ĐẶC điểm nảy CHỒI u và mô BỆNH học UNG THƯ BIỂU mô tế bào vảy THỰC QUẢN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐOÀN THU HIỀN

ĐẶC ĐIỂM NẢY CHỒI U VÀ MÔ BỆNH HỌC
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO VẢY THỰC QUẢN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐOÀN THU HIỀN

ĐẶC ĐIỂM NẢY CHỒI U VÀ MÔ BỆNH HỌC
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO VẢY THỰC QUẢN
Chuyên ngành : Giải Phẫu Bệnh
Mã số
: 8720101

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học
PGS. TS. Nguyễn Văn Hưng

HÀ NỘI - 2019


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban Liên kết chống Ung thư của Mỹ

ĐMH

: Độ mô học

HE

: Hematoxylin và eosin

HMMD

: Hóa mô miễn dịch

UTTQ

: Ung thư thực quản

UTBMTBV : Ung thư biểu mô tế bào vảy

NCU

: Nảy chồi u

ITBCC

: International tumor budding consensus conference
(Hội nghị đồng thuận quốc tế về nảy chồi u)

UTBM
WHO

: ung thư biểu mô
: World health organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
UTTQ là loại ung thư thường gặp, gây tỷ lệ tử vong cao ở Việt Nam
cũng như trên toàn thế giới. Năm 2018, theo GLOBOCAN, trên toàn thế giới,
UTTQ đứng thứ 9 trong tổng số ca ung thư mới mắc (572034 trường hợp,
chiếm 3,2%), và đứng thứ 6 về số trường hợp tử vong (508585 trường hợp,
chiếm 5.3%) [1]. Trong UTTQ, UTBMTBV thực quản chiếm tỷ lệ lớn nhất
(90%), sau đó là UTBM tuyến và các loại khác. Ở các nước phương Tây, tỷ lệ
mắc UTBMTBV đang giảm [1]. Tương tự, ở Trung quốc, tỷ lệ tử vong do
UTTQ giảm từ 23.19/100000 dân trong năm 1973-1975 xuống còn
13.73/100000 dân năm 2004-2005, giảm 59% [2]. Ở Mỹ, tỷ lệ mắc UTTQ ở
người Mỹ gốc Phi cao hơn nhiều so với người Mỹ gốc Âu và tỷ lệ của hai
nhóm đều giảm trong những năm gần đây. Sự suy giảm như vậy cũng được
tìm thấy ở các nhóm người châu Á/ Thái Bình Dương và Tây Ban Nha, tỷ lệ
UTTQ của họ thấp hơn người Mỹ gốc Phi, nhưng cao hơn người Mỹ gốc Âu
[1]. Có sự khác biệt lớn về tỷ lệ mắc bệnh của 2 giới, nam giới cao gấp 2-3
lần so với nữ ở cả UTBMTBV và UTBMT, và sự suy giảm xảy ra đồng đều ở
cả UTBMTBV và UTBMT [3].
Tại Việt Nam, theo số liệu của GLOBOCAN năm 2018, có khoảng 2411
trường hợp mới mắc UTTQ (đứng thứ 15 trong tổng số các bệnh ung thư),
2222 trường hợp tử vong (chiếm 1,9%) [4]. Từ những con số thống kê trên có
thể cho thấy, UTTQ là một gánh nặng to lớn đối với toàn xã hội.
Vấn đề tiên lượng từ lâu đã đóng vai trò quan trọng trong UTTQ. Từ lâu,
tiên lượng UTTQ dựa vào độ mô học, mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng
di căn hạch, di căn xa là phương pháp tiên lượng thông dụng nhất [5]. Tuy
nhiên, tình trạng di căn hạch cũng như tỷ lệ tử vong và thời gian sống thêm
ngay cả trong giai đoạn sớm cho thấy có yếu tố khác giúp phân tầng nguy cơ.


9

Bên cạnh việc ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử, các đặc điểm hình thái
trên vi thể cũng được sử dụng rộng rãi trong tiên lượng UTTQ và một nảy
chồi u (NCU) là một trong những yếu tố rất được quan tâm ngày nay [5] [6],
[7]. Nảy chồi u được định nghĩa là xuất hiện của các tế bào u độc lập hay
nhóm nhỏ các tế bào lên đến 4 tế bào ở bờ xâm nhập, tượng trưng cho hoạt
động sinh học và mức độ xâm lấn của khối u [8], [9], [10], [11]. NCU độ cao
đã được xác định là một yếu tố tiên lượng xấu của ung thư đại trực tràng [12],
[13] và đã chứng minh có sự liên hệ giữa NCU với tiên lượng xấu trong nhiều
loại ung thư khác như ung thư vú [14], UTBM tuyến ống tụy [15], [16], [17],
UTBM dạ dày [18], [19], [20], [21], UTBMTBV lưỡi [22], [23],… Đối với
UTTQ, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho thấy NCU là một chỉ số tiên
lượng hữu ích, có liên quan đến tình trạng di căn hạch, tái phát, đáp ứng điều
trị kém [24]. Các kết quả trên cho thấy vai trò và tính ứng dụng cao của NCU
trong tiên lượng và điều trị ung thư. Tuy nhiên, ở Việt Nam, NCU vẫn còn là
một khái niệm mới và chưa có nhiều nghiên cứu về NCU trên ung thư nói
chung và UTBMTBV thực quản nói riêng. Vì thế, tôi thực hiện đề tài: “Đặc
điểm nảy chồi u và mô bệnh học Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản”
với hai mục tiêu:
1: Mô tả đặc điểm nảy chồi u và các đặc điểm mô bệnh học UTBMTBV
thực quản.
2: Đối chiếu đặc điểm nảy chồi u và một số đặc điểm mô bệnh học
UTBMTBV thực quản.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu và mô học
1.1.1. Giải phẫu thực quản [25]

