
+ Các khối u ưa muối bạc (Argentaffin)
+ Các khối u không ưa muối bạc (Nonarfentaffin).
+ Các khối u hỗn hợp.
Các khối u không phải biểu mô:
+ Sarcôm cơ trơn.
+ U lymphô ác tính.
+ Các khối u khác
+ Các khối u không xếp loại.
+ U thần kinh nội tiết (Neuroendocrine carcinomas)
+ U mô đệm đường tiêu hóa (GIST)
2. Mô bệnh học
2.1. Đại thÓ.
Hình thể u bao gồm: Thể sùi (có cuống hoặc không có cuống), thể loét,
thể loét sùi và thể thâm nhiễm. Thể loét sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp
[27]. Thể thâm nhiễm hiếm gặp, thường gây chít hẹp lòng đại tràng. Mặc dù
ung thư đại tràng có nhiều thể nhưng các tổn thương ung thư thường có những
đặc tính:
+ Tổ chức u mủn, bở (Friable)
+ Đáy cứng.
+ Bờ không đều.
+ Dễ chảy máu khi tiếp xúc, đụng chạm.
Hầu hết các ung thư đại tràng đều bắt đầu phát triển dưới d¹ng một tổn

thương dạng polyp nhá. Những tổn thương này có thể phát triển vào trong
lòng ruột hoặc vào bản thân thành ruột. Khối u phát triển vào trong lòng ruột
gây t¾c ruộc hoặc hoại tö, loét và thủng.

25