ĐẶC điểm lâm SÀNG, các yếu tố LIÊN QUAN và HIỆU QUẢ điều TRỊ BỆNH SJSTEN tại BỆNH VIỆN DA LIỄU TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ NGỌC THIỆN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CÁC YẾU TỐ LIÊN
QUAN VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH SJS/TEN
TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU TRUNG ƯƠNG
Ngành đào tạo

: Bác sỹ đa khoa

Mã ngành

: 52720101

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA
KHÓA 2013 - 2019
Người hướng dẫn khoa học:
ThS. BS. TRẦN THỊ HUYỀN

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình hoàn thành khóa luận này, em nhận được sự giúp đỡ
chân thành về tinh thần và kiến thức từ các thầy cô giáo, gia đình và bạn bè.

Với lòng kính trọng và biết ơn, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội và phòng đào tạo đại học,
các thầy, cô trong bộ môn Da liễu cùng toàn thể các thầy, cô của trường đại
học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập
trên ghế nhà trường và tiến hành nghiên cứu.
Ban Giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp và tập thể cán bộ bác sĩ, điều
dưỡng, nhân viên khoa D2, D3 Bệnh viện Da liễu Trung ương, đã tạo điều kiện
giúp đỡ em trong quá trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS. BS. Trần Thị Huyền,
giảng viên bộ môn Da liễu trường Đại học Y Hà Nội, bác sĩ Bệnh viện Da liễu
Trung ương, người đã tận tình hướng dẫn, quan tâm và giúp đỡ em trong suốt
quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng chấm khóa luận
đã cho em những góp ý quý giá để hoàn thiện khóa luận.
Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn bên cạnh động
viên và giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 6 năm 2019
Tác giả

Lê Ngọc Thiện


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực và chưa được công bố
trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, tháng 6 năm 2019
Tác giả

Lê Ngọc Thiện


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CTCT

Chết theo chương trình

HIV

Human immunodeficiency virus
(virus gây suy giảm miễn dịch ở người)

HLA

Human leukocyte antigen
(kháng nguyên bạch cầu người)

IgA

Immunoglobulin A
(globulin miễn dịch A)

IgG

Immunoglobulin G
(globulin miễn dịch G)

IVIG

Intravenous immunoglobulin
(globulin miễn dịch đường tĩnh mạch)

NK

Natural killer cell
(tế bào diệt tự nhiên)

NSAIDs

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
(thuốc chống viêm không steroid)

SJS

Stevens-Johnson syndrome
(hội chứng Stevens-Johnson)

TEN

Toxic epidermal necrolysis
(hoại tử thượng bì nhiễm độc)

TNF-α

Tumor necrosis factor alpha
(yếu tố hoại tử u alpha)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Đại cương về SJS/TEN...........................................................................3
1.1.1. Vài nét về lịch sử bệnh SJS/TEN......................................................3
1.1.2. Dịch tễ học........................................................................................4
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh....................................................4
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng............................................................................7
1.1.5. Phân thể lâm sàng của SJS/TEN.......................................................9
1.1.6. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................10
1.1.7. Chẩn đoán.......................................................................................13
1.1.8. Các yếu tố tiên lượng......................................................................16
1.1.9. Biến chứng......................................................................................17
1.1.10. Điều trị..........................................................................................18
1.1.11. Phòng bệnh....................................................................................24
1.2. Một số nghiên cứu về bệnh SJS/TEN...................................................24
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............26
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................26
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán......................................................................26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................26
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu................................................................26
2.2.2. Thời gian nghiên cứu......................................................................26
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu.......................................................................27
2.2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................27
2.2.5. Các bước tiến hành nghiên cứu.......................................................27
2.3. Một số biến số trong nghiên cứu...........................................................30
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................32