Thực quản là một ống cơ, nối hầu với dạ dày, dài khoảng 25cm. Nó bắt
đầu ở cổ, ngang mức với bờ dưới của sụn nhẫn và đốt sống cổ VI; từ đó, nó đi
xuống ở trước cột sống qua trung thất trên và trung thất sau. Nó đi qua cơ
hoành vào bụng ở ngang mức đốt sống ngực 10 và tận cùng ở lỗ tâm vị ở
ngang mức đốt sống ngực XI. Theo chiều trước sau, thực quản đi theo các
chiều cong của các đoạn cột sống cổ và ngực.
Thực quản chia thành 3 đoạn chính: đoạn cổ, đoạn ngực và đoạn bụng.
Khi đi qua cổ và trung thất, nó gắn với cấu trúc xung quanh bởi mô liên kết.
Khi đi vào khoang bụng, nó trở nên tự do, dài khoảng 1-2cm, được thanh mạc
bao bọc.
Khi thực quản xẹp, lòng thực quản có bề mặt chia nhánh vì có các nếp
gấp dọc. Khi lượng thức ăn lớn đi qua thực quản, lòng thực quản mở rộng và
ko có nếp gấp.
Mạch máu và thần kinh [26]:
 Động mạch: các động mạch cấp máu nuôi thực quản gồm có động mạch giáp
dưới cấp máu cho thực quản cổ; nhánh của động mạch phế quản và các nhánh
thực quản của động mạch chủ ngực cấp máu cho thực quản ngực; nhánh trái
của động mạch dưới hoành và nhánh của động mạch vị trái cung cấp cho thực
quản bụng.
 Tĩnh mạch: dẫn máu đi từ thực quản cổ là tĩnh mạch giáp dưới. Từ thực quản
ngực là đám rối tĩnh mạch quanh thực quản, đám rối tĩnh mạch quanh thực
quản sau đó dẫn về tĩnh mạch đơn và tĩnh mạch bán đơn. Từ thực quản bụng,
máu tĩnh mạch đổ về tĩnh mạch vành vị và tĩnh mạch dưới hoành.
 Bạch huyết: dẫn lưu bạch mạch của thực quản đổ về các nhóm hạch: quanh
thực quản, tĩnh mạch cảnh trong, cạnh khí quản, dưới carina, thân tạng, vị trái.


11

 Thần kinh: hệ phó giao cảm thông qua dây thần kinh thanh quản quặt ngược

và đám rối thực quản xuất phát từ thần kinh phế vị (dây X). Hệ giao cảm xuất
phát từ chuỗi hạch giao cảm cổ, ngực. Hai hệ thần kinh này chi phối đến đám
rối nội tại thực quản gồm đám rối thần kinh cơ Auerbach nằm giữa cơ vòng,
cơ dọc và đám rối dưới niêm Meissner.
1.1.2. Mô học thực quản [27], [28]
Cấu tạo thực quản chia thành 4 tầng: tầng niêm mạc, tầng dưới niêm
mạc, tầng cơ và tầng vỏ ngoài.
 Tầng niêm mạc: nằm trong cùng, được chia thành ba lớp: biểu mô, lớp đệm
và cơ niêm.
• Biểu mô lợp lòng thực quản là biểu mô lát tầng không sừng hóa. Những tế
bào biểu mô nằm trên mặt có chứa những hạt sừng nhưng không có quá trình
sừng hóa thực sự.
• Lớp đệm: là lớp mô liên kết thưa có những nhú lồi lên phía biểu mô. Trong
mô liên kết đệm có những sợi tạo keo, sợi chun, những tế bào sợi và những
tuyến gọi là tuyến thực quản-vị. Phần chế tiết của tuyến thực quản vị được tạo
thành bởi những tế bào khối vuông, trong bào tương có chứa những hạt chất
nhầy (không ưa mucin- carmin). Đường bài xuất của tuyến được đổ ra mặt tự
do của niêm mạc. Ngoài các thành phần kể trên, trong lớp đệm còn có các tế
bào lympho rải rác hoặc các nang bạch huyết nhỏ vây quanh các đường bài
xuất của tuyến.
• Lớp cơ niêm: lớp cơ niêm của thực quản rất dày
 Tầng dưới niêm mạc: được tạo bởi mô liên kết thưa. Trong tầng dưới niêm
mạc có tuyến thực quản chính thức. Đây là loại tuyến ngoại tiết kiểu chùm
nho. Phần chế tiết do các tế bào nhầy tạo thành. Những ống bài xuất ngắn họp
nhau thành một ống chính, vượt qua lớp cơ niêm đổ ra mặt tự do của niêm
mạc bằng một lỗ nhỏ.
 Tầng cơ: gồm 2 lớp cơ: trong hướng vòng, ngoài hướng dọc. giữa 2 lớp cơ là
đám rối thần kinh Auerbach. Có sự khác nhau giữa các đoạn của thực quản:

12

1/3 trên là cơ vân, tiếp nối với cơ của hầu họng, 1/3 dưới là cơ vân và cơ trơn
đan xen trộn lẫn với nhau, 1/3 dưới hoàn toàn là cơ trơn.
 Tầng vỏ ngoài: mô liên kết đối với thực quản cổ và thực quản ngực, thanh
mạc đối với thực quản bụng. Vì vậy, khi thực quản bị nhiễm khuẩn hay ung
thư, dễ lan rộng đến trung thất sau.
1.2. Đặc điểm UTTQ.
1.2.1. Dịch tễ
1.2.1.2. Trên thế giới
Sự phân bố theo địa lý của UTTQ được mô tả có sự thay đổi lớn trong
một địa điểm tương đối nhỏ. Tỷ lệ cao (>50 người mắc/100000 dân) được báo
cáo ở nam và nữ ở phía Bắc của các nước theo đạo Hồi ở Iran và các tỉnh
khác ở phía Đông Trung Quốc (như Henan, Jiangsu, Shanxi), ở địa điểm nào
đó ở Kazakhstan, đàn ông từ Zimbabwe. Tỷ lệ trung bình (10-50 người
mắc/100000 dân) xảy ra ở Đông Phi, nam Brazil, Caribbean, phần lớn Trung
Quốc (ngoại trừ các tỉnh phía nam như Hunan, Guangxi, Guizhou và Junnan),
các vùng Trung Á, bắc Ấn Độ và phía nam Châu Âu. Trong các vùng với
nguy cơ cao của UTTQ, UTBMTBV là típ mô học chiếm ưu thế. Nó đưa ra
giả thuyết rằng yếu tố dân tộc nhạy cảm với ung thư này, người có yếu tố
nguy cơ cao ở Trung Á có nguồn gốc từ Thổ Nhĩ Kỳ hoặc Mông Cổ (không
thuộc chủng tộc người Cáp-ca), tỷ lệ người Mỹ gốc Phi gấp 2-3 lần người Mỹ
gốc Cáp-ca, không liên quan tới giới tính. Tỷ lệ mắc phải ở nam gấp 2-10 lần
nữ. Ở một vài nơi có yếu tố nguy cơ cao, sự suy giảm tỉ lệ mắc UTBMVTQ
xảy ra trong vài thập kỷ gần đây, theo sau đó là sự gia tăng UTBMTTQ ở các
vùng có nguy cơ thấp (phía Bắc Âu và người Cáp-ca ở Mỹ).
1.2.1.2. Tại Việt Nam
Ở Việt Nam, theo số liệu của GLOBOCAN năm 2018, UTTQ xếp thứ 15
trong tổng số các trường hợp mới mắc (2411 trường hợp, chiếm 1,5%) và

13

đứng thứ 11 về tỷ lệ tử vong (2222 trường hợp, chiếm 1,9%) [4].
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ
1.2.2.1. Tuổi bệnh nhân
Thường gặp ở tuổi sau 50.
1.2.2.2. Giới
Khoảng 70% các trường hợp UTTQ xảy ra ở nam giới, có sự khác biệt từ
2-3 lần giữa tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của 2 giới trên toàn thế giới [4].
1.2.3. Nguyên nhân
 Thuốc lá: Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ chính trong UTBMTBV thực
quản [1]. Nguy cơ gia tăng ở những người hút thuốc nặng, so với những
người không hút thuốc, là từ bốn đến tám lần. Nguy cơ cao đã được chứng
minh có mối liên hệ với thời gian hút thuốc và tiêu thụ trung bình. Giảm hút
thuốc làm giảm đáng kể nguy cơ UTTQ, nguy cơ tương đối giảm trong vòng
5 năm sau khi chấm dứt và tiệm cận với người không hút thuốc là sau 10-20
năm. Hút thuốc lá đen, thuốc lá có nhiều nhựa đường và cuộn bằng tay có thể
có tác dụng mạnh hơn so với hút các sản phẩm khác. Nhai các sản phẩm
thuốc lá là một yếu tố nguy cơ quan trọng ở Ấn Độ và Nam Phi, nhưng có
liên quan chưa được xác nhận ở Trung Á. Ở khu vực sau, việc sử dụng thuốc
phiện (hút thuốc và ăn uống) có thể có (hoặc ít nhất có thể có trong quá khứ)
đã góp phần vào tỷ lệ mắc bệnh ung thư cao này.
 Uống rượu: uống rượu là một yếu tố nguy cơ khác của UTBMTBV thực quản
[29]. Không có sự rõ ràng về khả năng gây ung thư của các đồ uống có cồn
khác nhau. UTBMTBV giảm sau khi ngừng uống rượu, nhưng chỉ sau 10-20
năm. Ảnh hưởng của uống rượu độc lập với hút thuốc lá, nhưng sự tương tác
giữa hai yếu tố là hiệp đồng. Cùng với nhau, hút thuốc lá và uống rượu chiếm
> 90% các trường hợp thực quản ở Tây Âu và Bắc Mỹ; tuy nhiên, tỷ lệ này
thấp hơn ở các nước đang phát triển, đặc biệt là ở các khu vực được lựa chọn

ở châu Á và Nam Mỹ nơi có rủi ro rất cao.


