Nghiên cứu bào chế viên nén chứa acid 5Aminosalicylic bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MẠNH CƯỜNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
CHỨA ACID 5-AMINOSALICYLIC
BAO TAN TẠI RUỘT
VÀ GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MẠNH CƯỜNG
MÃ SINH VIÊN: 1401080

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
CHỨA ACID 5-AMINOSALICYLIC
BAO TAN TẠI RUỘT
VÀ GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Dương Thị Hồng Ánh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến TS. Nguyễn Thạch
Tùng, TS. Dương Thị Hồng Ánh là những người thầy đã tận tình hướng dẫn các kĩ
thuật bào chế và định hướng tư duy nghiên cứu. Cảm ơn thầy cô đã luôn động viên, ủng
hộ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế,
trường Đại học Dược Hà Nội đã hết lòng quan tâm và giúp đỡ trong quá trình tôi thực
hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu nhà trường, tất cả thầy cô trường
Đại học Dược Hà Nội đã tâm huyết truyền đạt kiến thức và tạo điều kiện tốt nhất cho
tôi học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Thị Hoàn, DS. Bùi Quang
Đông đã giúp đỡ tôi từ những ngày mới đầu nghiên cứu cũng như các anh chị dược sĩ
khóa 68, bạn bè sinh viên khóa 69, các em khóa 70 trong nhóm nghiên cứu, gia đình và
bạn bè đã trợ giúp, động viên và luôn ủng hộ trong suốt quá trình thực hiện đề tài.

Hà Nội, tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Nguyễn Mạnh Cường


MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Đại cương về acid 5- aminosalicylic ..................................................................2
1.1.1. Công thức cấu tạo .........................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ............................................................................................2
1.1.3. Đặc điểm dược động học ..............................................................................2
1.1.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định ...............................................................3
1.1.5. Liều lượng và cách dùng ...............................................................................4
1.1.6. Một số dạng bào chế của 5-ASA trên thị trường ..........................................4
1.2. Tổng quan về viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài .......................................5
1.2.1. Sơ lược về hệ cốt thân nước..........................................................................6
1.2.2. Sơ lược về hệ đa cốt ......................................................................................7
1.2.3. Sơ lược về hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) ..................................9
1.3. Sơ lược về thuốc bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài...............................11
Một số nghiên cứu về viên nén bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài chứa 5-ASA
...............................................................................................................................12
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .............................................................................................................14
2.1. Nguyên liệu, thiết bị .........................................................................................14
2.1.1. Nguyên liệu .................................................................................................14
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................15


2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................15
2.2.1. Nghiên cứu phương pháp đánh giá viên đối chiếu Mezavant ....................15
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA ................15
2.2.3. Nghiên cứu màng bao tan tại ruột cho viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5ASA.......................................................................................................................16
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................16
2.3.1. Phương pháp bào chế ..................................................................................16

2.3.1.1. Phương pháp bào chế viên nhân giải phóng kéo dài ...........................16
2.3.1.2. Phương pháp bao viên .........................................................................18
2.3.2. Phương pháp đánh giá.................................................................................19
2.3.2.1. Xác định độ bền cơ học viên nén ........................................................19
2.3.2.2. Định lượng 5-ASA trong viên nén ......................................................19
2.3.2.3. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất ............................................20
2.3.2.4. Xác định độ dày màng bao ..................................................................22
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu ..........................................................................22
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................23
3.1. Nghiên cứu phương pháp đánh giá viên đối chiếu Mezavant ......................23
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch 5-ASA ...........................................23
3.1.2. Đánh giá viên đối chiếu ..............................................................................24
3.2. Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA ..................25
3.2.1. Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 500 mg ...25
3.2.1.1. Lựa chọn công thức khảo sát ...............................................................25
3.2.1.2. Lựa chọn quy trình bào chế .................................................................28
3.2.1.3. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng giải phóng dược
chất....................................................................................................................32
3.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA 1200 mg .36
3.2.2.1. Đánh giá ảnh hưởng của lượng tá dược độn........................................37


3.2.2.2. Đánh giá ảnh hưởng của lượng tá dược sơ nước acid stearic ..............39
3.2.2.3. Đánh giá ảnh hưởng của lượng tá dược HPMC ..................................40
3.3. Nghiên cứu bào chế viên nén bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài chứa 5ASA ...........................................................................................................................41
3.3.1. Đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao .................................................42
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của màng bao đến khả năng kháng acid và khả năng
GPKD của viên .....................................................................................................42
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
5-ASA

Acid 5-aminosalicylic

ABS

Độ hấp thụ quang

AIC

Tiêu chuẩn thông tin Akaike (Akaike Information Criterion)

CAP

Cellulose acetat phthalat

CMC

Carboxymethyl cellulose

EC

Ethyl cellulose

GPDC

Giải phóng dược chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

HPMC

Hydroxypropyl methyl cellulose

HPMCP Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat
KLTBV Khối lượng trung bình viên
KSGP

Kiểm soát giải phóng

NaCMC Natri carboxymethyl cellulose
PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinylpyrolidon

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TEC

Triethyl citrat

USP

Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia)