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................33
3.1. Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan đến bệnh SJS/TEN...............33
3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh SJS/TEN............................................43
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................50
4.1. Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan đến bệnh SJS/TEN...............50
4.1.1. Giới tính..........................................................................................50
4.1.2. Tuổi.................................................................................................50
4.1.3. Tiền sử dùng thuốc..........................................................................51
4.1.4. Nguồn gốc thuốc.............................................................................51
4.1.5. Đường dùng thuốc...........................................................................52
4.1.6. Các thuốc gây dị ứng......................................................................52
4.1.7. Thời gian dùng thuốc trước khi xuất hiện triệu chứng....................53
4.1.8. Tỉ lệ bệnh SJS và TEN....................................................................53
4.1.9. Đặc điểm tổn thương da của bệnh nhân SJS/TEN..........................54
4.1.10. Tổn thương niêm mạc...................................................................55
4.1.11. Xét nghiệm huyết học...................................................................56
4.1.12. Xét nghiệm chức năng gan............................................................56
4.1.13. Xét nghiệm chức năng thận..........................................................56
4.1.14. Điện giải đồ...................................................................................57
4.1.15. Điểm SCORTEN...........................................................................57
4.2. Hiệu quả điều trị SJS/TEN....................................................................58
4.2.1. Tình trạng ra viện............................................................................58
4.2.2. Thời gian nằm viện của bệnh nhân.................................................58
4.2.3. Thời gian tái tạo thượng bì..............................................................59
4.2.4. Thuốc điều trị toàn thân..................................................................59
4.2.5. Biến chứng sau điều trị...................................................................60
KẾT LUẬN....................................................................................................62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các thuốc có nguy cơ cao gây SJS/TEN....................5
Bảng 1.2. Chẩn đoán phân biệt SJS/TEN................................14
Bảng 1.3. Bảng điểm SCORTEN..............................................16
Bảng 1.4. Tỷ lệ tử vong dự tính dựa vào SCORTEN................17
Bảng 1.5. Phân độ thương tổn mắt trong SJS/TEN.................17
Bảng 2.1. Một số biến số trong nghiên cứu............................30
Bảng 3.1. Phân bố nhóm tuổi theo bệnh ...............................34
Bảng 3.2. Tỉ lệ bệnh nhân theo nguồn gốc thuốc..................35
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo đường dùng thuốc..........36
Bảng 3.4. Các thuốc gây bệnh SJS/TEN bệnh nhân sử dụng . 36
Bảng 3.5. Thời gian dùng thuốc trước khi xuất hiện triệu
chứng.....................................................................................37
Bảng 3.6. Vị trí xuất hiện tổn thương đầu tiên.......................38
Bảng 3.7. Chỉ số công thức máu lúc vào viện........................41
Bảng 3.8. Chỉ số xét nghiệm chức năng gan, thận lúc vào viện
...............................................................................................41
Bảng 3.9. Một số chỉ số hóa sinh khác lúc vào viện...............42
Bảng 3.10. Điểm SCORTEN ngày đầu vào viện......................43
Bảng 3.11. Kết quả điều trị của bệnh nhân ..........................43
Bảng 3.12. Phân bố thời gian điều trị của bệnh nhân............44
Bảng 3.13. Thời gian điều trị theo nguyên nhân ...................45
Bảng 3.14. Thời gian tái tạo thượng bì ..................................45
Bảng 3.15. Thời gian nằm viện theo thuốc điều trị ...............47
Bảng 3.16. Liều corticoid điều trị ban đầu ............................47
Bảng 3.17. Liều ciclosporin A điều trị ban đầu ......................48

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính......................33
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu . 34
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ bệnh nhân có dùng thuốc ..........................35
Biểu đồ 3.4. Tỉ lệ bệnh nhân SJS và TEN ...............................38
Biểu đồ 3.5. Phân bố các loại tổn thương da..........................39
Biểu đồ 3.6. Phân bố tổn thương niêm mạc ở bệnh nhân......40
Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ thuốc điều trị toàn thân .............................46
Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ biến chứng sau ra viện ..............................49


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hoại tử thượng bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis, TEN) và hội
chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS) là những phản ứng
da và niêm mạc cấp tính đe dọa đến tính mạng [1],[2]. Nguyên nhân chủ yếu
của bệnh SJS/TEN là thuốc [3],[4]. Năm 1922, Stevens và Johnson báo cáo
lần đầu tiên về hai trường hợp bệnh và đến năm 1956, Lyell đã mô tả đặc
điểm trên các bệnh nhân mất thượng bì thứ phát sau hoại tử và đưa ra thuật
ngữ hoại tử thượng bì nhiễm độc [5]. Bệnh được đặc trưng bởi các bọng
nước, bọng xuất huyết hoặc dát đỏ trên da và trong các hốc tự nhiên (mắt,
miệng, họng, đường sinh dục...). Tổn thương niêm mạc gặp ở hầu hết bệnh
nhân, ở mắt có thể để lại các di chứng như sẹo, loét, dính kết mạc. SJS và
TEN giống nhau về bệnh cảnh lâm sàng, mô bệnh học, các yếu tố nguy cơ,
các loại thuốc gây bệnh, và cơ chế bệnh sinh nên hiện nay chúng được xếp
vào một phổ bệnh do thuốc gây ra, khác nhau chủ yếu là ở diện tích bề mặt cơ
thể bị tổn thương [6],[7].
Chẩn đoán SJS/TEN trên lâm sàng chủ yếu dựa vào tiền sử sử dụng
thuốc trước đó, đặc biệt với các nhóm thuốc có nguy cơ cao, triệu chứng đặc

trưng của bệnh nhân về tổn thương hoại tử, bọng nước, trợt da và niêm mạc,
diện tích da bị tổn thương. Bệnh mang tính chất cấp cứu, cần được chẩn đoán
và điều trị sớm để giảm tỉ lệ biến chứng và tử vong cho bệnh nhân [5],[8].
Đánh giá cận lâm sàng có vai trò hỗ trợ trong chẩn đoán, đặc biệt là tiên
lượng mức độ nặng của bệnh, nguy cơ tử vong đối với mỗi bệnh nhân. Điều
trị tại chỗ bằng chăm sóc da, niêm mạc bị tổn thương. Điều trị toàn thân bằng
bồi phụ nước điện giải, dinh dưỡng tốt. Các thuốc điều trị chủ yếu được sử
dụng hiện nay bao gồm corticoid đường toàn thân, thuốc ức chế miễn dịch
ciclosporin A và immunoglobulin đường tĩnh mạch. Trên thực tế, lựa chọn


2

đầu tiên thường là corticoid đường toàn thân trong giai đoạn điều trị tấn công
ban đầu nhằm kiểm soát sớm tình trạng bệnh. Việc sử dụng corticoid toàn
thân và ciclosporin A đã làm cải thiện tiên lượng sống của bệnh nhân so với
điều trị hỗ trợ đơn thuần [9].
Trên thế giới cũng như tại Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu
về bệnh SJS/TEN [1],[8]. Tại bệnh viện Da liễu trung ương đã có các nghiên
cứu về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhưng còn ít nghiên cứu về đặc điểm
chung, yếu tố liên quan và hiệu quả điều trị bệnh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan và hiệu quả điều trị
của bệnh SJS/TEN tại Bệnh viện Da liễu Trung ương” với 2 mục tiêu:
1.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan tới bệnh SJS/TEN

2.

tại Bệnh viện Da liễu Trung ương.

Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh SJS/TEN tại Bệnh viện Da liễu
Trung ương.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về SJS/TEN
1.1.1. Vài nét về lịch sử bệnh SJS/TEN
Hội chứng Stevens-Johnson được nói tới đầu tiên vào năm 1922 bởi hai
bác sĩ người Mỹ là Albert Mason Stevens và Frank Chambliss Johnson. Họ đã
mô tả một hội chứng da, niêm mạc cấp tính ở hai bệnh nhi bị viêm kết mạc
mủ cấp, viêm loét miệng với tình trạng hoại tử niêm mạc nặng và các tổn
thương da giống hồng ban đa dạng (erythema multiform-like) [5],[8]. SJS
biểu hiện tổn thương da niêm mạc nặng với diễn biến kéo dài và thường gây
tử vong, nguyên nhân chủ yếu là do thuốc [5]. Năm 1939, Debre và cộng sự
lần đầu tiên báo cáo một trường hợp bệnh giống với hoại tử thượng bì nhiễm
độc [7]. Hoại tử thượng bì nhiễm độc hay còn gọi là hội chứng Lyell, được
mô tả lần đầu năm 1956 bởi bác sĩ da liễu người Scotland Alan Lyell. Ông đã
báo cáo về 4 trường hợp với tổn thương niêm mạc, bong da “giống vảy da” và
tổn thương nội tạng nặng, được ông gọi là TEN [2]. Tình trạng nhiễm độc
(toxic) là sự lưu hành độc tố trong hệ tuần hoàn gây nên bởi hoại tử da. Lyell
đưa ra thuật ngữ ly thượng bì hoại tử (necrolysis) bởi kết hợp giữa đặc tính
lâm sàng chủ yếu là ly thượng bì (epidermolysis) và đặc điểm mô bệnh học
hoại tử (necrosis). Ông cũng mô tả tổn thương niêm mạc là một phần của hội
chứng và đáng chú ý là có rất ít tình trạng viêm ở da. Đặc điểm này để so
sánh với các bệnh da có viêm thâm nhiễm như hồng ban đa dạng (erythema
multiform, EM), viêm da dạng herpes và pemphigoid bọng nước [1].

4

1.1.2. Dịch tễ học
Hoại tử thượng bì nhiễm độc là một bệnh ít gặp. Tỉ lệ mắc của SJS vào
khoảng 1 đến 6 trường hợp trên một triệu dân mỗi năm và của TEN là 0,4 đến
1,2 trường hợp trên một triệu dân mỗi năm [5],[8]. Một số nghiên cứu cho
thấy ở những người bị nhiễm HIV, tần suất mắc bệnh khoảng 1/1.000, gấp
ngàn lần so với quần thể không mắc HIV [10]. SJS/TEN có thể xảy ra ở bất kì
độ tuổi nào, với nguy cơ tăng dần sau 40 tuổi, gặp ở hai giới với tỉ lệ tương
đương. Tỷ lệ tử vong liên quan đến SJS/TEN là 20 - 25%, thay đổi từ 5 - 12%
với SJS và trên 30% với TEN. Tuổi càng cao, có các bệnh toàn thân kèm theo,
diện tích da tổn thương càng lớn thì tiên lượng bệnh càng xấu [3].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
1.1.3.1. Nguyên nhân
Nguyên nhân chính của bệnh vẫn là do thuốc, mặc dù một số căn
nguyên vi sinh vật như vắc-xin sởi, quai bị, rubella, nhiễm Mycoplasma
pneumonia, virus Dengue, sự tái hoạt cytomegalovirus có thể gây SJS/TEN
[4],[11]. Các thuốc hay gặp là nevirapin, lamotrigin, carbamazepin,
phenytoin, phenobarbital, cotrimoxazol, sulfonamid, sulfasalazin, allopurinol,
thuốc chống viêm không steroid (oxicam) [4]. Các thuốc khác ít gặp hơn như
aminopenicillin, cephalosporin, quinolon. SJS/TEN thường xảy ra sau dùng
thuốc 7 ngày đến 8 tuần, thời gian khởi phát trung bình 6 ngày đến 2 tuần.
Khi dùng thuốc lần thứ hai, bệnh có thể xuất hiện trong vòng vài giờ [12].


5

Bảng 1.1. Các thuốc có nguy cơ cao gây SJS/TEN [13]
Nevirapin

Lamotrigin

Sulfasalazin
Allopurinol

Carbamazepin

Thuốc chống viêm không steroid

Phenytoin

Aminopenicillin

Phenobarbital

Caphalosporin

Cotrimoxazol, kháng sinh sulfonamid Quinolon

1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế miễn dịch
Hoại tử thượng bì nhiễm độc là bệnh qua trung gian tế bào T, các bạch
cầu lympho CD8+ được tìm thấy trong dịch bọng nước, quanh mạch máu ở
trung bì nông [8]. Lympho CD8+ cùng với các tế bào diệt tự nhiên (natural
killer cells, NK) được xem là tác nhân chính làm các tế bào thượng bì chết
theo chương trình (CTCT). Lympho CD4+, các tế bào miễn dịch khác như tế
bào tua gai, tế bào mast cũng đóng vai trò quan trọng trong TEN [14].
Đại thực bào, bạch cầu hạt trung tính, tế bào NK tham gia trong bệnh
sinh của TEN, một số nghiên cứu cho thấy đại thực bào xâm nhập với số
lượng ưu thế trong các mẫu da [15].

