NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG một số PHÁC đồ CHẨN đoán và HIỆU QUẢ điều TRỊ hội CHỨNG ĐÔNG máu rải rác TRONG LÒNG MẠCH ở BỆNH NHÂN lơ xê MI cấp DÒNG tủy

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đông máu rải rác trong lòng mạch (Disseminated intravascular
coagulation – DIC) là hội chứng rối loạn đông máu mắc phải, luôn thứ phát
sau một bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên DIC như chấn thương, nhiễm
khuẩn, lơ-xê-mi cấp, bệnh lý sản khoa…
DIC được đặc trưng bởi tình trạng hoạt hóa hệ thống đông cầm máu
lan tỏa dẫn đến hình thành, lắng đọng fibrin gây huyết khối vi mạch ở
nhiều cơ quan, cuối cùng dẫn đến suy đa phủ tạng và xuất huyết [1]. DIC
có thể gặp ở nhiều chuyên khoa, biểu hiện lâm sàng có thể là huyết khối
hoặc ngược lại là các xuất huyết nặng nề, diễn biến cấp tính, đe dọa tính
mạng bệnh nhân..[1]. Do đó, yêu cầu đặt ra là phải chẩn đoán chính xác,
nhanh chóng giúp điều trị đúng và kịp thời. Đây là điều kiện tiên quyết để
cứu sống các bệnh nhân có DIC.
Lơ-xê-mi cấp dòng tủy (Acute Myelogenous Leukemia - AML) là nhóm
bệnh có tỷ lệ DIC tương đối cao. Hiện nay, trên Thế giới đã có một số phác
đồ/ hướng dẫn chẩn đoán DIC. Các phác đồ/ hướng dẫn chẩn đoán DIC
thường áp dụng chung cho tất cả các bệnh mà chưa có phác đồ dành riêng cho
AML và các phác đồ đều dựa trên tổ hợp của một nhóm xét nghiệm (một số
phác đồ bao gồm cả các tiêu chuẩn lâm sàng). Đó là do chưa có một tiêu
chuẩn nào được coi là tiêu chuẩn “vàng” hay một xét nghiệm đơn độc nào có
đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán hoặc loại trừ DIC [1], [2]. Mặt khác,
trong AML thường có giảm số lượng tiểu cầu (do tủy sinh máu bị ức chế),
tăng fibrinogen và D-dimer (do bội nhiễm)… Điều này có thể dẫn đến chẩn
đoán các bệnh nhân không thực sự có DIC trở thành bệnh nhân có DIC hoặc


2

ngược lại. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu ứng dụng một số

phác đồ chẩn đoán và hiệu quả điều trị hội chứng đông máu rải rác trong
lòng mạch ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu ứng dụng một số phác đồ chẩn đoán hội chứng đông
máu rải rác trong lòng mạch ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy
tại Viện HH- TM TW.
2. Nghiên cứu hiệu quả điều trị đông máu rải rác trong lòng mạch
ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp dòng tủy tại Viện HH- TM TW.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SINH LÝ CẦM - ĐÔNG MÁU:
Đông máu là quá trình thay đổi tình trạng vật lý của máu do sự biến đổi
của một protein hòa tan thành dạng gel rắn (fibrin). Sự biến chuyển này nhằm
mục đích cuối cùng là hạn chế sự mất máu ở nơi có tổn thương thành mạch.
Quá trình đông máu còn tham gia giữ toàn vẹn của mạch máu và tình trạng
lỏng của máu [3].
Hippocrates, Aristotle, Celsius và Galen đã nhận biết rất rõ rằng máu
lấy ra khỏi lòng mạch sẽ bị đông lại trong vài phút và máu bị đông lại trong
điều kiện lạnh. Các tác giả cho rằng, nếu để vết thương tiếp xúc với không
khí, máu sẽ bị lạnh và ngừng chảy máu. Tuy nhiên, các tác giả không kết nối
được quan niệm về đông máu và cầm máu [4].
Hai nghìn năm sau, vào năm 1731, nhà phẫu thuật người Pháp Jean –
Louis Petit ghi nhận sự cầm máu sau cắt cụt chi được tạo ra là do các cục
đông hình thành trong các mạch máu. Đây là quan sát đầu tiên về cục máu
đông có liên quan đến cầm máu. Khác với Petit, tác giả Morand (1736) lại
quan niệm rằng, cầm máu là do sự biến đổi chức năng của chính bản thân
mạch máu, đó là phản xạ co mạch [3], [4].

Vào năm 1828, một bác sỹ người Thụy Sỹ - Friedrich Hopff ghi nhận
rằng khuynh hướng chảy máu có tính chất gia đình rõ ràng ở nam giới có liên
quan đến tình trạng giảm đông (hypocoagulability) – hiện nay được biết là
bệnh Hemophilia. Như vậy, khả năng đông máu là cần thiết để ngăn ngừa
chảy máu [4].
Đến đầu thế kỷ XX, các nhà khoa học cho rằng tham gia vào quá trình
cầm - đông máu có 3 loại yếu tố: ngoại mạch, yếu tố mạch và nội mạch. Trên


4

cơ sở này và các học thuyết đông máu trước đây, các nhà khoa học đã đưa ra
học thuyết hoàn chỉnh về quá trình cầm - đông máu được chia thành 3 giai
đoạn: cầm máu ban đầu, đông máu huyết tương và tiêu fibrin.
1.1.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu
Ở điều kiện sinh lý bình thường máu ở dạng lỏng và được lưu chuyển
thông suốt trong cơ thể. Khi thành mạch bị tổn thương, các kích thích đau từ
nơi tổn thương làm co cơ trơn thành mạch để giảm lượng máu chảy qua chỗ
tổn thương. Tế bào nội mạc còn giải phóng angiotensin II là chất co mạch.
Kết quả là mạch máu co lại dẫn đến giảm lưu lượng máu thoát khỏi lòng
mạch, đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông.
Bên cạnh đó, thành mạch bị tổn thương cũng làm bộc lộ dưới nội mạc
(các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun…) là điều kiện cơ bản cho hiện
tượng dính và ngưng tập tiểu cầu. Các tiểu cầu tiếp tục phản ứng giải phóng
dẫn đến ngưng tập thứ phát, cuối cùng là tạo thành “đinh cầm máu trắng” đủ
để bịt chỗ tổn thương thành mạch, tạm thời ngăn máu chảy khỏi vết thương.
Kết quả ban đầu đó tạo điều kiện để hoạt hóa các yếu tố đông máu huyết
tương, tạo cục máu bền vững bịt chỗ tổn thương [3], [4].
1.1.2. Giai đoạn đông máu huyết tương
Năm 1964, Marfarlane đã công bố mô hình “dòng thác” (cascade

model) trên tạp chí Nature và một thời gian ngắn sau đó, nhóm nghiên cứu
độc lập của Davie và Ratnoff công bố mô hình “thác nước” (“watefall”
model) được công bố ở tạp chí Sicience. Hai mô hình này đã mô tả mỗi yếu tố
đông máu như một tiền enzyme có khả năng được chuyển thành một enzyme
hoạt động. Các mô hình “dòng thác” hay “thác nước” đã gợi ý rằng các chuỗi
đông máu được phân chia thành 2 con đường “nội sinh” và con đường “ngoại