UV-VIS Đo quang ở vùng tử ngoại - khả kiến
VĐC

Viên đối chiếu

vđ

Vừa đủ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của 5-ASA trên thị trường ............................................4
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu .............................................................14
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ................................................................15
Bảng 2.3. Thành phần công thức viên nhân dự kiến khảo sát .......................................16
Bảng 2.4. Thành phần công thức dịch bao cho 400 viên dự kiến khảo sát ...................18
Bảng 2.5. Thông số máy bao .........................................................................................18
Bảng 3.1. Giá trị độ hấp thụ quang của dãy dung dịch chuẩn 5-ASA ..........................23
Bảng 3.2. Kết quả tính toán mô hình động học giải phóng dược chất của viên đối chiếu
Mezavant trong môi trường pH 6,8 và 7,2 ....................................................................25
Bảng 3.3. Thành phần các công thức khảo sát ảnh hưởng của các tá dược sơ nước ....26
Bảng 3.4. Kết quả tính toán mô hình động học giải phóng dược chất của viên nén với
các loại tá dược sơ nước khác nhau ...............................................................................27

Bảng 3.5. Thành phần công thức F5 bào chế theo quy trình 2, khảo sát ảnh hưởng của
lực dập ...........................................................................................................................28
Bảng 3.6. Thành phần công thức F6 đánh giá ảnh hưởng của phương pháp phối hợp
polyme KSGP ................................................................................................................31
Bảng 3.7. Thành phần công thức đánh giá ảnh hưởng khi kết hợp tá dược A và tá dược
B với HPMC đến khả năng KSGP dược chất................................................................32
Bảng 3.8. Thành phần công thức đánh giá ảnh hưởng của loại HPMC độ nhớt thấp ...34
Bảng 3.9. Thành phần công thức đánh giá ảnh hưởng của lượng polyme ....................35
Bảng 3.10. Kết quả tính toán mô hình động học giải phóng dược chất công thức F13 36
Bảng 3.11. Thành phần công thức viên nén GPKD chứa 5-ASA 1200 mg ..................36
Bảng 3.12. Thành phần công thức viên nén đánh giá ảnh hưởng của lượng tá dược độn
.......................................................................................................................................38
Bảng 3.13. Thành phần công thức viên nén đánh giá ảnh hưởng của lượng tá dược sơ
nước ...............................................................................................................................39
Bảng 3.14. Thành phần công thức viên nén với lượng HPMC thay đổi .......................40
Bảng 3.15. Kết quả tính toán mô hình động học giải phóng dược chất các công thức F20,
F21, F22 .........................................................................................................................41
Bảng 3.16. Thành phần công thức dịch bao tan tại ruột (C1) .......................................42
Bảng 3.17. Độ dày màng bao và %GPDC trong môi trường pH 1,2 và pH 6,0 ...........42


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của 5-ASA .........................................................................2
Hình 1.2. Mô tả quá trình xâm nhập của môi trường hòa tan vào bên trong hệ cốt thân
nước .................................................................................................................................6
Hình 1.3. Cấu tạo hệ đa cốt .............................................................................................8
Hình 1.4. Quá trình giải phóng dược chất từ hệ đa cốt ...................................................8
Hình 1.5. So sánh vùng tác dụng của hệ đa cốt với các dạng bào chế khác ...................9
Hình 1.6. Công thức cấu tạo của HPMC .........................................................................9
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên đối chiếu Mezavant trong môi

trường đệm phosphat pH 6,8 và 7,2 ..............................................................................24
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén với các loại tá dược sơ
nước khác nhau ..............................................................................................................26
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên nén với lực gây vỡ viên thay đổi
.......................................................................................................................................29
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên nén với kích thước hạt dược
chất và polyme thay đổi .................................................................................................30
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén với các phương pháp phối
hợp polyme KSGP khác nhau .......................................................................................31
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén khi kết hợp tá dược A, tá
dược B với HPMC .........................................................................................................33
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén khi sử dụng các loại HPMC
có độ nhớt thấp ..............................................................................................................34
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén với tỉ lệ polyme khác nhau
.......................................................................................................................................35
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén GPKD .........................37
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén với các lượng tá dược
độn khác nhau ................................................................................................................38
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén với các lượng tá dược sơ
nước (acid stearic) khác nhau ........................................................................................39
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén với lượng HPMC thay
đổi ..................................................................................................................................40


Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA của viên nén GPKD bao tan tại ruột
chứa 5-ASA ...................................................................................................................43


ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm đại tràng (Ulcerative colitis, UC) là một bệnh viêm đường tiêu hóa mạn tính