14

 Đồ uống nóng: lượng đồ uống nóng, một loại đồ uống nóng thảo dược, là một
yếu tố nguy cơ quan trọng trong sự tân sinh ở miền Bắc Argentina, miền Nam
Brazil và Uruguay. Ảnh hưởng này xuất hiện có liên quan với nhiệt độ cao
của đồ uống, các nghiên cứu từ những địa điểm khác đề xuất rằng lượng đồ
uống nóng (ví dụ như trà nóng ở Cộng hòa Hồi giáo Iran, Nhật Bản và
Singapore; cà phê nóng ở Puerto Rico; và đồ uống nóng hoặc súp ở Trung
Quốc, Đặc khu hành chính Hồng Kông) làm gia tăng nguy cơ viêm thực quản
và UTBMTBV thực quản, mặc dù bằng chứng ít nhất quán hơn so với đồ
uống thảo dược.
 Chế độ ăn: các yếu tố về chế độ ăn uống có thể đóng một vai trò quan trọng
trong UTBMTBV thực quản [30]. Chế độ ăn ít hoa quả, rau củ tươi, cá thịt
tươi hay đông lạnh, sản phẩm từ sữa, và chế độ ăn nhiều thịt nướng đều làm
tăng nguy cơ UTBMTBV thực quản; tuy nhiên, các dữ liệu hiện có không cho
phép thiết lập vai trò phòng ngừa của các vi chất dinh dưỡng cụ thể và các thử
nghiệm phòng ngừa của vitamin A, riboflavin, selen, vitamin E và kẽm đã
không bộc lộ lợi ích cụ thể.
Ở một số khu vực của Trung Quốc, việc ăn rau ngâm có liên quan đến
việc tăng nguy cơ UTBMTBV thực quản. Các chất gây ung thư hoạt động có
thể là mycotoxin hoặc hợp chất N-nitroso. Mycotoxin, bao gồm fumonisin
B1, đã được phát hiện trong ngô mốc từ các khu vực có nguy cơ cao ở Trung
Quốc và miền nam châu Phi. Ở Nhật Bản, ăn dương xỉ nước lợ có liên quan
đến nguy cơ ung thư thực quản tăng cao.
 Các nguyên nhân khác: UTTQ có liên quan đến bức xạ ion hóa, đặc biệt là ở
phụ nữ, người đã trải qua xạ trị ung thư vú.
Các tác nhân môi trường bị nghi ngờ nhưng không được chứng minh là

tác nhân gây UTTQ là virut gây u nhú ở người (HPV) và khói đốt
Bệnh nhân với hội chứng Plummer-Vinson, một chứng khó nuốt có
nguyên nhân do thiếu sắt, riboflavin và các vitamin khác làm gia tăng nguy cơ
UTTQ và ung thư vòm họng. Nguy cơ UTTQ cũng gia tăng với bệnh nhân bị


15

bệnh Coeliac, nhược cơ [31], [32], [33].
1.2.4. Tổn thương tiền ung thư
Sự phát triển của UTBMTBV thực quản trải qua quá trình gồm nhiều
bước, từ biểu mô vảy lành tính, tân sản nội biểu mô (loạn sản), tới UTBM
xâm nhập [34], [35], [36].
Tân sản nội biểu mô được phân loại thành độ thấp và độ cao. Loạn sản
độ thấp có nguy cơ thấp dẫn đến UTBM xâm nhập, trong khi loạn sản độ cao
thì nguy cơ cao hơn [34], [37]. Về mặt hình thái, loạn sản cho thấy cả cả cấu
trúc và tế bào đều bất thường. Cấu trúc bất thường bao gồm các tế bào sắp
xếp mất trật tự/ mất cực tính và giảm tăng trưởng của biểu mô [38], [39]. Bất
thường về tế bào bao gồm nhân tăng sắc, tỉ lệ nhân: tương tăng, nhân chia tăng.
Trong loạn sản độ thấp, sự bất thường này hạn chế ở nửa dưới của biểu mô.
Trong loạn sản độ cao, bất thường ở cả nửa trên, và sự thay đổi của tế bào nhiều
hơn trong loạn sản độ thấp. Ở phương Đông, thuật ngữ “UTBMTBV tại chỗ”
hay “UTBM không xâm nhập” được sử dụng cho loạn sản độ cao, trong đó
toàn bộ bề dày biểu mô bất thường [37], [40], [41], [42].
1.3. Mô bệnh học UTBMTBV thực quản.
1.3.1. Đại thể
1.3.1.1. vị trí khối u
Trong UTBMTBVTQ, u được phân theo vị trí: 1/3 trên, 1/3 giữa, 1/3
dưới [43] [44].
1.3.1.2. Hình thái khối u