5

sinh”. Sự khởi phát của mỗi con đường đều dẫn đến hoạt hóa yếu tố X và
thông qua con đường chung để cuối cùng sinh ra cục đông fibrin [3], [4].
1.1.2.1. Đường đông máu nội sinh
Sự hoạt hóa đông máu có thể phát động bằng đường nội sinh do sự tiếp
xúc của máu (yếu tố XII, XI, kallikrein và HMWK) với bề mặt tích điện âm
(cấu trúc dưới nội mạc, bề mặt thủy tinh, kaolin). Phản ứng đầu tiên trong hệ
thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII để trở thành XIIa. Sau đó XIIa
xúc tác chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vào vai trò trung gian của
HMWK. Kallikrein được tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều
hơn. Đồng thời yếu tố XIIa xúc tác chuyển XI thành XIa. Dưới sự xúc tác của
XIa và sự có mặt của ion Ca, yếu tố IX được chuyển thành IXa. Yếu tố IXa
cùng với yếu tố VIIIa, ion Ca++, phospholipids tạo thành phức hợp đẳng phân
hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa. Đến giai đoạn này còn có sự hợp lực của
con đường đông máu ngoại sinh [3], [4].
1.1.2.2. Đường đông máu ngoại sinh
Đường đông máu ngoại sinh được khởi động khi máu tiếp xúc với yếu
tố tổ chức (TF). Do TF có ái tính cao với yếu tố VII, nên khi có tổn thương
thành mạch, với sự có mặt của ion Ca++ thì TF và yếu tố VII tạo thành phức
hợp TF - VIIa. Phức hợp TF - VIIa hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa và cũng
hoạt hóa yếu tố IX thành yếu tố IXa. Các yếu tố Xa, Va, ion Ca ++,

phospholipids tạo thành phức hợp prothrombinase để hoạt hóa yếu tố II
(prothrombin) thành yếu tố IIa (thrombin) [3], [4].


6

1.1.2.3. Sự tạo thành fibrin
Thrombin được tạo ra có tác dụng thủy phân fibrinogen thành các fibrin
monome và các fibrinopeptide A và B. Sau đó xuất hiện lực hút tĩnh điện giữa
các fibrin monome để tạo thành fibrin polymer. Cũng dưới tác động của
Thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa để tạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này
được tăng cường khi có ion Ca++. Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polymer trở
thành không tan bằng việc tạo ra các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin
monomer đứng kề nhau và còn tạo ra mối liên kết không hồi phục với các
protein khác nữa (fibrinectin…). Nhờ đó mà cục máu đỏ tạo ra được vững
chắc hơn. Đến đây cục máu đông hình thành rất chắc chắn, đủ khả năng bít
chỗ tổn thương thành mạch một cách lâu dài, tạo điều kiện cho tổn thương
thành mạch được sửa chữa lành lặn, chấm dứt hiện tượng máu thoát ra khỏi
lòng mạch, hoàn thành chức năng của quá trình đông máu[3], [4].
1.1.3. Giai đoạn tiêu fibrin
1.1.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành plasmin
Khi fibrin bắt đầu được hình thành, lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t- PA, urokinase, streptokinase… đều thực hiện
việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua
mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì tPA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực
hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt của fibrin [3], [4].
1.1.3.2.Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin
không hòa tan và tạo ra các sản phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử
thấp, hòa tan. Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai

đoạn: giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X, Y; giai đoạn muộn tạo ra các
sản phẩm D và E [5], [6].


7

1.1.4. Cơ chế điều hòa đông máu
Khi cục máu đông được tạo ra trên vùng tổn thương, quá trình đông
máu phải được giới hạn để tránh tắc mạch hoặc huyết khối ở các vùng mạch
bình thường xung quanh. Các chất kháng đông sinh lý như anti thrombin (AT)
có tác dụng ức chế hoạt tính của thrombin và yếu tố IXa, Xa, XIa, XIIa.
Protein C bất hoạt đồng yếu tố Va và VIIIa. Protein S là đồng yếu tố của
protein C, làm tăng hoạt tính của protein C, do đó làm tăng bất hoạt yếu tố Va,
VIIIa. TFPI là một protein được tiết ra từ tế bào nội mạc, tạo phức hợp với
yếu tố Xa và phức hợp TF/VIIa, làm bất hoạt các yếu tố trên, do đó giới hạn
quá trình đông máu một cách nhanh chóng. Thrombin ngay sau khi được tạo
ra sẽ gắn với thrombomodulin - là một protein xuyên màng có trên tế bào nội
mạch nguyên vẹn - có tác dụng hoạt hóa protein C cũng góp phần giới hạn
quá trình đông máu...[4], [5].
Như vậy, khi có tổn thương thành mạch sẽ có cơ chế hoạt hóa đông
máu để hình thành cục máu đông bịt chỗ tổn thương; khi thành mạch được
lành lặn trở lại, xảy ra quá trình tiêu sợi huyết làm tan fibrin và trả lại sự
thông thoáng cho lòng mạch. Có được kết quả này là do cơ thể có một cơ chế
điều hòa cầm - đông máu rất hoàn hảo, cân bằng giữa một bên có xu hướng
làm đông và một bên có xu hướng tan đông. Trong các trường hợp bệnh lý có
sự khởi động hoạt hóa đông máu, tiêu sợi huyết bất thườngdẫn đến làm mất
sự cân bằn này, gây ra các rối loạn đông cầm máu, hậu quả là sẽ tắc mạch
hoặc chảy máu trên lâm sàng [5], [6].
1.1.5. Mô hình đông máu trên cơ sở tế bào
Mặc dù các hiểu biết về các yếu tố và cơ chế đông máu ở trên là những

tiến bộ đáng kể và được sử dụng như một mô hình hữu ích trong y học trong
một thời gian dài. Tuy nhiên, dựa trên những quan sát gần đây về lâm sàng và