Nguyên nhân gây chết tế bào
Trong hội chứng SJS/TEN, tế bào thượng bì chết hàng loạt, nguyên
nhân liên quan tới các chất granulysin, perforin, granzyme B, FasL…[14],
[16].
Granulysin là một phân tử được tìm thấy trong các hạt của tế bào gây
độc (cùng với granzyme B và perforin) của CD8 +, NK, nó đóng vai trò quan


6

trọng như chất diệt khối u và diệt vi khuẩn. Khi kích hoạt ly giải tế bào CD8+
hoặc tế bào NK, granulysin dường như cắt qua màng tế bào đích, gây mất cân
bằng ion, làm cho ty thể bị tổn thương và tế bào CTCT [16].
FasL là một protein xuyên màng thuộc họ yếu tố hoại tử u (tumor
necrosis factor, TNF), được bộc lộ trên bề mặt của các tế bào T độc, tế bào
NK. Khi các tế bào T độc được hoạt hóa, FasL được bộc lộ, gắn vào thụ thể
của nó trên tế bào đích, hoạt hóa caspase nội bào, dẫn tới phá hủy không kiểm
soát tế bào đích [8].
Granzyme B và perforin có vai trò trong quá trình CTCT của tế bào
sừng và tế bào nội mô. Các tế bào T độc, một khi đã được hoạt hóa bởi tế bào
đích, sẽ tiết ra perforin và granzyme B, chúng tạo các kênh trên màng tế bào
đích và hoạt hóa caspase gây CTCT [17].
Các phân tử và cytokin khác như TNF-α và NO cũng thể hiện vai trò
trong CTCT. TNF-α tác động lên “thụ thể chết” TNF-R1, gây hoạt hóa các
caspase, chết tế bào, TNF-α tăng trong dịch bọng nước, da và huyết thanh của
bệnh nhân TEN [18].
Liên quan tới tính di truyền
Một số gen có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh do một số
thuốc nhất định [1]. Ở các bệnh nhân SJS/TEN người Hán, có mối liên quan
chặt chẽ giữa các chất thơm chống động kinh như carbamazepin, phenytoin,

oxcarbazapin và lamotrigin với kháng nguyên bạch cầu người (human
leukocyte antigen, HLA) HLA-B*1502, giữa allopurinol với HLA-B*5801
[18]. Mối liên quan giữa carbamazepin và HLA-B*1502 cũng thấy ở các bệnh
nhân SJS/TEN người Thái, Malaysia, Nam Ấn Độ, nhưng không thấy ở người
Nhật Bản, Hàn Quốc hay châu Âu [19],[20]. Trong khi đó, mối liên quan giữa
allopurinol và HLA-B*5801 được tìm thấy ở bệnh nhân gốc châu Âu, cũng


7

như mối tương quan giữa abacavir và HLA-B*5701, giữa carbamazepin và
HLA-A*3101 trên chủng tộc này [21].
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng
1.1.4.1. Khởi phát
Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc là bệnh da
nặng, cấp tính, mất thượng bì, viêm niêm mạc nhiều vị trí, đi kèm với thay đổi
toàn thân và các cơ quan khác. Nhìn chung, các triệu chứng xuất hiện đầu tiên
là sốt, mệt mỏi, khó chịu ở đường hô hấp trên, có trước thương tổn da, niêm
mạc vài ngày. Thông thường, rất khó chẩn đoán dị ứng thuốc và tiên lượng
khả năng tiến triển sang SJS/TEN trong giai đoạn này. Tuy nhiên, theo nghiên
cứu của Abe và cộng sự, nồng độ granulysin huyết thanh đã tăng cao trong
thời gian này, dựa vào đó có thể tiên lượng khả năng dị ứng thuốc SJS/TEN,
giúp điều trị sớm, tránh biến chứng, giảm nguy cơ tử vong [22].
Thời gian từ khi dùng thuốc nghi ngờ gây dị ứng tới khi xuất hiện triệu
chứng đầu tiên dao động rất khác nhau, có thể từ vài ngày tới vài tháng. Do
đó, đứng trước một bệnh nhân SJS/TEN, cần khai thác kỹ tất cả các thuốc
bệnh nhân đã sử dụng trong vòng vài tháng trước đó, kể cả các thuốc không
kê đơn, thực phẩm chức năng [23].
1.1.4.2. Thương tổn da, niêm mạc
Thương tổn niêm mạc mắt có thể xuất hiện trước thương tổn da. Đau da

là một triệu chứng sớm trong SJS/TEN, sự có mặt của triệu chứng này cảnh
báo bác sỹ về biến cố hoại tử thượng bì [23]. Nhiều bệnh nhân có triệu chứng
đầu tiên là đỏ da, ngứa dữ dội hai lòng bàn tay.
Quan sát lâm sàng của Revuz và cộng sự cho thấy có nhiều loại thương
tổn da với các mức độ nặng khác nhau. Thương tổn xuất hiện sớm nhất là các
hình bia bắn không điển hình và/hoặc các dát ngứa. Vị trí xuất hiện thương