Hình ảnh cắt ngang của UTBMTBV thực quản thay đổi dựa vào độ sâu
của xâm nhập, được phân loại theo Hiệp hội thực quản Nhật Bản thành các típ
bề mặt chính (giai đoạn sớm) và típ tiến triển. Típ bề mặt (típ 0) chỉ ra rằng sự
xâm nhập của khối u giới hạn ở lớp niêm mạc hoặc lớp dưới niêm mạc, típ
tiến triển (típ 1-5) xâm lấn và vượt qua tầng cơ [45].
Típ bề mặt được phân loại như sau: típ 0-I (típ nhô lên) có dạng polyp


16

hoặc giống như mảng nhỏ, típ 0-II (típ bề mặt hay phẳng) bao gồm hơi gồ nhẹ
(típ 0-IIa), hoàn toàn bằng phẳng (típ 0-IIb), hơi lõm nhẹ (típ 0-IIc), típ 0-III
được mô tả như típ bề mặt và hơi lõm xuống. Típ 0-II thường là tổn thương
mơ hồ không rõ, cho thấy khu vực không lên màu khi nhuộm dung dịch iot
Lugol [46]. Các tổn thương ở típ 0-I và 0-II có thể được kiểm soát bằng cách
cắt bỏ niêm mạc hoặc dưới niêm mạc qua nội soi [47].
Đối với phân loại của UTTQ típ tiến triển, Ming đã đề xuất 3 típ chính: sùi,
loét và thâm nhiễm [48]. Mặt khác, theo hướng dẫn của Nhật Bản về lâm sàng
và nghiên cứu bệnh lý của UTTQ đề xuất chia thành các típ: típ 1: nhô lên; típ 2:
loét tại chỗ; típ 3: loét xâm nhập; típ 4: xâm nhập lan tỏa; típ 5: không phân loại.
Típ 1 thường có sự phát triển ra bên ngoài, trong khi típ 2 thường có ranh giới rõ
với sự phát triển nội niêm mạc với loét ở trung tâm. Típ 3 có ranh giới khối u
không rõ với sự mở rộng trong niêm mạc và loét sâu. Típ 2 và típ 3 tương ứng
với tip loét theo phân loại của Ming. Típ 4, là típ ít gặp nhất, được đặc trưng bởi
sự xâm nhập rộng lớp niêm mạc của các tế bào khối u chỉ với 1 vùng niêm mạc
nhỏ bất thường hoặc loét và thành dày, cứng của thành thực quản. Típ 5 không
được phân loại hiển thị các mẫu hỗn hợp.


17

Hình 1.1. Phân loại UTTQ theo Hiệp hội thực quản Nhật Bản.
1.3.1.3. Kích thước u.
1.3.2. Vi thể
UTBMVTQ được định nghĩa như là 1 tân sản biểu mô vảy, xâm nhập
qua màng đáy biểu mô xuống lớp đệm hay các tầng mô sâu hơn. Tùy thuộc
vào độ mô học của khối u, có thể thấy sừng hóa khác nhau, biểu hiện bởi các
tế bào có bào tương bắt màu ái toan mờ nhạt. Sự xâm nhập vào mô đệm được
bắt đầu bởi sự gia tăng của các tế bào biểu mô vảy tân sản.
Theo phân loại của WHO năm 2010, UTBM thực quản được chia thành
các típ sau:
• UTBM tế bào vảy.
UTBM tế bào vảy thông thường
UTBM tế bào vảy dạng đáy
UTBM tế bào hình thoi.
UTBM mụn cóc.
UTBM không biệt hóa.
• UTBM tuyến.
• UTBM nang dạng tuyến.
• UTBM tuyến vảy.
• UTBM dạng bì nhầy.
1.3.2.1. UTBMTBV thông thường
1.3.2.2. UTBMTBV dạng mụn cóc
UTBM dạng mục cóc là 1 biến thể của UTBMTBV thực quản, rất hiếm
gặp, độ biệt hóa cao. Nó thường liên quan với viêm thực quản mạn tính,
nhược cơ, bệnh túi thừa, trào ngược dạ dày-thực quản. Khi cắt ngang, nó là
một khối lồi, nhú hay giống mụn cơm. Về vi thể, nó bao gồm các tế bào sừng
hóa biệt hóa rõ với rất ít các tế bào không điển hình. Cấu trúc nhú rất nổi bật.
Khối u cho thấy một bờ đè đẩy hơn là xâm nhập, phát triển chậm và xâm lấn
xung quang. Di căn xa không thường gặp.