với các triệu chứng như tiêu chảy, chảy máu trực tràng, đau bụng, sút cân, mệt mỏi…
[16], [20]. Khoảng 50% bệnh nhân bị viêm đại tràng có các đợt tái phát trong vòng 1
năm, vì vậy duy trì liệu pháp điều trị là điều quan trọng [8]. Acid 5-aminosalicylic (5ASA) với dạng uống hoặc thuốc dùng tại chỗ là dược chất đầu tay dùng để điều trị đợt
cấp và điều trị duy trì sự hồi phục bệnh [8], [39]. Tuy nhiên, 5-ASA chủ yếu tác dụng
theo cơ chế tại chỗ [27], tan tốt trong pH dạ dày và được hấp thu phần lớn tại ruột non
nên với các dạng thuốc uống quy ước, lượng thuốc đến được nơi viêm thường nhỏ và
khó đạt được mục tiêu điều trị. Các dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD), đặc biệt là
viên nén bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài (biệt dược Lialda® (Mỹ) hoặc Mezavant®
(châu Âu), Cosmo Pharmaceuticals) có nhiều ưu điểm trong điều trị như: giải phóng kéo
dài dược chất trong đường tiêu hóa từ đoạn cuối ruột non đến hết đại tràng, giảm hấp
thu gây tác dụng không mong muốn, giảm số lần sử dụng thuốc… [19], [24]. Trong khi
đó, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu về dạng thuốc bao tan tại ruột và giải phóng kéo
dài. Vì vậy, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa
acid 5-aminosalicylic bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài” với mục tiêu sau:
+ Nghiên cứu bào chế được viên nén chứa acid 5-aminosalicylic 1200 mg bao tan tại
ruột và giải phóng kéo dài có khả năng giải phóng dược chất in vitro tương tự viên đối
chiếu Mezavant ở quy mô phòng thí nghiệm.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về acid 5- aminosalicylic
1.1.1. Công thức cấu tạo
Acid 5 - aminosalicylic (tên gọi khác: mesalamin, mesalazin) có công thức cấu tạo
và công thức phân tử [25] như sau:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của 5-ASA
- Công thức phân tử: C7H7NO3.
- Khối lượng phân tử: 153,1 g/mol.

- Tên khoa học: Acid 5-amino-2-hydroxybenzoic.
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Cảm quan: Bột gần như trắng hoặc xám nhạt hoặc ở dạng kết tinh hồng nhạt.
- Độ tan: Tan rất ít trong nước, thực tế không tan trong cồn, tan trong dung dịch
acid loãng hoặc kiềm loãng.
- Tính chất hóa học: Tính chất lưỡng tính.
- Định lượng:
+ Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
+ Đo quang phổ tử ngoại - khả kiến (UV-VIS).
1.1.3. Đặc điểm dược động học
Thông tin về đặc điểm dược động học của 5-ASA trong Dược thư Quốc gia Việt
Nam [2] như sau:
5-ASA hấp thu kém khi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều đã dùng).
Hấp thu phụ thuộc vào thời gian lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH, thể tích hỗn dịch 5-ASA
và tình trạng bệnh. Dung dịch trung tính hấp thu tốt hơn dung dịch acid. Hỗn dịch 5ASA thường được lưu giữ trong trực tràng khoảng 3,5 - 12 giờ sau khi thụt; thuốc lưu

2


giữ lâu sẽ tăng hấp thu. Dạng thuốc đặt 5-ASA thường được lưu giữ trong trực tràng từ
1 - 3 giờ sau khi dùng.
- Hấp thu: Khoảng 70 ± 10% 5-ASA dạng uống hấp thu ở đoạn đầu ruột non khi
dùng dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất mang; một số có thể
hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng 5-ASA hấp thu kém ở đại tràng. Một số dạng thuốc
uống khác được bào chế để có thể giải phóng 5-ASA đến chỗ viêm xa hơn. Sau khi uống
dạng thuốc này, khoảng 50% 5-ASA được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng,
mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh. Khoảng 25 ± 10%
5-ASA giải phóng hấp thu khi uống.
- Phân bố: một lượng không đáng kể qua nhau thai, một lượng nhỏ vào sữa.
- Chuyển hóa: 5-ASA được hấp thu sẽ acetyl hóa hoàn toàn ở tế bào thành ruột và

ở gan thành acetyl-5-aminosalicylic acid, thời gian bán thải khoảng 40 phút, 40 đến 50%
liên kết với protein huyết tương; dạng chuyển hóa có thời gian bán thải 70 phút và
khoảng 80% liên kết với protein huyết tương.
- Thải trừ: thải trừ chủ yếu ở thận, phần thuốc không hấp thu được bài tiết qua
phân.
1.1.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định
5 - ASA được coi là phần có hoạt tính của sulfasalazin. Thuốc có tác dụng chống
viêm đường tiêu hóa. Do đáp ứng viêm thường phức tạp, cơ chế tác dụng chính xác chưa
được rõ; một số tác giả đã đề xuất các cơ chế tác dụng chống viêm tại chỗ của 5-ASA,
theo đó 5-ASA ức chế các enzym cyclooxygenase, lipoxygenase, làm giảm tạo thành
các prostaglandin, leukotrien, interleukin trong đại tràng [2], [23], [34]. Nhờ vậy, thuốc
có tác dụng ức chế tại chỗ chống lại việc sản xuất các chất chuyển hóa của acid
arachidonic, các chất này tăng ở những người bị viêm ruột mạn tính. Các chế phẩm của
5-ASA có thể có tác dụng tốt với người bệnh nhạy cảm với sulfasalazin. Dạng thuốc
thụt của 5-ASA có tác dụng tương tự sulfasalazin dạng uống hoặc hydrocortison dạng
thụt ở những người viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ và vừa. Những người kháng với
sulfasalazin dạng uống và hydrocortison dạng uống hoặc dạng dùng qua trực tràng có
thể đáp ứng với 5-ASA dạng dùng đường trực tràng. Dùng 5-ASA đường trực tràng phối
hợp với sulfasalazin dạng uống hoặc corticoid có thể tăng hiệu quả điều trị, nhưng cũng
tăng nguy cơ bị các tác dụng không mong muốn [2].