8

thực nghiệm cho thấy giả thuyết “dòng thác” hay “thác nước” đã không phản
ánh một cách đầy đủ và toàn diện các hiện tượng cầm máu in vivo[7], [8].
Một quan sát mang tính quyết định đó là việc phát hiện ra việc “máu
tiếp xúc với các tế bào biểu lộ TF trên bề mặt là điều kiện cần thiết và đủ để
khởi phát đông máu in vivo”. Ngoài ra, các phát hiện khác như “quá trình
đông máu khởi đầu, tiếp diễn và kết thúc bởi sự hình thành liên tiếp các phức
hợp đại phân tử, chủ yếu là 3 phức hợp chính liên quan đến quá trình sinh
thrombin”. Đó là phức hợp yếu tố tổ chức/yếu tố VII hoạt hóa (TF/VIIa),
phức hợp yếu tố VIIIa/IXa và phức hợp yếu tố Va/Xa [7], [8]. Các nghiên
cứu chứng minh rằng hoạt tính của phức hợp VIIa/TF là hiện tượng khởi đầu
chủ yếu của cầm máu in vivo, các phức hợp này lần lượt hoạt hóa yếu tố IX,
X và Prothrombin [8], [9]. Bên cạnh đó, còn có các phức hợp đại phân tử ức
chế quá trình đông máu bao gồm: vai trò của chất ức chế con đường yếu tố
mô (TFPI), anti thrombin và protein C [2], [4]. Các phát hiện này đã gợi ý
rằng con đường “nội sinh” không có vai trò sinh lý thực sự quan trọngtrong
đông máu. Qua các phát hiện trên, các nhà nghiên cứu đề xuất việc duyệt lại
các mô hình đông máu và từ đó đã hình thành mô hình đông máu trên cơ sở tế
bào [6], [7], [8].
Thuyết đông máu dựa trên cơ sở tế bào xem quá trình đông máu bao
gồmhàng loạt các phản ứng có điều khiển để hình thành thrombin vàcuối
cùng tạo fibrin bền vững. Các phản ứng đó bao gồm các giai đoạn tiếp nối
nhau hơn là những con đường đông máu, bao gồm pha khởi đầu (initation),
khuyếch đại (amplification), lan rộng (propagation) và kết thúc (termination).
Trong các giai đoạn (phase) đó, quá trình đông máu tiếp diễn liên tục và kết

thúc bởi sự nối tiếp của các phức hợp đại phân tử, trong đó có các phức hợp
chính là VIIa/TF, VIIIa/IXa, Va/Xa. Các phức hợp này lần lượt hoạt hóa yếu
tố IX, X và prothrombin. Cuối cùng dẫn đến sự bùng phát sinh thrombin mức


9

độ đủ để hình thành cục máu đông [6]. Lý thuyết này giúp minh họa đầy đủ
và chính xác hơn quá trình đông máu phức tạp để duy trì tính toàn vẹn của
mạch máu. Đồng thời thuyết đông máu trên cơ sở tế bào cũng mở ra hướng
nghiên cứu và ứng dụng các phương pháp điều trị các rối loạn cầm – đông
máu trên lâm sàng có hiệu quả hơn [7], [8].
Nếu mất điều hòa….., mất điều hòa dạng tăng đông có thể gây Hk, huyết
khối TMS hay ĐMRRLM.
1.2. ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH:
1.2.1. Khái niệm:
Đông máu rải rác trong lòng mạch còn được biết đến với tên gọi “bệnh
lý đông máu do tiêu thụ” (consumption coagulopathy). Hội chứng xảy ra phần
lớn do sự hoạt hóa đông máu bất thường, hậu quả là tạo ra quá mức thrombin,
giảm một số yếu tố đông máu, lắng đọng fibrin ở vi tuần hoàn và hoạt hóa hệ
thống tiêu sợi huyết. Sự tiêu thụ cạn kiệt các protein đông máu và tiểu cầu có
thể gây các biến chứng chảy máu trầm trọng. Tiểu ban về DIC của Hiệp hội
Cầm máu – Tắc mạch quốc tế (ISTH) đã đề nghị định nghĩa DIC như sau:
“DIC là một hội chứng mắc phải đặc trưng bởi sự hoạt hóa đông máu nội
mạch do mất tính khu trú, bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau. Nó
có thể bắt nguồn từ hệ vi mạch và gây tổn thương cho hệ vi mạch, nếu đủ
nặng có thể gây rối loạn chức năng nội tạng” [1].
1.2.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
1.2.2.1. Nguyên nhân gây DIC
Đông máu nội mạch rải rác trong lòng mạch (DIC) là một hội chứng

mắc phải nằm trong nhóm bệnh lý huyết khối - xuất huyết. DIC có thể do
nhiều bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên và gặp ở nhiều chuyên khoa


10

khác nhau. Có 2 nhóm nguyên nhân chínhliên quan đến 2 con đường có thể
gây ra DIC là:
- Nhóm bệnh liên quan hội chứng đáp ứng viêm hệ thống dẫn đến hoạt
hóa hệ thống cytokine và sau đó hoạt hóa đông máu (thường gặp trong nhiễm
khuẩn huyết, chấn thương...).
- Nhóm bệnh liên quan đến phóng thích các yếu tố tiền đông máu vào
dòng máu (ung thư, rau bong non ...) [9], [10].
1.2.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Dựa trên các hiểu biết về DIC trên động vật và con người, các nhà khoa
học cho rằngDIC là một hội chứng biểu thị sự hoạt hóa đông máu rất mạnh
mẽ do đồng thời xảy ra một loạt các rối loạn, dẫn đến mất cân bằng giữa tình
trạng sinh fibrin và tiêu sợi huyết, trong đó nổi lên một số cơ chế đóng vai trò
quan trọng. Các cơ chế đó bao gồm:
- Tình trạng tăng tạo thrombin trong máu;
- Thay đổi chức năng của các chất chống đông sinh lý;
- Ức chếvà làm suy yếu cơ chế tiêu sợi huyết
- Sự hoạt hóa của các cytokin tiền viêm.
a) Tăng tạo thrombin máu
Trong hầu hết các trường hợp, DIC khởi phát là do một lượng lớn
thrombin được sinh ra trong lòng mạch kết hợp với rối loạn các chất chống
đông sinh lý. Tăng hoạt hóa yếu tố tổ chức (TF) được cho là yếu tố chính và
có vai trò qua trọng hơn vai trò của con đường tiếp xúc trong việc gây nên
tình trạng tăng hoạt hóa đông máu, tăng tạo thrombin [10], [11]. Trong điều
kiện bình thường, máu không tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF). Trong các

trường hợp như chấn thương nặng, bỏng, rau bong non hoặc các tế bào lạ đi
vào tuần hoàn (tế bào ác tính trong lơ-xê-mi cấp, tế bào ung thư di căn...), TF
được giải phóng ồ ạt vào tuần hoàn, khi đó quá trình đông máu được khởi
phát rầm rộ và gây DIC. TF cũng được tạo ra và bộc lộ trên màng tế bào
mono và tế bào nội mạc trong hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (nhiễm
khuẩn, bệnh lý tự miễn...). Ngoài ra, trong nhiễm khuẩn, nội độc tố của vi