1.3.2.3. UTBMTBV típ tế bào hình thoi


18

Là một UTBMTBV với thành phần tế bào hình thoi thay đổi. Các từ
đồng nghĩa bao gồm carcinosarcoma, UTBM dạng mô mềm, UTBM tế bào vảy
giả sarcom, UTBM dạng polyp, UTBM di căn, UTBMTBV với thành phần tế
bào hình thoi, và UTBM với chất đệm trung mô. Khi cắt ngang, nó có dạng
polyp, thường ở 1/3 giữa và 1/3 dưới của thực quản. Về vi thể, nó có dạng 2 pha
giữa các tế bào biểu mô và các tế bào hình thoi. Yếu tố biểu mô là UTBMTBV
biệt hóa vừa đến cao hoặc ung thư tại chỗ. Yếu tố tế bào hình thoi thường là độ
cao. Nó có thể xuất hiện biệt hóa xương, sụn hay cơ vân. Trong các nghiên cứu
về HMMD và siêu âm, phần lớn các trường hợp cho thấy mức độ khác nhau của
biệt hóa biểu mô và sự chuyển tiếp giữa biệt hóa biểu mô và mô đệm. Tuy nhiên,
vẫn có khả năng 2 dòng tế bào ác tính độc lập.
1.3.2.4. UTBMTBV dạng đáy
UTBMTBV dạng đáy là một biến thể riêng biệt, không thường gặp, xảy
ra thường xuyên hơn ở đường tiêu hóa trên. Hay gặp ở nam, lớn tuổi, xuất
hiện với triệu chứng khó nuốt. Trên vi thể, nó bao gồm các tế bào dạng đáy
với nhân tròn hay bầu dục, chất nhiễm sắc mở nhạt màu, bào tương mỏng ưa
bazo. Nó sắp xếp trong cấu trúc tiểu thùy đặc hay mắt sàng với hoại tử trứng
cá. Vùng loạn sản nội biểu mô vảy hay UTBMTBV thông thường thường
thấy. UTBM nang dạng tuyến và UTBMTBV dạng đáy nên được phân biệt
với nhau: UTBM nang dạng tuyến ít xâm lấn hơn.
1.3.2.5. UTBMTBV không biệt hóa
Không có đặc điểm vi thể rõ ràng của biệt hóa vảy. Các tế bào u sắp xếp
thành ổ và giống đám. Nhuộm hóa mô miễn dịch, các tế bào u bộc lộ dấu ấn
biểu mô vảy. Cần phân biệt với u thần kinh nội tiết, UTBM thần kinh nội tiết
tế bào nhỏ. Nhuộm hóa mô miễn dịch, UTBM không biệt hóa âm tính với dấu

ấn thần kinh nội tiết.
1.3.3. Sự lan rộng và giai đoạn của UTTQ
UTBMTBV thực quản xâm nhập theo cả chiều ngang và chiều dọc. Khi


19

sự xâm nhập giới hạn ở lớp niêm mạc hay dưới niêm mạc, bất chấp sự xuất
hiện của di căn hạch vùng, tổn thương được gọi là “UTBM thực quản bề
mặt”. Thuật ngữ “UTBM thực quản sớm” được sử dụng ở Trung Quốc và
Nhật Bản, được định nghĩa như một UTBM nội niêm mạc, không liên quan
đến di căn hạch vùng.
Thuật ngữ “UTBM thực quản tiến triển” được sử dụng cho khối u đã
vượt quá tầng cơ.
UTBMTBVTQ được chia thành 4 giai đoạn theo phân loại AJCC? (Phụ
lục 1)
1.3.4. Độ mô học
Theo truyền thống, phân độ thực quản dựa vào hoạt động nhân chia, tế
bào không điển hình và mức độ của biệt hóa vảy. Tuy nhiên, mặc dù được hợp
nhất trong nhóm tiên lượng AJCC 2009, độ mô học vẫn còn gây tranh cãi
trong ý nghĩa xác định tiên lượng.
 UTBM biệt hóa tốt: sự sừng hóa nổi bật và các tế bào dạng đáy không sừng
hóa là tối thiểu. Thành phần sừng hóa cho thấy hình thành cấu trúc cầu sừng
giống với hình thái của biểu mô vảy không tân sinh (biểu mô vảy thực quản
bình thường không sừng hóa). Các tế bào khối u sắp xếp dạng đám và số
lượng nhân chia điển hình thấp khi so sánh với u biệt hóa vừa và biệt hóa
kém.
 UTBM biệt hóa vừa: là típ mô học thường gặp nhất, với đặc trưng mô bệnh
học thay đổi từ á sừng đến tổn thương sừng hóa kém. Nhìn chung, cầu sừng
không thấy. Tuy nhiên, tiêu chuẩn rõ ràng của UTBMTBV thực quản biệt hóa

vừa không được thiết lập và như vậy, độ mô học phụ thuộc vào sự chủ quan
của người quan sát.
 UTBM biệt hóa kém: chiếm ưu thế là các tế bào dạng đáy sắp xếp thành cấu trúc
đám, thi thoảng rải rác bởi số lượng nhỏ tế bào sừng hóa hay á sừng.
1.4. Nảy chồi u và vai trò của sự nảy chồi u trong chẩn đoán và tiên lượng