8

tổn đầu tiên thường là nửa trên thân mình, đầu gần các chi và mặt. Sau đó,
xuất hiện thương tổn ở các phần còn lại của thân mình, đầu xa các chi.
Thương tổn lòng bàn tay, lòng bàn chân khá nổi bật. Trong các trường hợp
nặng, ban đỏ có thể liên kết với nhau thành đám lớn. Thương tổn da mềm,
một lực nhẹ có thể gây tách thượng bì, nghiệm pháp Nikolsky dương tính.
Mặc dù không đặc hiệu cho SJS/TEN, dấu hiệu Nikolsky là chỉ điểm lâm
sàng hữu ích cho hoại tử thượng bì. Thương tổn da lan rộng tối đa sau khởi
phát 5-7 ngày. Các bọng nước nông xuất hiện khi mảng thượng bì hoại tử tách
khỏi lớp da phía dưới. Hoại tử lan rộng làm bong tách các mảng thượng bì, để
lại vùng trung bì hở, chảy ra huyết thanh, dễ nhiễm trùng và chảy máu [24].
Thương tổn niêm mạc mắt, miệng, mũi và sinh dục là các triệu chứng
sớm, có thể tiến triển tới viêm loét, chảy máu. Theo nghiên cứu của Revuz,
97% bệnh nhân SJS/TEN có thương tổn niêm mạc. Trong đó, thương tổn
niêm mạc miệng gặp ở 93% bệnh nhân, niêm mạc mắt 78%, niêm mạc sinh
dục 63%, các vị trí khác 66% [24].
1.1.4.3. Thương tổn nội tạng
Có nhiều cơ quan bị ảnh hưởng trong SJS/TEN, hoại tử và trợt xảy ra ở
cả kết mạc, khí quản, phế quản, thận, ruột. Đã có những báo cáo về suy thận
cấp có tăng microalbumin niệu, các enzym ống thận trong nước tiểu, chứng tỏ
có sự hủy hoại cầu thận và ống lượn gần. Tuy nhiên, mối liên quan trực tiếp

giữa sự lan rộng của TEN và tình trạng microalbumin, enzym trong nước tiểu
chưa được tìm thấy. Suy thận cấp trong TEN còn do các nguyên nhân khác
như căng thẳng, giảm thể tích tuần hoàn, giảm cung lượng tim. Các thương
tổn phổi, hô hấp bao gồm viêm khí phế quản, khó thở, suy hô hấp. Các biểu
hiện toàn thân khác có thể gặp như thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm gan, tăng
men gan, đau bụng, tiêu chảy, giảm albumin máu, giảm natri máu, viêm cơ
tim [25].


9

1.1.5. Phân thể lâm sàng của SJS/TEN
Sự phân loại giữa hồng ban đa dạng, SJS và TEN vẫn còn gây tranh cãi,
chưa thống nhất do cơ chế bệnh sinh chưa hoàn toàn sáng tỏ. Có những ý kiến
khác nhau trong phân loại EM thể nặng với SJS cũng như với TEN. Dựa trên
sự giống nhau về mô bệnh học, từ năm 1983, SJS được xem là đồng nghĩa với
EM thể nặng, cả hai đều có thương tổn từ hai vị trí niêm mạc trở lên cùng với
thương tổn da. Trong hai năm 1993-1994, Bastuji-Garin và Roujeau đề xuất
sự khác nhau của hai bệnh dựa trên lâm sàng và căn nguyên gây bệnh: EM
thể nặng đặc trưng bởi hình bia bắn điển hình phân bố vùng cực liên quan
tới nhiễm Mycoplasma. Hội chứng Stevens-Johnson có những bọng nước lan
rộng do phản ứng thuốc, xuất hiện trên nền các ban đỏ và dát ngứa tập trung
chủ yếu ở mặt và thân mình. Ngày nay, EM được xem như là một bệnh riêng
biệt, tách khỏi nhóm SJS/TEN, với các đặc điểm lâm sàng, dịch tễ, bệnh học
đặc thù. Ban đầu, SJS và TEN được xem như hai bệnh riêng biệt. Về sau,
người ta tìm thấy có mối tương đồng về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và
sự bóc tách thượng bì của hai bệnh nên chúng được xếp vào một nhóm bệnh
[25],[26].
Bastuji-Garin dựa trên diện tích da bị bóc tách phân loại thành SJS,
overlap SJS/TEN và TEN. Theo cách phân loại này, có bốn dưới nhóm như

sau [5]:
1) SJS với thương tổn bóc tách thượng bì (bọng nước, trợt da) dưới
10% diện tích cơ thể, các dát đỏ, ngứa, hình bia bắn không điển hình bằng
phẳng với da lành;
2) Overlap SJS/TEN khi diện tích bóc tách thượng bì từ 10 - 30% với
các dát đỏ, ngứa, hình bia bắn không điển hình bằng phẳng với da lành;