11

khuẩn tác động lên tế bào mono và tế bào nội mạc dẫn đến bộc lộ TF hoặc
kích thích tế bào mono sản xuất các cytokine như TFN - , IL – 1 , IL-6…cũng
gây hoạt hóa đông máu[10], [12 ].
Trong DIC, ngoài vai trò chủ chốt của hoạt hóa yếu tố tổ chức, các chất
tiền đông máu trong ung thư (CP), nọc rắn, phức hợp kháng nguyên – kháng
thể, tan máu cấp... cũng gây hoạt hóa đông máu mạnh mẽ và gây DIC[13],
[14]. Các chất tiền đông máu ung thư (CP) có thể hoạt hóa trực tiếp yếu tố X
mà không phải thông qua quá trình hoạt hóa các yếu tố đông máu trước đó,
làm cho quá trình đông máu được hoạt hóa rất nhanh. Đặc biệt trong lơ-xê-mi
cấp, các tế bào ác tính giải phóng ồ ạt một lượng lớn các chất CP dẫn đến tăng
tạo thrombin [11], [12].
Yếu tố tổ chức và các chất tiền đông máu được giải phóng liên tục
vào tuần hoàn làm cho quá trình đông máu được hoạt hóa mạnh mẽ theo xu
hướng “dòng thác” do đó tạo ra quá mức thrombin. Các thrombin lại tiếp
tục chuyển fibrinogen thành các fibrin monome. Sau đó xuất hiện các lực
hút tĩnh điện giữa các fibrin monome để hình thành fibrin polyme, tạo
thành mạng lưới giữ các tế bào máu, hình thành huyết khối, đặc biệt các
huyết khối ở vi mạch [15], [16].
Sự sản sinh thrombin lan rộng gây lắng đọng fibrin, dẫn đến tắc mạch
và tiêu thụ nhiều yếu tố đông máu như:tiểu cầu, fibrinogen, yếu tố V, VIII,

protein C, antithrombin III… Các rối loạn này dẫn đến thiếu máu tổ chức,
thiếu máu huyết tán, bệnh lý vi mạch và lại làm tổn thương hơn nữa cơ chế
kiểm soát quá trình đông máu. Huyết khối trong lòng mạch và chính thrombin
kích thích sự bài tiết t- PA từ tế bào nội mạc, hoạt hóa cho quá trình tiêu sợi
huyết. Nếu hiện tượng huyết khối ít, t- PA hoạt động tốt, mạch máu sẽ được
thông suốt trở lại. Tuy nhiên, các sản phẩm của tiêu huyết khối và các sản
phẩm thoái giáng của fibrin/ fibrinogen có thể làm tăng nguy cơ chảy máu do


12

ảnh hưởng lên quá trình ngưng tập tiểu cầu, trùng phân fibrin và hoạt hóa
thrombin.Sự hình thành thrombin liên tiếp dẫn đến làm kiệt quệ các protease
đông máu và tiểu cầu, làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến chứng xuất huyết
nặng đe dọa tính mạng[11], [17].
b) Rối loạn chức năng các chất chống đông sinh lý
Thông thường, chức năng điều hòa của sự hình thành thrombin ở 3 tầm
cấp của hệ thống đông máu, đó là ở tầm cấp của AT trên Xa và thrombin; vai
trò của protein C trên yếu tố Va, VIIIa và vai trò của TFPI đối với phức hợp
TF- VIIa. Trong DIC, tùy theo bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên DIC mà
một hoặc cả 3 tầm cấp điều hòa này bị ảnh hưởng. Chính các suy giảm chức
năng của các chất chống đông sinh lý góp phần vào sự tăng sinh thrombin hơn
nữa và tăng tạo fibrin [14], [16].
Trong DIC các nhà nghiên cứu đã chứng minh được có sự giảm nồng
độ AT III do đó làm tăng khả năng sinh thrombin. Giảm AT III do tiêu thụ liên
tiếp bởi sự hình thành thrombin liên tục, do thoái giáng bởi elastase (giải
phóng từ bạch cầu đoạn trung tính thoái hóa) và do giảm tổng hợp(do rối loạn
chức năng gan đặc biệt trong nhiễm khuẩn huyết) hoặc do sự thoát mạch. Các
nghiên cứu lâm sàng đã chứng minhở 30% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có
nồng độ AT III đặc biệt giảm thấp [18], [19].

Cùng với giảm AT III, người ta nhận thấy có giảm cả protein C. Cơ
chế giảm PC thường do do tiêu thụ, do giảm tổng hợp, thoát mạch. Ngoài
ra do hoạt hóa hệ thống cytokine, đặc biệt nồng độ cao của TFN - dẫn đến
giảm điều hòa thrombomodulin, dẫn đến ức chế PC. Giảm PC còn do giảm
nồng độ của PS tự do. Trong huyết tương, 60% protein S tồn tại ở dạng kết
hợp với C4bBP của bổ thể. Trong nhiễm khuẩn huyết, nồng dộ bổ thể tăng
cao, dẫn đến nồng độ PS tự do giảm, cũng gây giảm hoạt tính protein
C[16], [20]. protein C còn có chức năng điều hòa điều hòa tình trạng viêm,


13

do đó giảm protein C còn làm tăng tình trạng viêm, tạo vòng xoắn bệnh lý
phức tạp [18], [21].
Vai trò của chất ức chế con đường yếu tố tổ chức (tissue factor
pathway inhibator: TFPI) trong DIC còn nhiều vấn đề chưa hoàn toàn hiểu
rõ. Thực nghiệm cho thấy sử dụng TFPI tái tổ hợp đạt được nồng độ cao
hơn nồng độ sinh lý trong huyết tương đã giúp ngăn cản quá trình sinh
thrombin do viêm gây ra ở người. Nồng độ TFPI nội sinh được cho là
không đủ khả năng để điều hòa sự hoạt hóa đông máu và các hậu quả tiếp
theo trong quá trình viêm [22], [23].
c) Giảm tiêu sợi huyết
Các mô hình thực nghiệm cho thấy, vào thời điểm hoạt hóa đông máu
tối đa, hệ thống tiêu sợi huyết hầu như bị bất hoạt. Trong các trường hợp
nhiễm khuẩn huyết thực nghiệm, vi khuẩn hoặc nội độc tố vi khuẩn làm tăng
nhanh hoạt tính tiêu sợi huyết, có thể do tăng phóng thích các chất hoạt hóa
plasminogen từ các tế bào nội mạc. Tuy nhiên, ngay sau khi tăng plasminogen
xảy ra hiện tượng ức chế hoạt tính tiêu sợi huyết (do tăng ổn định PAI-1 trong
huyết tương) [20], [24].