20

UTBMTBV thực quản
1.4.1. Định nghĩa nảy chồi u
Sự nảy chồi u được định nghĩa là sự xuất hiện của các tế bào u độc lập
hay nhóm nhỏ các tế bào lên đến 4 tế bào u [8], [9], [10] [11]. Sự nảy chồi u
này nằm rải rác trong mô đệm ở bờ xâm nhập của khối u, với xu hướng mất
kết dính và tách ra như các tế bào đơn lẻ, do đó tượng trưng cho sự xâm lấn
của khối u. Về mặt sinh học, sự nảy chồi u có liên quan mật thiết với quá trình
chuyển tiếp biểu mô-trung mô [11], [50]. Trong sự chuyển tiếp này, các tế bào
biểu mô bị mất kết nối giữa các tế bào và giữa tế bào và mô đệm qua trung
gian E-cadherin, các tế bào u phân ly phức tạp, thúc đẩy xâm nhập và cuối
cùng dẫn đến di căn ung thư. Nhưng trong quá trình chuyển tiếp này, các tế
bào ung thư không chỉ mất đặc tính biểu mô mà nó có thể thay đổi hình thái
biểu mô bởi sự bộc lộ bất thường của dấu ấn biểu mô như keratin7. Thuật ngữ
“chuyển tiếp biểu mô-biểu mô” cho đến nay không được công nhận là nguyên
lý cơ bản của sự xâm nhập [9]
1.4.2. Phương pháp đánh giá nảy chồi u
Mặc dù nảy chồi u hiện nay xuất hiện như 1 biến số tiên lượng thú vị
nhất trong ung thư đại trực tràng, nó thường xuyên bị phê bình vì tiêu chuẩn
đánh giá không được chuẩn hóa và độ tái lập không rõ ràng của nhiều phương
pháp đo nảy chồi u.
Theo Hội nghị đồng thuận về nảy chồi u quốc tế 2016, phương pháp

đánh giá NCU như sau [12]:
• NCU được đánh giá trên HE: Có một số nghiên cứu đánh giá nảy chồi u dựa
vào HMMD. Phân tích tổng hợp cho thấy khả năng tiên lượng của nảy chồi u
được đánh giá trên HE và HMMD là không khác nhau. Có một vài nghiên
cứu đã cho thấy HMMD là vượt trội hơn so với HE có liên quan đến sự lặp lại
và ý kiến chủ quan của người quan sát, trong khi các nghiên cứu khác thì
không. Hội nghị đồng thuận về nảy chồi u quốc tế đề xuất rằng nảy chồi u nên


21

được đánh giá trên HE, vì phần lớn dữ liệu kết quả dựa trên đánh giá HE (đặc
biệt trong ung thư đại trực tràng giai đoạn pT1). Ngoài ra, hiệu quả chi phí
của HE cho phép nảy chồi u được đánh giá trên toàn thế giới. Khuyến nghị
này có thể bị thay đổi khi có thêm dữ liệu về đánh giá HMMD. Cần chú ý
rằng, nảy chồi u có thể bị che khuất bởi các đám tế bào viêm ở ngoại vi khối
u, làm cho việc nhận dạng trên HE trở nên khó khăn. Đôi khi, nảy chồi u khó
phân biệt với các tế bào mô đệm phản ứng. Trong các trường hợp như vậy,
nhuộm HMMD CK cho phép quan sát tốt hơn các đám nảy chồi u, mặc dù nó
có thể lên màu với thể apoptotic và các mảnh vụn tế bào, không được tính là
chồi u. Mặc dù kết quả đếm nảy chồi u cuối cùng được xác nhận trên HE,
HMMD có thể hữu ích trong một số trường hợp khó (ví dụ như sự phân mảnh
tuyến, phản ứng viêm quanh khối u mạnh, …) để xác nhận rằng các tế bào
được đếm chính xác là nảy chồi u.
• NCU được đếm trên vi trường “hotspot” (vi trường có nhiều NCU nhất) ở
phía trước sự xâm nhập với diện tích vùng đánh giá là 0.785mm 2, tương ứng
với vùng trường được sử dụng bởi Ueno et hal17,63 và được Hiệp hội Ung
thư Đại tràng và Rectum76 của Nhật Bản áp dụng (ống kính 20x với đường
kính số thị kính 20 mm). Một bảng chuyển đổi đã được phát triển để bình
thường hóa số lượng chồi thành 0,785mm 2 cho kính hiển vi với ống kính mắt

liên quan đến các trường nhìn khác nhau (phụ lục 2).
• NCU được chia làm 3 độ: độ thấp (0-4 chồi-Bd1), độ trung bình (5-9 chồiBd2), độ cao(>10 chồi-Bd3) để phân tầng nguy cơ trong ung thư đại trực
tràng. Hệ thống này cho phép phân tầng nguy cơ cho cả giai đoạn pT1 và giai
đoạn II trong ung thư đại trực tràng. Trong ung thư đại trực tràng pT1, Bd2 và
Bd3 có liên quan đến nguy cơ cao của di căn hạch, trong khi ở giai đoạn II
của ung thư đại trực tràng, Bd3 có liên quan với tăng nguy cơ tái phát và tỷ lệ
tử vong. ITBCC khuyến cáo rằng, ngoài danh mục Bd, số lượng chồi tuyệt
đối nên được cung cấp (ví dụ Bd3-17 chồi). Điều này gây tránh mất thông tin


22

đối với các trường hợp ranh giới. Ví dụ, số lượng chồi là 9 (Bd 2) có thể
tương tự về mặt sinh học với số lượng chồi là 10 (Bd 3), nhưng rơi vào một
loại rủi ro khác. Điều quan trọng là sự nảy chồi của khối u được tính đến cùng
với các đặc điểm lâm sàng khác trong môi trường đa ngành.
Quy trình đánh giá NCU theo ITBCC 2016:
1. Xác định diện tích vùng đánh giá ở vật kính x20 theo đường kính thị trường
của thị kính và hệ số quy đổi tương ứng (phụ lục III)
2. Lựa chọn tiêu bản có nhiều chồi nhú nhất trên diện xâm lấn.
3. Quét 10 vi trường ở độ phóng đại trung bình (vật kính 10x) để xác định vùng
“hotspot”.
4. Đếm số NCU trên vùng hotspot ở vật kính 20x.
5. Chia số NCU đếm được cho hệ số quy đổi để xác định số NCU/O.785mm2.
6. Phân độ NCU: độ thấp: 0-4NCU/0.785mm2.
Độ vừa: 5-9NCU/0.785 mm2.
Độ cao: ≥10NCU/0.785mm2.