10

3) TEN với các điểm khi thương tổn bóc tách thượng bì chiếm trên
30% diện tích cơ thể, có các dát đỏ, ngứa lan rộng, dát vòng dạng hình bia
bắn không điển hình;
4) TEN không có các điểm với các mảng bóc tách da trên 30% diện tích
cơ thể, không có các dát, không có hình bia bắn.
Bảng phân loại này không hỗ trợ việc chẩn đoán thể tách biệt, có các
trường hợp bệnh mang đặc điểm của hai hoặc nhiều thể trên [27].
1.1.6. Đặc điểm cận lâm sàng
1.1.6.1. Xét nghiệm
Không có xét nghiệm nào giúp chẩn đoán xác định SJS/TEN [1]. Các
kết quả xét nghiệm cần thiết trong việc đánh giá mức độ nặng và trong các
tình trạng nguy hiểm đe dọa tính mạng. Nồng độ HCO 3 – huyết thanh dưới 20
mmol/l cho thấy bệnh nhân có tiên lượng xấu [28]. Giảm nồng độ bicarbonat
là kết quả của tình trạng nhiễm kiềm hô hấp, một phần nhỏ do tình trạng toan
chuyển hóa. Hiện tượng mất huyết tương nhiều qua tổn thương da dẫn đến
mất thăng bằng nước điện giải, giảm albumin máu và giảm protein toàn phần,
giảm khối lượng tuần hoàn, suy giảm chức năng thận và tình trạng tăng nitơ
phi protein trước thận khá phổ biến [5],[28]. Tăng nồng độ ure là yếu tố tiên
lượng nặng của bệnh. Tình trạng tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu có thể xảy ra.
Giảm các tế bào lympho CD4+ ngoại vi thoáng qua gặp ở hầu hết bệnh nhân,

do suy giảm chức năng của tế bào lympho T [29]. Men gan, amylase máu
thường tăng nhưng không ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh. Tình trạng giảm
tiết insulin hoặc đề kháng với insulin có thể dẫn đến tăng glucose máu. Nồng
độ glucose trên 14 mmol/l là một yếu tố tiên lượng xấu. Các bất thường khác
trên cận lâm sàng có thể xảy ra, liên quan đến biến chứng như nhiễm khuẩn
huyết [28].


11

1.1.6.2. Mô bệnh học SJS/TEN
Mặc dù chẩn đoán SJS/TEN chủ yếu dựa vào lâm sàng, sinh thiết da
làm mô bệnh học là cần thiết để củng cố chẩn đoán và loại trừ các bệnh da
bọng nước khác. Trên mô bệnh học, có nhiều thương tổn thượng bì khác
nhau, từ các tế bào gai bị hoại tử riêng rẽ tới các mảng thượng bì hoại tử. Đi
kèm theo đó là thoái hóa màng đáy, hình thành các bọng nước hoặc mụn nước
dưới thượng bì. Các cấu trúc phụ như ống tuyến mồ hôi, nang lông có thể bị
ảnh hưởng. Trung bì có hiện tượng xâm nhập viêm, chủ yếu quanh mạch, các
tế bào lympho, mô bào và một số ít tế bào ưa acid [30].
Tổn thương mô bệnh học của SJS/TEN là loại tổn thương thượng bì với
hình ảnh toàn bộ độ dày thượng bì hoại tử tạo thành một lớp bắt màu hồng
đồng nhất, bọng nước hình thành trong thượng bì, có thoái hóa lỏng lớp đáy,
có thể có hiện tượng ly gai, xốp bào [31],[32].
Phản ứng mô da trong hội chứng SJS - TEN chủ yếu xảy ra ở các lớp tế
bào biểu mô của thượng bì:
- Ở giai đoạn sớm, hình ảnh mô bệnh học biểu hiện là từng nhóm tế bào
biểu mô gai hoại tử tạo thành từng nhóm bắt màu hồng đồng nhất, xen kẽ với
một số tế bào viêm (bạch cầu đơn nhân và bạch cầu đa nhân) [31],[33].
- Ở giai đoạn muộn và nặng, các tế bào biểu mô gai hoại tử nhiều hơn,
tế bào biểu mô đáy thoái hoá lỏng dẫn đến hiện tượng tách thượng bì khỏi

trung bì và toàn bộ các lớp tế bào biểu mô của thượng bì hoại tử, chỉ có lớp
sừng còn nguyên vẹn. Một số trường hợp các lớp nông của thượng bì hoại tử
nặng hơn các lớp sâu, tạo thành các khe ở giữa 2 lớp của thượng bì [31],[33].
Bạch cầu đơn nhân và bạch cầu đa nhân trung tính có thể xâm nhập vào
những vùng hoại tử và tế bào hoại tử [31],[32],[33].


12

Ở giai đoạn sớm của SJS/TEN, các tế bào sừng hoại tử rải rác xuất hiện
ở lớp thấp của thượng bì, giống với hình ảnh trong EM thể nặng: các tế bào
keratin hoại tử lan rộng xung quanh thượng bì với không bào tại vùng tiếp nối
trung bì - thượng bì [25],[34]. Khi SJS/TEN đã rõ, toàn bộ lớp thượng bì hoại
tử, hình thành bọng nước dưới thượng bì. Trong khi đó, ở EM thể nặng,
thượng bì ít hoại tử hơn, sự thay đổi xảy ra chủ yếu ở lớp đáy. Tiêu chuẩn
chẩn đoán của Nhật Bản cho rằng với SJS/TEN, có ít nhất 10 tế bào keratin
hoại tử nhìn thấy ở độ phóng đại 200 lần. Ở trung bì nông, xâm nhập viêm
quanh mạch và thoát bào (exocytosis) thường vắng mặt. Trong SJS/TEN, hiện
tượng viêm ở trung bì (xâm nhập trung bì, thoát mạch hồng cầu) xảy ra ít hơn
so với trong EM thể nặng [30],[35]. Mức độ viêm tương quan với tiên lượng
xấu, số lượng các tế bào đơn nhân xâm nhập trung bì có độ chính xác để tiên
lượng như chỉ số SCORTEN [36].
Xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp để loại trừ các
bệnh da bọng nước khác. Hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch thấy các tế bào
viêm xâm nhập chủ yếu là lympho TCD8+.
1.1.6.3. Xét nghiệm granulysin
Abe chỉ ra rằng nồng độ huyết thanh của granulysin tăng lên ở 4/5 bệnh
nhân SJS/TEN trước khi có bóc tách thượng bì hoặc có thương tổn niêm mạc
[22]. Nồng độ này chỉ tăng lên ở 1/24 bệnh nhân dị ứng thuốc thể thông
thường. Những nghiên cứu trên chứng minh rằng granulysin là tác nhân quan