3


Chỉ định: Ðiều trị viêm loét đại tràng đoạn cuối nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng
sigma, viêm trực tràng [2].
Chống chỉ định: Tiền sử mẫn cảm với các salicylat hoặc thận mẫn cảm với
sulfasalazin; suy thận nặng và rối loạn chức năng gan; hẹp môn vị, tắc ruột; trẻ em dưới
2 tuổi [2].
1.1.5. Liều lượng và cách dùng

5-ASA được dùng đường trực tràng dưới dạng thuốc đặt hoặc thụt giữ, nên dùng
khi đi ngủ. Kết quả tốt nhất nếu thụt tháo trước khi dùng thuốc. 5-ASA cũng được dùng
dưới dạng viên uống giải phóng chậm hoặc viên giải phóng kéo dài.
Liều uống: Ðiều trị cấp tới 4 g/ngày, chia làm 2 - 3 lần.
Ðiều trị duy trì: Liều khởi đầu nên dùng 1,5 g/ngày, chia làm 2 - 3 lần.
Dùng trực tràng: Dạng thuốc đặt 500 mg, đặt 2 lần/ngày.
Dạng hỗn dịch thụt 4 g, ngày một lần (thụt khi đi ngủ).
Thuốc dùng trong 3 - 6 tuần hoặc đến khi bệnh thuyên giảm trên lâm sàng hoặc soi
đại tràng sigma [2].
1.1.6. Một số dạng bào chế của 5-ASA trên thị trường
Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của 5-ASA trên thị trường
Tên biệt

Nhà sản xuất

Hàm lượng (mg)

Farmaceutisk

Viên nén: 500 mg

Laboratorium Ferring

Gói: 1g, 2g

Asacol®

Tillotts Pharma

400 mg và 800 mg

Apriso®

Salix Pharmaceuticals

375 mg

Lialda®,

Cosmo

Mezavant®

Pharmaceuticals

dược
Pentasa®

1200 mg

4

Dạng bào chế
Viên nén hoặc túi
nhôm chứa các hạt giải
phóng kéo dài
Viên nén bao tan tại
đại tràng
Viên nang chứa pellet
bao tan tại ruột

Viên nén bao tan tại
ruột và GPKD


1.2. Tổng quan về viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc [1]. Mục đích bào chế dạng thuốc
GPKD nhằm làm chậm quá trình hòa tan các dược chất dễ tan trong nước, đưa thuốc
trực tiếp đến các mô, tế bào đích, đạt được tỉ lệ giải phóng dược chất hằng định, giảm
tác dụng không mong muốn, giảm số lần sử dụng thuốc và tăng sự tuân thủ điều trị [22].
Tương tự như các dạng thuốc quy ước, đường uống là đường chính để sử dụng các
dạng thuốc GPKD với nhiều ưu điểm: dễ sử dụng, dễ điều chỉnh liều, chi phí sản xuất
thấp…
Dựa vào cấu trúc và phương pháp bào chế, có thể phân loại thuốc GPKD thành 2
loại: hệ cốt và hệ màng bao. Trong đó, hệ cốt được bào chế bằng cách phân tán đồng
nhất dược chất cùng với các tá dược kiểm soát giải phóng tạo thành bộ khung mang
dược chất [1], [22]. Loại tá dược kiểm soát giải phóng quyết định cơ chế giải phóng
dược chất:
- Cốt thân nước (cốt trương nở hòa tan): Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân
tử lượng lớn, trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm xanthan, gôm adragant,
CMC, HPMC… Dẫn chất polyme này trương nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân
dược chất, đóng vai trò là hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất.
- Cốt sơ nước ăn mòn: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước, trong đó chủ yếu
là các sáp và các tá dược béo (như alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu
hydrogen hóa…), các polyme ăn mòn theo pH (như Eudragit, CAP). Sau khi uống, cốt
sẽ bị enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột, viên được
“ăn mòn” từ ngoài vào trong và giải phóng dược chất từ từ.
- Cốt trơ khuếch tán: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như
ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polyme methyl methacrylat… và các tá dược vô cơ
như: dicalci hydrophosphat, calci sulfat… Ngoài ra, có thể cho thêm vào cốt các chất

diện hoạt để tăng tính thân nước của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các
kênh khuếch tán mới cho cốt sau khi các chất này bị hòa tan. Khi uống, dịch tiêu hóa
thấm vào viên qua hệ vi mao quản, hòa tan dược chất rồi khuếch tán dần ra ngoài. Sau
đó, cốt được đào thải nguyên vẹn ra khỏi đường tiêu hóa [1].

5


1.2.1. Sơ lược về hệ cốt thân nước
Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước
Khi tiếp xúc với nước, các polyme bị hydrat hóa dẫn đến tăng kích thước phân tử
polyme. Các chuỗi polyme duỗi ra, giảm nhiệt độ chuyển kính (vitreous transition
temperature, Tg) tại 37 °C, polyme chuyển từ trạng thái tinh thể (crystalline state) sang
trạng thái đàn hồi (rubbery state), lớp gel được hình thành. Có nhiều cơ chế giải phóng
dược chất tham gia qua lớp gel này: sự xâm nhập của môi trường hòa tan vào trong cốt,
sự khuếch tán dược chất qua lớp gel và sự hòa tan polyme. Lượng môi trường hòa tan
xâm nhập vào trong cốt làm cho lớp gel ngày càng dày hơn, đồng thời tại bề mặt viên
nén – nơi polyme bị hydrat hóa sớm nhất bắt đầu có sự hòa tan polyme ra môi trường
hòa tan.
Sự xâm nhập của môi trường hòa tan vào trong cốt hình thành nên các vùng trạng
thái khác nhau của polyme, phân cách nhau bởi các giới hạn trương nở, khuếch tán và
hòa tan (hình 1.2) [10].