14

d) Sự tác động qua lại giữa đông máu và quá trình viêm
Quá trình hoạt hóa đông máu giúp chuyển các yếu tố đông máu từ dạng
tiền men chưa có hoạt tính để trở thành dạng men có hoạt tính. Các yếu tố
đông máu đã được hoạt hóa không những chỉ tương tác với các với các yếu tố
đông máu khác mà còn tương tác với các receptor của tế bào đặc hiệu để điều
hòa đáp ứng viêm. Các yếu tố như Xa, thrombin, fibrin có thể hoạt hóa các tế
bào nội mạch, tăng cường tổng hợp các cytokin gây viêm và các yếu tố kích
thích phát triển, làm trầm trọng thêm bệnh lý rối loạn đông máu – viêm.
Ngược lại, protein C hoạt hóa có khả năng ức chế các cytokin gây viêm như
TNF - , IL - 1, IL – 6, IL – 8 (do các mono/ đại thực bào tiết ra) nên có tác
dụng ức chế quá trình mở rộng phản ứng viêm, cải thiện chức năng các cơ
quan, giảm tỷ lệ tử vong [20], [25].
Đông máu nội mạch rải rác là một tình trạng tăng hoạt hóa quá mức và
lan tỏa của hệ thống đông máu dẫn đến hậu quả tạo các cục đông làm tắc các
vi mạch và mạch máu kích cỡ nhỏ. Các cục đông nội mạch có thể dẫn đến
giảm tưới máu các cơ quan gây rối loạn huyết động, rối loạn chuyển hóa,
nhiều trường hợp có thể dẫn đến suy chức năng nhiều cơ quan. Măt khác sự
tiêu thụ quá mức của tiểu cầu và các yếu tố đông máu sẽ dẫn đến chảy máu
nghiêm trọng. Các nghiên cứu đã cho thấy cơ chế khởi phát cho DIC là sự đan
xen phức tạp giữa của quá trình hoạt hóa đông máu bất thường, suy yếu vai
tròcủa hệ thống tiêu sợi huyết, mất cân bằng trong tương tác của hệ thống
hằng định nội môi trong cơ thể - hệ thống đông máu và viêm..... Trong đó sự
hình thành fibrin là kết quả của quá trình tăng tạo thrombin đồng thời với hiện
tượng ức chế các chất chống đông sinh lý và làm chậm quá trình tiêu fibrin
(hậu quả của hệ thống tiêu fibrin bị ức chế). Quá trình kích thích các yếu tố
chống đông và ức chế hệ tiêu fibrin có sự đóng góp của một số cytokine tiền

15

viêm, chủ yếu là interleukin 6 và TNF (đóng vai trò gián tiếp). Khi nhiều
cục đông hình thành trong lòng mạch, hệ thống tiêu fibrin hoạt động sẽ sản
xuất ra sản phẩm thoái giáng FDP, sản phẩm này sẽ ức chế hệ thống đông
máu. Chính vì vậy mà chảy máu, shock, tắc mạch sẽ làm thay đổi sâu sắc
chức năng của rất nhiều cơ quan bộ phận [26], [27].
Nhìn chung tùy theo nguyên nhân khởi phát DIC là gì sẽ phát động yếu
tố liên quan để hoạt hóa hệ thống đông máu. Ví dụ trong trường hợp thai chết
lưu hoặc lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào sẽ phát động DIC chủ yếu qua bộc lộ yếu
tố tổ chức. Trong khi đó, trường hợp rắn độc cắn sẽ gây DIC do nọc rắn hoạt
hóa trực tiếp yếu tố X, prothrombin và fibrinogen. Nội độc tố vi khuẩn gây
khởi phát DIC theo cả con đường nội và ngoại sinh thông qua việc hoạt hóa
trực tiếp yếu tố XII, gây ngưng tập tiểu cầu, ức chế tiêu sợi huyết, hóa ứng
động bạch cầu, gây tổn thương trực tiếp tế bào nội mạc, gây cảm ứng tế bào
với yếu tố tổ chức hoạt hóa [28]. Một loạt các cơ chế rối loạn trong DIC dẫn
đến những hậu quả như:
- Chảy máu: là hậu quả lớn nhất của DIC, mức độ từ nhẹ đến nặng, là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu của bênh nhân DIC.
- Thiếu máu tổ chức: do mạch máu bị bít tắc do đó có thể dẫn đến rối
loạn huyết động, suy đa phủ tạng, và đây là một trong những nguyên nhân
làm tăng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân DIC.
- Tan máu trong lòng mạch: do hiện tượng nghẽn mạch làm bít tắc lòng
mạch, tan máu vừa là hậu quả nhưng đồng thời cũng là nguyên nhân làm cho
DIC tiếp tục phát triển, tạo vòng xoắn bệnh lý phức tạp.
- Thiếu máu: do chảy máu và tan máu, làm nặng nề thêm tình trạng DIC.
Như vậy, thông thường tình trạng cầm – đông máu ở trạng thái cân
bằng động là kết quả hoạt động của các enzym tiêu protein, các đồng yếu tố
enzym và các chất ức chế. Trên nền bệnh lý ban đầu của bệnh nhân, có thể