trọng gây CTCT trong TEN, nó cũng là dấu ấn để chẩn đoán sớm, tiên lượng
một trường hợp dị ứng thuốc có thể tiến triển thành SJS/TEN.


13

1.1.6.4. Các test dị ứng, quá mẫn trong SJS/TEN
Để chẩn đoán nguyên nhân gây SJS/TEN, cần làm xét nghiệm dị ứng,
miễn dịch để khẳng định, xác định thuốc gây dị ứng. Vì cơ chế qua trung gian
tế bào T đóng vai trò chính trong SJS/TEN, các phản ứng đặc hiệu thuốc qua
IgE không có giá trị. Các test phù hợp là phản ứng quá mẫn muộn typ 4, đáng
lưu có có test áp da, phản ứng chuyển dạng lympho bào, các cytokin được
lympho bào sản xuất khi có tác dụng của thuốc. Test thử gây bệnh bằng
đường uống không được sử dụng vì nguy hiểm, vi phạm đạo đức. Mặc dù ít,
phản ứng nặng đã xảy ra khi dùng test áp da.
1.1.6.5. Các xét nghiệm vi sinh vật
Huyết thanh chẩn đoán Mycoplasma pneumoniae, virus herpes simplex,
Epstein-Barr virus, cytomegalovirus,... để loại trừ nguyên nhân loét miệng,
thương tổn da do vi sinh vật.
1.1.7. Chẩn đoán
1.1.7.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán bệnh chủ yếu dựa vào tiền sử sử dụng thuốc của bệnh nhân
và lâm sàng. Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng ban đầu bao gồm các vùng ban
đỏ và dát tối màu trên da, các tổn thương có dấu hiệu Nikolsky dương tính,
tiếp đó là sự xuất hiện tình trạng bóc tách thượng bì cùng với sự xuất hiện của
các bọng nước. Cần chú ý rằng dấu hiệu Nikolsky dương tính không đặc hiệu
cho SJS/TEN [5]. Các tổn thương niêm mạc có thể xuất hiện sau một thời
gian ngắn hoặc đồng thời với các tổn thương trên da trong hầu hết trường
hợp. Phân biệt SJS, TEN và overlap SJS/TEN chủ yếu dựa vào diện tích da bị
tổn thương (vùng da đã bóc tách thượng bì) so với bề mặt cơ thể [2],[9].

14

1.1.7.2. Chẩn đoán phân biệt
Bảng 1.2. Chẩn đoán phân biệt SJS/TEN
Bệnh

Đặc điểm
Hình bia bắn điển hình (ba vòng) hoặc không điển hình nổi
cao so với mặt da, không có hiện tượng hoại tử, bóc tách

Hồng ban đa

thượng bì diện rộng. Có thể có thương tổn niêm mạc kèm

dạng

theo. Nguyên nhân có thể do thuốc hoặc do vi sinh vật
(virus herpes, Mycoplasma pneumoniae, ...). Tiên lượng
tốt, không đe dọa tính mạng.
Có thương tổn da và niêm mạc, thường xuất hiện đầu tiên
là trợt niêm mạc miệng. Các bọng nước nông, nhăn nheo

Pemphigus

trên nền da lành, dấu hiệu Nikolsky dương tính. Bệnh mạn

thông thường

tính. Mô bệnh học có bọng nước trong thượng bì, nhuộm
miễn dịch huỳnh quang có lắng đọng IgG, IgM và C3 hình
mạng lưới ở thượng bì.
Chủ yếu gây các vết loét đau và dai dẳng ở niêm mạc
(miệng, mắt, mũi, sinh dục), khi lành để lại sẹo. Tùy thuộc
vào vị trí niêm mạc bị tổn thương mà bệnh có hình ảnh lâm

Pemphigoid
có thương tổn
niêm mạc

sàng khác nhau. Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp tại vùng
da lành và trong niêm mạc có lắng đọng IgG và bổ thể ở
màng đáy. Phần lớn bổ thể là C3 nhưng cũng có thể là C4
và các thành phần bổ thể khác. Miễn dịch huỳnh quang
gián tiếp cho thấy kháng thể kháng màng đáy IgG gặp ở
25% bệnh nhân với hiệu giá thấp, không tương ứng với độ

Pemphigoid

nặng bệnh.
Bệnh thường gặp ở người già, mạn tính, khởi phát ngứa

bọng nước

nhiều, thương tổn da dạng eczema, các bọng nước căng,


15

sẩn phù đỏ, dấu hiệu Nikolsky âm tính. Thường không có
thương tổn niêm mạc. Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp có