Hình 1.2. Mô tả quá trình xâm nhập của môi trường hòa tan vào bên trong hệ cốt thân
nước
A. Giới hạn trương nở: Phân cách giữa vùng trạng thái tinh thể với vùng trạng thái
đàn hồi của polyme.
- Vùng trạng thái đàn hồi: sự xâm nhập của dung môi làm giảm Tg thấp hơn nhiệt
độ thí nghiệm.
- Vùng trạng thái tinh thể: chưa có dung môi, Tg cao hơn nhiệt độ thí nghiệm.

B. Giới hạn hòa tan: Phân cách cốt và môi trường hòa tan, tại bề mặt cốt có sự hòa
tan polyme.
C. Giới hạn khuếch tán: Phân cách lớp gel (chứa dược chất đã hòa tan) với vùng
chứa dược chất rắn chưa hòa tan.

6


Phân loại hệ cốt thân nước
Có thể phân loại hệ cốt thân nước (cốt trương nở hòa tan) thành 2 loại [33]:
- Kiểm soát giải phóng bởi sự trương nở polyme: nước xâm nhập vào trong cốt tạo
lớp gel, dược chất được hòa tan và khuếch tán qua lớp gel; lượng nước xâm nhập vào
trong cốt kiểm soát giải phóng dược chất.
- Kiểm soát giải phóng bởi sự hòa tan polyme: nước xâm nhập vào trong cốt tạo
lớp gel và hòa tan polyme. Với các polyme tạo lớp gel kém bền, polyme nhanh chóng
bị hòa tan, quá trình hoà tan polyme kiểm soát giải phóng dược chất.
Các cơ chế và động học giải phóng dược chất từ hệ cốt trương nở hòa tan phụ
thuộc chủ yếu vào độ tan của dược chất và khả năng trương nở/hòa tan của polyme. Đối
với dược chất tan tốt trong nước, sự giải phóng dược chất sẽ được kiểm soát bởi các quá
trình khuếch tán, trong khi đó các dược chất tan kém trong nước, giải phóng dược chất
bị kiểm soát bởi sự hòa tan polyme [18]. Một số kĩ thuật phân tích như phân tích nhiệt,
kính hiển vi quang học, phổ cộng hưởng từ hạt nhân… có thể được sử dụng để mô tả
quá trình trương nở polyme và cơ chế giải phóng dược chất [9], [15], [17].
Trong hệ cốt thân nước, hệ thường không đạt được sự giải phóng dược chất hằng
định theo động học bậc 0. Giải phóng dược chất có thể tuyến tính ở những thời điểm
đầu, nhưng sau đó giảm dần do khi polyme bị hydrat hóa, lớp gel ngày càng dày lên làm
chậm quá trình khuếch tán và hòa tan dược chất. Để điều chỉnh khả năng giải phóng
dược chất của hệ, có thể kết hợp cốt thân nước và cốt sơ nước (hệ đa cốt) hoặc kết hợp
các polyme thân nước có cơ chế kiểm soát giải phóng khác nhau.
1.2.2. Sơ lược về hệ đa cốt

Hệ đa cốt (MultiMatrix Systems, MMX®) lần đầu tiên được mô tả trong bằng sáng
chế số US6773720B1 [28]. Trong đó, nguyên liệu tạo cốt sử dụng kết hợp cốt sơ nước
ăn mòn (lipophilic matrix) và cốt thân nước trương nở hòa tan (hydrophilic matrix). Các
tá dược sơ nước thường sử dụng là các alcol, acid béo, các mono-, di-, triglycerid, các
loại sáp hoặc dẫn chất của cholesterol có nhiệt độ nóng chảy nhỏ hơn 90°C. Các tá dược
polyme thân nước thường sử dụng là dẫn chất của cellulose, dẫn chất polyme của acid
acrylic, methacrylic, alginat, các loại gôm… Phương pháp bào chế hệ đa cốt là trộn đồng
nhất dược chất với tá dược sơ nước, sau đó hỗn hợp được làm nóng đến nhiệt độ nóng

7


chảy của tá dược sơ nước và đùn nóng chảy hoặc tạo hạt thành các hạt nhỏ; các hạt chứa
dược chất này tiếp tục được trộn với tá dược thân nước và tá dược khác để dập viên.
Cuối cùng, viên nén tạo thành có thể được bao một lớp màng bao tan tại ruột với các tá
dược như Eudragit S, Eudragit L, CAP, HPMCP … Như vậy, dược chất trong hệ đa cốt
được phân tán trong cả cốt sơ nước và cốt thân nước. Cấu tạo của hệ đa cốt được mô tả
trong hình 1.3:

Hình 1.3. Cấu tạo hệ đa cốt
Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ đa cốt được mô tả trong các tài liệu [19], [37].
Theo đó, lớp bao tan ở ruột chứa Eudragit S và L sẽ tan ở pH ≥ 7 (hồi tràng – đại tràng);
polyme thân nước sẽ hút nước và trương nở tạo lớp gel làm chậm quá trình giải phóng
dược chất, lớp gel này sẽ mòn dần trong đường tiêu hóa; cốt sơ nước làm chậm sự thấm
dịch tiêu hóa vào bên trong hạt, làm giảm độ hòa tan dược chất và kéo dài quá trình giải
phóng dược chất (hình 1.4).