23

Hình 1.1. Ví dụ về phân độ NCU khác nhau(hotspot, 0.785mm2) ở bờ xâm
nhập của UTĐTT dựa theo ITBCC 2016.
(a): Bd1(thấp), (b): Bd2 (vừa), (c): Bd3 (cao).. [12]
1.4.3. Nảy chồi u và các đám kém biệt hóa.
Năm 2012, Ueno đã đề xuất một hệ thống đánh giá giai đoạn mới cho
ung thư đại trực tràng dựa trên định lượng của “các đám kém biệt hóa”. Nó


24

được định nghĩa như là các đám gồm 5 hoặc nhiều hơn các tế bào ung thư
xâm nhập vào mô đệm ở bờ xâm nhập của khối u, không có cấu trúc giống
tuyến. Các đám kém biệt hóa ảnh hưởng đến kết quả sống sót độc lập với
phân loại T và N. Gía trị tiên lượng của các đám kém biệt hóa được xác nhận
bởi hai ấn phẩm bổ sung của cùng 1 nhóm tác giả cũng như bởi nhóm tác giả
khác [9].
Về hình thái, các đám kém biệt hóa có liên quan mật thiết với nảy chồi u
(các tổ lớn hơn một chút) và cũng liên quan với biến thể vi nhú trong ung thư
đại trực tràng, có thể dễ dàng trích xuất từ các hình ảnh được cung cấp từ các
ấn phẩm tương ứng. Các nghiên cứu trong tương lai cần phải chứng minh tính
nguyên bản của các đám tế bào kèm biệt hóa như đặc trưng mô học cũng như
là giá trị tiên lượng [9].

Hình 1.2. Nảy chồi u (a) được định nghĩa như là các tế bào đơn độc hay
đám tế bào lên đến 4 tế bào. Đám tế bào kém biệt hóa (b) được định nghĩa
là đám gồm 5 tế bào hoặc nhiều hơn.
1.4.2. Vai trò của nảy chồi u trong ung thư
a. Trong UTBM đại trực tràng
Trong một vài nghiên cứu, nảy chồi u được đưa ra như một biến số tiên

25

lượng trong ung thư đại trực tràng, nó có liên quan đến giai đoạn TNM cao,
độ mô học cao, xâm nhập mạch và thường có di căn hạch cũng như di căn xa
[51], [52], [53], một yếu tố độc lập dự báo tỉ lệ sống sót thấp và nguy cơ tái
phát cao [5], [9], [11], [54], [55]. Nakamura et al đã phân tích 200 bệnh nhân
ung thư đại tràng, và nhận ra rẳng nảy chồi u như là một yếu tố tiên lượng độc
lập có giá trị cao nhất trong cái chết liên quan đến ung thư, trong khi sự xâm
nhập mạch không có vai trò dự báo độc lập [9].
b. Trong UTBM tuyến dạ dày
NCU và sự xâm nhập tế bào đơn độc trong UTBM tuyến dạ dày có liên
quan đến tiên lượng không tốt [10], [18], [19], [20]. Sự xuất hiện của các đám
NCU có tương quan với giai đoạn bệnh tiến triển, xâm nhập mạch, di căn
hạch và di căn xa [10].NCU độ cao là một yếu tố tiên lượng độc lập trong
UTBM dạ dày, nhưng nó chỉ giới hạn trong UTBMT dạ dày típ ruột. Trong
UTBMT dạ dày típ lan tỏa, việc đánh giá NCU là khó khả thi, và nó không
liên quan đến tiên lượng [18].
c. Trong UTBM tuyến ống của tụy.
NCU độ cao xảy ra thường xuyên trong UTBM tuyến ống của tụy và là yếu
tố tiên lượng mạnh, độc lập, và có thể tái phát, bất lợi có thể được sử dụng để
hướng dẫn các phương pháp trị liệu cá nhân trong tương lai [15], [16]
Sự liên quan của đám nảy chồi u với sự bộc lộ dấu ấn vimentin đã ủng
hộ ý kiến cho rằng sự chuyển dạng biểu mô-trung mô là một quá trình quan
trọng trong UTBM tuyến ống của tụy chịu trách nhiệm cho tiến triển và kháng
thuốc. Do đó, việc làm sáng tỏ sinh học phân tử chuyển dạng trung mô-biểu
mô và phát triển liệu pháp nhắm đích có thể cải thiện tình trạng bệnh [56].
d. Trong các UTBM khác
NCU tương quan với di căn hạch cổ tử cung và có tiên lượng xấu trong

UTBMTBV ở lưỡi giai đoạn đầu [22], [23].NCU là một hiện tượng thường