Pemphigus á u

lắng đọng IgG, IgM, C3 thành dải ở màng đáy.
Các thương tổn da, niêm mạc của bệnh pemphigus xuất
hiện ở bệnh nhân có khối u nội tạng.
Là bệnh da bọng nước tự miễn, gặp ở cả người lớn và trẻ
em. Thương tổn lâm sàng là các mụn nước nhỏ, sắp xếp

Bệnh da IgA

thành cụm, thành vòng, chủ yếu ở rìa bờ trên nền ban đỏ,

bọng nước

sẩn phù dạng mày đay. Mô bệnh học có bọng nước dưới

thành dải

thượng bì, xâm nhập chủ yếu là bạch cầu đa nhân. Miễn
dịch huỳnh quang trực tiếp có lắng đọng IgA thành dải ở

Hồng ban cố
định nhiễm
sắc có bọng
nước lan tỏa

màng đáy.

Là phản ứng do thuốc, thương tổn da, niêm mạc lặp đi lặp
lại tại vị trí cũ nếu tái sử dụng thuốc nghi ngờ gây dị ứng.
Các dát đỏ, ranh giới rõ, ở giữa có thể có bọng nước. Khi
thương tổn lành để lại dát thâm tăng sắc tố. Toàn trạng và
các cơ quan nội tạng ít bị ảnh hưởng.
Là một bệnh nhiễm trùng cấp tính chủ yếu gặp ở trẻ em.
Nguyên nhân là do độc tố gây bong da của tụ cầu vàng

Hội chứng
bong vảy da
do tụ cầu

(exfoliative toxic, ET) ET-A và ET-B. Da toàn thân, nhất là
các nếp kẽ lớn, quanh các hốc tự nhiên trở nên đỏ, bong da
mỏng trắng như giấy cuốn thuốc lá, quang các hốc tự còn
có vảy tiết, các vệt nứt. Mô bệnh học có hiện tượng ly gai
ở lớp hạt, không hoặc ít xâm nhập tế bào viêm, không thấy

hình ảnh vi khuẩn tại thương tổn.
1.1.8. Các yếu tố tiên lượng
Trong các trường hợp SJS/TEN mức độ nặng, các rối loạn toàn thân
cấp tính có thể gây suy giảm chức năng nhiều cơ quan, dẫn tới tử vong. Năm


16

2000, Bastuji-Garin và cộng sự công bố thang điểm có giá trị tiên lượng
SJS/TEN, gọi là SCORTEN, sử dụng bảy yếu tố lâm sàng để tiên đoán khả
năng tử vong trong bệnh viện. Mỗi yếu tố có giá trị một điểm, tổng điểm càng
cao thì nguy cơ tử vong càng cao [29]. Một số nghiên cứu cho thấy,

SCORTEN tăng từ từ trong quá trình bệnh nhân nằm viện, sự thay đổi có ý
nghĩa xảy ra ở ngày thứ nhất và ngày thứ tư [37].
Bảng 1.3. Bảng điểm SCORTEN [23]
Thứ tự

Yếu tố nguy cơ

Điểm 0

Điểm 1

< 40

≥ 40

1

Tuổi

2

Mắc bệnh ác tính

Không

Có

3

Nhịp tim (lần/phút)

< 120

≥ 120

4

Diện tích da bị trợt loét

< 10%

≥ 10%

5

Ure máu (mmol/l)

≤ 10

> 10

6

Đường máu (mmol/l)

≤ 14

> 14

7

Bicarbonat máu (mmol/l)

≥ 20

< 20

Điểm SCORTEN tối đa

7 điểm

Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị SJS/TEN của một số thuốc thường
lấy tỷ lệ tử vong dự tính theo SCORTEN như một biến số chính. Nó được so
sánh với số bệnh nhân tử vong thực tế, tỷ lệ tử vong thực tế, qua đó đánh giá
hiệu quả của thuốc đối với sự sống còn của người bệnh.
Bảng 1.4. Tỷ lệ tử vong dự tính dựa vào SCORTEN [23]
Số điểm SCORTEN

Tỷ lệ tử vong dự tính (%)


17

0-1

3,2

2

12,1

3

35,3

4

58,3

5-7

90

1.1.9. Biến chứng
Bệnh có nguy cơ tử vong cao. Nếu được xử trí, điều trị kịp thời, bệnh
có thể chữa khỏi. Tuy nhiên, cần lưu ý các biến chứng cơ quan nội tạng (gan,
thận), biến chứng mắt, thay đổi sắc tố da sau bệnh cũng như sang chấn tâm lý
của người bệnh. Trong đó, biến chứng về mắt được lưu ý nhiều nhất.
Bảng 1.5. Phân độ thương tổn mắt trong SJS/TEN [23]
Phù mí mắt
Nhẹ

Viêm kết mạc nhẹ
Phù kết mạc
Viêm kết mạc màng

Trung bình

Mất biểu mô giác mạc (> 30% hồi phục với điều trị)
Loét giác mạc

Thâm nhiễm giác mạc
Hình thành dính mi - cầu

Nặng

Mất biểu mô giác mạc không hồi phục
Mất thị lực

1.1.10. Điều trị
Hoại tử, bóc tách thượng bì diện rộng trong SJS/TEN gây ra rối loạn
điều hòa thân nhiệt, mất lượng dịch lớn gây rối loạn huyết động. Các biến
chứng khác bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, suy thận, suy chức năng gan,