Hình 1.4. Quá trình giải phóng dược chất từ hệ đa cốt

8

Hệ đa cốt chủ yếu được áp dụng với nhóm dược chất điều trị các bệnh viêm đường
tiêu hóa: aminosalicylat (5-ASA, mesalamin), corticoid (budesonid), kháng sinh
(rifamycin), … Vùng giải phóng dược chất từ hệ đa cốt kéo dài từ đoạn cuối ruột non
đến hết đại tràng (hình 1.5).

Hình 1.5. So sánh vùng tác dụng của hệ đa cốt với các dạng bào chế khác
1.2.3. Sơ lược về hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
- Công thức cấu tạo:

Hình 1.6. Công thức cấu tạo của HPMC
- Tên gọi khác: Benecel MHPC; E464; hydroxypropyl methylcellulose; HPMC;
hypromellosum;

Methocel;

methylcellulose

propylene

glycol

ether;

methyl

hydroxypropylcellulose; MHPC ; Metolose; Pharmacoat; Tylopur; Tylose MO.
HPMC là sản phẩm ether hóa nhóm OH của cellulose bằng nhóm methyl- và
hydroxypropyl-. HPMC là tá dược được sử dụng rộng rãi nhất làm polyme kiểm soát

9


giải phóng trong hệ cốt thân nước. HPMC tan trong nước lạnh tạo lớp gel, không ion
hóa, ổn định tại pH từ 3,0 đến 11,0 và không bị enzym tiêu hóa phân hủy [35]. Dược
điển Mỹ phân loại HPMC dựa vào tỉ lệ nhóm thế methyl-, hydroxypropyl- và độ nhớt
của dung dịch 2% trong nước ở 20°C.
Việc sử dụng HPMC trong hệ cốt thường dẫn tới hiện tượng bùng liều (burst
release) ở giai đoạn đầu quá trình hòa tan do dược chất trên bề mặt nhanh chóng bị hòa
tan trước khi lớp gel được hình thành, đồng thời giải phóng dược chất ở những thời điểm
sau chậm dần do lớp gel càng ngày càng dày, giảm tốc độ khuếch tán dược chất qua lớp
gel, động học giải phóng dược chất của hệ là động học bậc 1 [11]. Vì vậy, để đạt được
tỉ lệ giải phóng dược chất mong muốn, thường kết hợp các loại có độ nhớt khác nhau để
có tỉ lệ polyme trương nở/hòa tan phù hợp [11], [40] hoặc kết hợp HPMC với polyme
khác để kiểm soát giải phóng bằng nhiều cơ chế khác nhau.
Nguyễn Thị Hoàn (2018) đã nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt giải phóng kéo
dài chứa 5-ASA 500 mg, sử dụng kết hợp HPMC K4M (5,5%) và HPMC E6 (4,5%) cho
kết quả giải phóng kéo dài 8 giờ, độ hòa tan tương đương viên đối chiếu Pentasa ở pH
1,2 và pH 7,5 [3].
N. Traconis và cộng sự (1997) đã nghiên cứu ảnh hưởng của NaCMC và HPMC
đến sự kiểm soát giải phóng viên nén chứa metronidazol. Kết quả cho thấy tỉ lệ hòa tan
dược chất giảm khi tăng tỉ lệ NaCMC và đạt động học bậc 0. Tuy nhiên khi một polyme
được gel hóa hoàn toàn, động học giải phóng bậc 0 giảm dần do sự tương tác giữa HPMC
và NaCMC làm cho lớp gel bền vững, giảm tỉ lệ giải phóng dược chất [38]. S. Conti và
cộng sự (2007) đã nghiên cứu sự kết hợp NaCMC và HPMC để kiểm soát giải phóng
đối với dược chất tan tốt trong nước (diltiazem.HCl), kết quả cho thấy đạt được giải
phóng dược chất theo động học bậc 0 ở pH 4,5 và 6,8. Sự kết hợp 2 loại polyme dẫn
chất của cellulose, ion hóa và không ion hóa, ở tỉ lệ 1:1 làm giảm những nhược điểm
của việc sử dụng NaCMC, HPMC riêng lẻ (bao gồm hiệu ứng bùng liều và thời gian

trễ); thay đổi cơ chế giải phóng dược chất từ khuếch tán đơn thuần sang khuếch tán và
ăn mòn, do đó đạt được động học bậc 0 [11].
S.M. Samani và cộng sự (2003) đã kết hợp Carbopol và HPMC (độ nhớt 60 và
500mPa.s) để kiểm soát giải phóng với dược chất natri diclofenac [29]. Kết hợp 2 loại