làm mất cân bằng đó mà cụ thể là mất cân bằng giữa các yếu tố kích hoạt và


16

yếu tố kiểm soát gây nên DIC, dẫn đến các hậu quả trầm trọng trên lâm sàng
như trên [22], [25].
1.2.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của DIC
1.2.3.1. Triệu chứng lâm sàng
DIC là một hội chứng thứ phát sau nhiều quá trình bệnh lý khác nhau
như nhiễm khuẩn, lơ-xê-mi cấp, chấn thương, bệnh lý sản khoa… Ở bệnh
nhân DIC, trên nền bệnh lý sẵn có, triệu chứng nổi trội thường được lưu ý
nhất là tình trạng xuất huyết, đặc biệt xuất huyết ở các vị trí sau can thiệp
phẫu thuật, thủ thuật, tiêm truyền, chấn thương hoặc xuất huyết đường tiêu
hóa, khoang miêng, phổi, sinh dục – tiết niệu, xuất huyết não - màng não...
Các triệu chứng xuất huyết này nhiều khi rất rầm rộ, có thể che lấp cả các
triệu chứng của bệnh chính và đây cũng chính là một trong những nguyên
nhân làm tăng tỷ lệ tử vong của các bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên DIC.
Trong bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào (APL) hoặc K tiền liệt tuyến, DIC
xảy ra với đặc trưng xuất huyết trầm trọng trên lâm sàng do có sự tiêu sợi
huyết nghiêm trọng. Tuy nhiên huyết khối lan tỏa nhiều nơi trong cơ thể bệnh
nhân đã được tìm thấy khi tiến hành giải phẫu pháp y…
Trong DIC có thể gặp với tỷ lệ thấp các huyết khối nhỏ có thể gây tổn
thương da, suy thận, hoại tử đầu chi hoặc thiếu máu não cục bộ…Có thể thấy
biểu hiện shock và các triệu chứng giảm tưới máu ở các “giường” mao mạch
khi mất máu nhiều. DIC có thể gây suy giảm chức năng một số các cơ quan,
thường thấy là hô hấp, thận, gan và hệ thần kinh trung ương. Các mức độ suy
giảm chức năng của các cơ quan còn tùy thuộc vào nguyên nhân chính gây
DIC. Ví dụ trong phình động mạch chủ thì các xét nghiệm cho thấy tình trạng
DIC nhưng các biểu hiện lâm sàng là rất nghèo nàn. Các bệnh nhân DIC do

nguyên nhân sản khoa đều có biểu hiện chảy máu, nhưng chỉ có khoảng 20%


17

có suy chức năng tạng. Ngược lại ở những bệnh nhân DIC do nhiễm khuẩn
huyết thường tỷ lệ suy tạng rất cao (76%) trong khi đó biểu hiện chảy máu lại
ít gặp hơn (15%). Điều này cho thấy có thể dự báo trước một số hậu quả của
DIC khi biết nguyên nhân gây bệnh [1], [8], [24].
1.2.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
DIC là một hội chứng rối loạn đông máu mắc phải do nhiều nguyên
nhân khác nhau. Mặt khác, cơ chế bệnh sinh phức tạp dẫn đến các xét nghiệm
trong DIC rất khác biệt tùy theo nguyên nhân. Trong DIC có 4 nhóm xét
nghiệm liên quan mật thiết đến cơ chế và diễn biến của bệnh:
- DIC được đặc trưng bởi tình trạng hoạt hóa đông máu rầm rộ dẫn đến
tăng sinh của các dấu ấn của quá trình này như tăng F1+2, fibrinopeptid A và
B, phức hợp TAT, fibrin hòa tan và giảm số lượng tiểu cầu.
- Trong DIC thường có tình trạng tăng hoạt hóa hệ thống tiêu sợi huyết
đặc trưng bởi tăng nồng độ của D-dimer, FDPs, phức hợp plasmin - 2
antiplasmin và fibrin hòa tan.
- DIC dẫn đến tiêu thụ các yếu tố đông máu bao gồm cả các yếu tố
kháng đông sinh lý, đặc trưng bởi tăng nồng độ phức hợp TAT, giảm nồng độ
hoạt tính AT và 2 antiplasmin.
- Hậu quả cuối cùng của DIC do hình thành các cục máu đông trong
các vi mạch dẫn đến tổn thương cơ quan đích hoặc suy phủ tạng đặc trưng bởi
tăng nồng độ creatinine, LDH huyết thanh; giảm pH máu và pO2.
Các xét nghiệm thường quy thường được tiến hành và áp dụng để chẩn
đoán DIC thường bao gồm đếm số lượng tiểu cầu, định lượng sản phẩm thoái
giáng của fibrin/fibrinogen (FDPs), định lượng fibrinogen và PT. Các xét
nghiệm này thường được tiến hành thường quy và rộng rãi tại hầu hết các

bệnh viện tuy nhiên độ đặc hiệu không cao trong chẩn đoán DIC [14], [22].
Các xét nghiệm đông máu toàn thể như APTT, TT cũng phản ánh tình
trạng hoạt hóa đông máu. Các xét nghiệm này kéo dài cũng thể hiện sự tiêu
thụ các yếu tố đông máu do quá trình hoạt hóa đông máu quá mức. APTT, TT


18

cũng kéo dài ở bệnh nhân khác như bệnh nhân có suy chức năng gan….Do
đó, trong thực hành lâm sàng, các nhà nghiên cứu không đưa các xét nghiệm
này vào phác đồ xét nghiệm và chẩn đoán DIC do độ nhạy và độ đặc hiệu
không cao…[14], [22].
Các xét nghiệm định lượng phát hiện các mảnh F 1+2 của quá trình hoạt
hóa prothrombin, fibrinopeptide A, plasmin-2-antiplasmin (PAP) hoặc định
lượng phức hệ thrombin – antithrombin (TAT)… được coi là các xét nghiệm
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán DIC. Định lượng
fibrinopeptide A có thể phát hiện được các trường hợp bệnh nhân DIC nhưng
có kết quả FDPs bình thường. Trong trường hợp DIC do nguyên nhân shock
nhiễm khuẩn thì phức hợp thrombin-antithrombin III (TAT) và phức hợp
plasmin-2-antiplasmin (PAP) thường tăng cao.Các nghiên cứu cho rằng độ
nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm này trong chẩn đoán DIC khoảng 80
– 90%, chúng rất có ý nghĩa trong các trường hợp lâm sàng phức tạp tuy
nhiên các xét nghiệm này vẫn chưa được tiến hành rộng rãi trong chẩn đoán
DIC thường quy [23], [27], [29].
Kỹ thuật phân tích dạng “sóng đôi” – “biowaves” được coi là xét
nghiệm có độ đặc hiệu và độ nhạy cao hơn D – dimer, hứa hẹn là một xét
nghiệm có khả năng phát hiện sớm, đơn giản, nhanh chóng, cung cấp bằng
chứng một cách mạnh mẽ giúp chẩn đoán và theo dõi DIC tốt hơn [1], [30].
Các bất thường trong xét nghiệm phân tích dạng “sóng đôi” được xem là
độc lập với các bất thường của các xét nghiệm đông máu thường quy. Các

bất thường của xét nghiệm “sóng đôi” giúp tăng giá trị chẩn đoán dương
tính DIC [28]. Tuy nhiên, xét nghiệm này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi
trong lâm sàng và cho đến nay, vẫn chưa có một xét nghiệm đơn giản
thường quy có sẵn nào đủ nhạy hoặc đặc hiệu để có thể chẩn đoán hoặc loại
trừ DIC[1], [16], [28].