10


polyme giúp giảm tổng lượng polyme sử dụng, giảm dao động giải phóng dược chất
dược chất khi sử dụng riêng lẻ Carbopol và giảm lượng dược chất giải phóng thời điểm
đầu (giảm hiệu ứng bùng liều) [22], [29].
Một số nghiên cứu khác kết hợp HPMC và carrageenan. Neruka và cộng sự (2005)
kết hợp HPMC với lambda và iota carrageenan trong cốt chứa ibuprofen, kết luận việc
kết hợp polyme ion và không ion hóa giúp giữ nước tốt hơn trong cốt do đó lớp gel có
độ nhớt cao và giải phóng dược chất chậm hơn [26]. Các nghiên cứu khác với dược chất
tan tốt trong nước như salbutamol sulfat, clorpheniramin maleat cũng khẳng định HPMC
làm giảm các vấn đề trương nở tạo gel của carrageenan phụ thuộc pH và cường độ ion
môi trường, trong khi đó carrageenan làm giảm hiệu ứng bùng liều của các dẫn chất
cellulose giúp đạt được tốc độ giải phóng dược chất hằng định [7].
1.3. Sơ lược về thuốc bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài
Trong những năm gần đây, hệ đưa thuốc giải phóng tại đại tràng để điều trị các
bệnh viêm đường tiêu hóa cũng như cải thiện sự hấp thu với một số dược chất bị phân
hủy hoặc gây kích ứng tại phần trên đường tiêu hóa đang được nghiên cứu. Phương pháp
đưa thuốc giải phóng tại đại tràng có thể chia làm 2 nhóm [30]:
- Biến đổi phân tử dược chất: gắn các liên kết cộng hóa trị với các polyme hoặc
phân tử không có hoạt tính để sản xuất các tiền chất. Các tiền chất này dưới tác động
của enzym tiêu hóa, enzym vi sinh vật sẽ giải phóng ra phân tử dược chất có tác dụng.
- Các hệ đưa thuốc phụ thuộc pH (pH-dependent), thời gian (time-dependent), hệ
vi sinh vật (bacterial degradable):
+ Hệ phụ thuộc pH: sử dụng polyme tan tại pH trung tính/kiềm (Eudragit L, Eudragit

S, CAP, HPMCP…). Khi đến ruột non hoặc đại tràng, có pH trung tính/kiềm thì polyme
sẽ tan ra và giải phóng dược chất.
+ Hệ phụ thuộc thời gian: sử dụng các polyme không tan (EC, Eudragit RL, Eudragit
RS…). Dược chất được khuếch tán qua cốt, màng bao không tan, tính toán thời gian phù
hợp để đưa thuốc đến đại tràng.
+ Hệ phụ thuộc vi sinh vật: sử dụng một số polysaccharid bị phân hủy bởi hệ vi sinh
vật trong đại tràng (pectin, chitosan, gôm guar…). Khi thuốc tới đại tràng, hệ vi sinh vật
sẽ phân hủy màng bao/cốt chứa các polysaccharid này và giải phóng dược chất.

11


Sử dụng đơn thuần các hệ phụ thuộc pH, thời gian, vi sinh vật để đưa thuốc tác
dụng tại đại tràng thường khó đạt hiệu quả điều trị in vivo do những thay đổi sinh lý hay
bệnh lý trong đường tiêu hóa: thời gian tháo rỗng dạ dày, pH đại tràng có thể biến động
giữa các cá thể hoặc do bệnh lý viêm đại tràng, hệ vi sinh vật trong ruột thay đổi giữa
các cá thể hoặc do dùng thuốc kháng sinh… Vì vậy, kết hợp các phương pháp để đưa
thuốc giải phóng tại đại tràng là biện pháp hiệu quả [30], trong đó hệ phụ thuộc pH và
thời gian là 2 hệ được sử dụng phổ biến nhất. Lớp bao tan ở ruột (hệ phụ thuộc pH) giúp
duy trì khả năng kháng pH dạ dày, kéo dài thời gian giải phóng đến khi viên đến được
đoạn cuối ruột non - đại tràng (giai đoạn trì hoãn giải phóng, lag phase), sau đó là giải
phóng dược chất kéo dài bởi hệ cốt phụ thuộc thời gian (giai đoạn giải phóng kéo dài,
controlled-release phase) [6].
Một số nghiên cứu về viên nén bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài chứa 5-ASA
Roberto Villa và cộng sự (2004) đã nghiên cứu bào chế và nâng hàm lượng viên
nén bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài chứa 5-ASA từ 500 mg lên đến 1200 mg.
Nguyên liệu tạo cốt kết hợp cốt sơ nước (acid stearic, sáp Carnauba) và cốt thân nước
trương nở hòa tan. Viên nén được bao lớp tan tại ruột chứa polymethacrylat hoặc
cellulose acetophthalat. Kết quả thử hòa tan cho thấy viên nén không giải phóng dược
chất trong môi trường acid dịch vị, giải phóng <30% sau 1 giờ, <50% sau 2 giờ, <70%

sau 4 giờ và <90% sau 8 giờ trong môi trường mô phỏng dịch ruột [28].
Balaji Sathurappan và cộng sự (2008) đã nghiên cứu bào chế viên nén bao tan tại
ruột và giải phóng kéo dài chứa 1200 mg 5-ASA. Viên nhân được bào chế bằng cách
tạo hạt ướt dược chất với cốt sơ nước (EC), sau đó trộn với cốt thân nước (HPMC), các
tá dược khác rồi dập viên. Màng bao tan tại ruột chứa Eudragit S100. Kết quả thử độ
hòa tan cho thấy viên không giải phóng dược chất trong môi trường acid HCl 0,1N, giải
phóng kéo dài dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và 7,5 tương tự viên
đối chiếu Lialda [31].
Ahmed Abd Elbary và cộng sự (2011) đã nghiên cứu viên nén bao tan tại ruột và
giải phóng kéo dài chứa 1200 mg 5-ASA bằng thiết kế thí nghiệm Box-Behnken. Tác
giả đã đánh giá tính tương hợp của 5-ASA với các tá dược Eudragit RS, Carbopol, Natri
croscarmelose, PVP… bằng kĩ thuật phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phổ hồng ngoại
(FT-IR). Kết quả không có tương tác vật lý và hóa học giữa dược chất với các tá dược.

12


Viên nhân được bào chế bằng cách tạo hạt ướt dược chất với cốt sơ nước (Eudragit RS),
cốt thân nước (Carbopol); sau đó trộn hạt với Natri croscarmelose, các tá dược trơn rồi
dập viên. Viên được bao tan tại ruột bằng Eudragit S100. 3 biến đầu vào của thiết kế thí
nghiệm là tỉ lệ Eudragit RS, Carbopol, Natri croscarmelose; 3 biến đầu ra là tỉ lệ giải
phóng dược chất sau 6, 10, 14 giờ. Kết quả, với tỉ lệ Eudragit RS, Carbopol, Natri
croscarmelose lần lượt là 9,77%, 5,72% và 1,45% cho mô hình động học giải phóng
dược chất bậc 0, giải phóng dược chất kéo dài 16 giờ, sau thời gian trễ (lag time) là 4
giờ [14].
Kết luận: 5-ASA có hiệu quả trong điều trị các bệnh viêm đường tiêu hóa, liều
lượng đợt cấp có thể lên tới 4 g/ngày. Tuy nhiên, 5-ASA lại được hấp thu chủ yếu ở
phần đường tiêu hóa trên dẫn đến tăng tác dụng không mong muốn như nhức đầu, buồn
nôn, tiêu chảy… [21] và khó đạt nồng độ điều trị ở các đoạn cuối ruột non hay đại tràng.
Dạng bào chế hệ đa cốt và hệ bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài có thể giảm hấp thu

gây tác dụng không mong muốn của thuốc và đưa được thuốc tới các vị trí viêm xa trong
đại tràng nên đạt hiệu quả cao trong điều trị đợt cấp cũng như điều trị duy trì với bệnh
nhân. Vì vậy, cần nghiên cứu bào chế dạng thuốc bao tan tại ruột và giải phóng kéo dài
chứa 5-ASA với mục đích đưa thuốc giải phóng kéo dài tại đại tràng.

13


CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT Nguyên liệu và hóa chất

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Mesalamin

Trung Quốc

USP 38

2

Avicel PH 101

Trung Quốc

USP

3

Polyvinylpyrolidon K30

Trung Quốc

TCCS

4

Acid stearic

Trung Quốc

TCCS

5

Compritol ATO 888

Trung Quốc

TCCS

6

Sáp Carnauba

Trung Quốc

TCCS

7

Ethanol tuyệt đối

Việt Nam

TCCS

8

Aerosil

Trung Quốc

TCCS

9

Magnesi stearat

Trung Quốc

TCCS

10

Tá dược A

Trung Quốc

TCCS

11

HPMC K4M

Trung Quốc

TCCS

12

Tá dược H1

Trung Quốc

TCCS

13

Tá dược H2

Trung Quốc

TCCS

14

Tá dược H3

Trung Quốc

TCCS

15

Tá dược B

Trung Quốc

TCCS

16

Acid clohydric

Trung Quốc

TCCS

17

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TCCS

18

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

TCCS

19

XX1

Đức

TCCS

20

XX2

Đức

TCCS

21

Triethylcitrat

Trung Quốc

TCCS

22

Talc

Trung Quốc

TCCS

23

Tween 80
Viên đối chiếu Mezavant
Số lô: J1272, Hạn dùng: 06/2019

Trung Quốc
TCCS
Shire
Australia
TCCS
Pty Limited, Úc

24

14


2.1.2. Thiết bị
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu
Thiết bị

Xuất xứ

Máy đo quang phổ UV-VIS Hitachi U5100

Nhật

Thiết bị bao phim cải tiến Vanguard VGB – 1E

Đức

Cân kỹ thuật Sartorius TE 212

Đức

Cân phân tích Sartorius BP 121S

Đức

Máy khuấy từ IKA RH Basic 2

Đức

Tủ sấy tĩnh Memmert

Đức

Máy thử hòa tan ERWEKA DT600

Đức

Máy đo pH Eutech Instruments pH 510

Nhật

Máy dập viên tâm sai VFD007S21A

Đức

Máy đo độ cứng Pharmatest PTB511E

Đức

Máy đo độ mài mòn Pharmatest PTF20E

Đức

Cân xác định độ ẩm nhanh MF50

Nhật

Bể siêu âm WiseClean

Đức

Bộ rây các cỡ

Việt Nam

Bình định mức, pipet, ống nghiệm, giấy lọc
2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Nghiên cứu phương pháp đánh giá viên đối chiếu Mezavant
- Xây dựng phương pháp định lượng 5-ASA bằng phương pháp đo quang phổ tử
ngoại – khả kiến (UV-VIS) trong môi trường pH 1,2; 6,0; 6,8; 7,2.
- Xây dựng phương pháp định lượng và lựa chọn điều kiện thử hòa tan GPKD viên
đối chiếu.
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài chứa 5-ASA
- Xây dựng công thức và quy trình để bào chế viên nén dạng cốt GPKD chứa 5ASA 1200 mg.
- Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố công thức và quy trình đến khả năng giải
phóng dược chất và mô hình động học giải phóng dược chất.

15