19

1.2.4. Chẩn đoán DIC:
DIC là một hội chứng có tính động học cao, thay đổi nhanh chóng, các
kết quả xét nghiệm chỉ phản ánh được một thời điểm của cả quá trình diễn
biến. Mặt khác, bệnh lý nền là nguyên nhân gây DIC ảnh hưởng rất lớn đến
kết quả xét nghiệm. Hiện nay,chưa có một xét nghiệm đơn độc thường quy có
sẵn có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán hoặc loại trừ DIC, cũng như
khó có một phác đồ xét nghiệm, một tiêu chuẩn chẩn đoán duy nhất cho một
hội chứng gặp ở nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau.
Xuất phát từ nhu cầu cần có một phác đồ/ hướng dẫn chẩn đoán thống
nhất cho hội chứng này, đã có nhiều nghiên cứu để xây dựng phác đồ chẩn
đoán DIC. Phác đồ được coi là tiêu chuẩn đầu tiên là phác đồ của Bộ Y tế Lao động - Phúc lợi Nhật Bản (JMHW) ban hành năm 1987. Phác đồ đã sử
dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm cả các triệu chứng lâm sàng, xét
nghiệm cũng như có phân biệt giữa bệnh lý huyết học và các bệnh khác. Đến
năm 2001, để thuận tiện cho quá trình chẩn đoán DIC trên lâm sàng, tiểu ban
về DIC của Ủy ban Khoa học và Tiêu chuẩn (SCC) thuộc Hiệp hội Đông máu
và Huyết khối Thế giới đã ban hành phác đồ chẩn đoán DIC. Hiện nay, đây là
phác đồ được ứng dụng rộng rãi nhất. Sau đó, năm 2006 các nhà khoa học
thuộc Hiệp hội bệnh cấp tính Nhật Bản (JAAM) cũng có đề xuất phác đồ chẩn
đoán DIC cho các bệnh nhân có bệnh lý viêm hệ thống/ nhiễm trùng/ nhiễm
khuẩn huyết... mà không áp dụng trên các bệnh nhân bệnh máu ác tính….Cho
đến hiện nay, các phác đồ/ hướng dẫn chẩn đoán đều khuyến cáo rằng để chẩn

đoán DIC, điều quan trọng là phải đánh giá toàn bộ bệnh cảnh lâm sàng của
bệnh nhân kết hợp với một số các xét nghiệm cận lâm sàng [1], [16], [28].
1.2.5. Điều trị DIC:


20

DIC thường là hậu quả của một bệnh lý nền do đó có sự khác biệt
tương đối rõ ràng về các biểu hiện lâm sàng và bất thường xét nghiệm đông
máu. Trong một số trường hợp, DIC chỉ biểu hiện đơn thuần trên các xét
nghiệm cận lâm sàng. Một số trường hợp khác, bệnh cảnh lâm sàng diễn biến
rất rầm rộ, bao gồm cả bệnh cảnh chính và các triệu chứng xuất huyết, tắc
mạch. Do đó điều trị DIC ở các bệnh khác nhau sẽ tùy theo nguyên nhân gây
nên DIC cũng như triệu chứng lâm sàng và diễn biến của DIC. Tuy nhiên, quá
trình điều trị đều phải dựa trên các nguyên tắc sau:
1.2.5.1. Điều trị bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên DIC
Các bệnh lý nền là nguyên nhân gây nên DIC do đó cần phải được điều
trị đặc hiệu và hiệu quả mới có thể giải quyết cơ bản hội chứng DIC. Trong
một số trường hợp, DIC sẽ tự thoái triển nhanh chóng khi các bệnh lý nền
được điều trị ổn định (ví dụ: dùng kháng sinh trong nhiễm khuẩn, cắt tử cung
trong rau bong non). Tuy nhiên, trong một số trường hợpDIC vẫn tiến triển
khi điều trị thích hợp đã bắt đầu có hiệu quả. Trong các trường hợp đó sự điều
trị thay thế sẽ có ảnh hưởng tích cực đến bệnh chính và cải thiện tỷ lệ tử
vong[31], [32].
1.2.5.2. Điều trị thay thế
Đây là biện pháp cơ bản, cần thiết phải được áp dụng trong trường hợp
cấp cứu đặc biệt trên các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu.
Có thể sử dụng các chế phẩm như huyết tương tươi đông lạnh, tủa lạnh,
khối tiểu cầu, khối hồng cầu hoặc máu tươi toàn phần... tùy theo sự thiếu hụt
của bệnh nhân.

Ngoài ra còn có thể sử dụng các chế phẩm cô đặc tinh khiết (phức hợp
prothrombin cô đặc, fibrinogen cô đặc tinh khiết...). Tuy nhiên các chế phẩm
này cũng có một số hạn chế. Phức hợp prothrombin cô đặc có thể sử dụng với
mục đích bổ sung các yếu tố đông máu bị thiếu hụt nhưng trong thành phần
của phức hợp prothrombin cô đặc thiếu các yếu tố cần thiết như yếu tố V. Mặt


21

khác theo y văn, chính phức hợp này có thể làm tồi tệ thêm tình trạng DIC khi
có một lượng rất nhỏ các yếu tố hoạt hóa chứa trong phức hợp.
1.2.5.3. Điều trị theo cơ chế bệnh sinh: chỉ nên áp dụng khi có chẩn đoán
xác định.
a) Liệu pháp chống đông:
Heparin là thuốc chống đông được điều trị nhằm tháo vòng xoắn bệnh
lý theo cơ chế gây nên DIC. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy heparin có
thể ức chế một phần sự hoạt hóa đông máu. Tuy nhiên tính an toàn của điều
trị heparin còn đang gây tranh cãi đặc biệt trên các bệnh nhân có biểu hiện
chảy máu. Trong DIC có thể sử dụng heparin tiêu chuẩn hoặc heparin TLPT
thấp. Theo phác đồ chẩn đoán và điều trị DIC đang áp dụng tại Viện HH –TM
TW, liệu pháp heparin được chỉ định khi xét nghiệm D- Dimer tăng, nghiệm
pháp Rượu (+), và khi DIC đã xảy ra 6h với liều heparin TLPT thấp 50 -100
IU/kg/12h, 2 lần/ ngày (tiêm dưới da). Ngừng điều trị khi nghiệm pháp Rượu
âm tính, D – Dimer về bình thường, số lượng tiểu cầu tăng trở lại.
Về lý thuyết, thuốc chống đông hợp lý nhất để sử dụng trong DIC là
những chất chống lại hoạt tính yếu tố tổ chức bao gồm: chất ức chế yếu tố
tổ chức tái tổ hợp (TFPI), yếu tố VIIa đã bất hoạt và protein kháng đông c2
thuộc họ Nematod (giun tròn) tái tổ hợp (NAPc2: recombinant nematode
anticoagulant protein c2) (ức chế mạnh và đặc hiệu phức hợp TF – VIIa –
Xa). Tuy nhiên các thuốc trên vẫn đang trong quá trình nghiên cứu sử dụng

[31], [32].
b) Liệu pháp phục hồi các chất chống đông
AT III là một chất chống đông sinh lý quan trọng. Sử dụng chế phẩm
AT III cô đặc ở những bệnh nhân DIC đã cho kết quả khả quan giúp cải thiện
các thông số xét nghiệm, rút ngắn quá trình DIC, cải thiện chức năng nội tạng,
giảm tỷ lệ tử vong của DIC. Sử dụng PC hoạt hóa cô đặc đã được chứng minh
có cải thiện những bất thường đông máu và giảm tỷ lệ suy nội tạng, giảm tỷ lệ


22

tử vong. PC tái tổ hợp của người đã được phép sử dụng ở nhiều nước để điều
trị cho các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng có suy 2 hay nhiều cơ quan[33].
c) Thuốc chống tiêu sợi huyết:
- Trong DIC không nên sử dụng các thuốc chống tiêu sợi huyết như
acid aminocaproic hoặc acid tranexamic vì nó ngăn cản quá trình tiêu sợi
huyết thứ phát, dễ gây huyết khối. Tuy nhiên ở các bệnh nhân DIC có tiêu
sợi huyết thứ phát, sử dụng các chất ức chế tiêu sợi huyết có thể được xem
xét khi bệnh nhân có chảy máu nhiều, không kiểm soát được, không đáp
ứng với liệu pháp thay thế và có bằng chứng của tình trạng tiêu sợi huyết
quá mức [2], [33].
- Trường hợp tiêu sợi huyết nguyên phát, sử dụng các thuốc ức chế tiêu
sợi huyết như:
Chất ức chế Frey: 10IU/ kg/ ngày (30 000-50000 IU/ 24h).
Chất ức chế Funitz: 10IU/ kg/ ngày.
Chất ức chế hoạt hóa plasminogen: acid  aminocaproic (10-30g/24h)
IV hoặc acid tranexamic (2-4g/24h) [34].
1.3. BỆNH LƠ-XÊ-MI CẤP DÒNG TỦY
Năm 1827, bệnh lơ-xê-mi cấp dòng tủy (acute myelogenous leukemia:
AML) đã được ghi nhận lần đầu tiên bởi tác giả Velpeau. Đến năm 1845

Bennett đặt tên cho bệnh này là Lecocythemia: tăng bạch cầu và sau đó
Virchow gọi bệnh này là white blood (máu trắng). Và cuối cùng, chính ông
đặt cho bệnh này một cái tên mà cho đến hiện nay vẫn đang được sử dụng, đó
là Leukemia (tiếng Hy Lạp nghĩa là máu trắng).
AML là một bệnh lý đơn dòng ác tính của tổ chức sinh máu, được đặc
trưng bởi sự tăng sinh của các tế bào blast bất thường, chủ yếu ở trong tủy
xương và hậu quả là giảm các dòng tế bào máu bình thường ở ngoại vi [35].
1.3.1. Phân loại AML:


23

Năm 1986, các nhà Huyết học Pháp, Mỹ, Anh đã thống nhất cách phân
loại AML thành 7 thể ký hiệu từ M1 đến M7 (FAB 1986). Đến năm 1994,
A.V. Hoffrand và J.E. Pettit đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đã có chỉnh lý đầy
đủ chia AML thành 8 thể có ký hiệu từ M0 đến M7.
Theo phân loại của FAB có giá trị trong việc quyết đinh phương hướng
điều trị, tuy nhiên cũng có một số hạn chế: yêu cầu người phân loại tế bào tủy
phải có kinh nghiệm phân biệt tế bào dòng tủy và dòng mono, phân biệt thể
biệt hóa tối thiểu và các dạng đặc biệt của dòng lympho. Do đó hiện nay đã áp
dụng thêm các phương pháp phân loại lơ-xê-mi cấp theo phương pháp miễn
dịch. Ngoài ra, nghiên cứu tế bào di truyền và sinh học phân tử nhằm phân
tích NST bất thường có liên quan đến thể bênh và tiên lượng trong điều trị.
Đến năm 2001, WHO đã đưa ra phân loại mới về AML với các tiêu
chuẩn và đặc điểm rất cụ thể giúp các nhà lâm sàng tiệm cần gần hơn đến các
phương pháp chẩn đoán, điều trị và tiên lượng thích hợp tiên tiến [34].
AML và DIC? Cần nói để kết nối giữa các phần, đặc biệt giữa Sinh lí
đông máu với RLĐM kiểu DIC do tăng hoạt hóa, Giữa AML với DIC do giải
phóng yếu tố hoạt hóa…
1.3.2. Điều trị lơ-xê-mi cấp dòng tủy

Mục tiêu của điều trị AML là kiểm soát sự phát triển của tế bào ác
tính để tạo nên và duy trì lui bệnh, trả lại cho bệnh nhân cuộc sống tương
đối bình thường.
Để đạt được mục tiêu đó thường áp dụng các biện pháp điều trị đặc
hiệu bằng các phác đồ đa hóa trị liệu để diệt tối đa các tế bào ác tính theo chu
trình: tấn công, củng cố, duy trì. Các tế bào ác tính bị tiêu diệt sẽ cho phép các
tế bào bình thường phục hồi trở lại, làm giảm và mất dần các triệu chứng,
biến chứng như thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng. Điều trị cụ thể bao gồm:
1.3.2.1.Điều trị đặc hiệu: chia làm 2 giai đoạn:


24

a) Giai đoạn tấn công:
Vấn đề quan trọng nhất là đạt được lui bệnh hoàn toàn. Hiện nay, trên
Thế giới cũng như ở Việt Nam đang sử dụng phác đồ “3+7” để điều trị tấn
công AML, bao gồm:
- Daunorubicine 45 mg/m2 da/ ngày truyền TM ngày 1 đến 3.
- Cytarabine 100-200 mg/m2 da/ ngày, truyền TM ngày 1 đến 7.
Phác đồ này đạt được LBHT từ 65-75%ở người lớn, trong đó 2/3
bệnh nhân đạt lui bệnh sau điều trị 1 đợt, 1/3 số bệnh nhân còn lại phải
điều trị đợt 2.
Điều trị lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào (APL): đây là một thể đặc biệt của
AML do APL có tỷ lệ tử vong cao, thường có các biến chứng rối loạn đông
máu. Ngày nay, điều trị APL bao gồm điều trị tấn công với Anthracycline và
Cytarabine. Ngoài ra ATRA (all trans retinoic aicd) đã được chứng minh giúp
tế bào tiền tủy bào tiếp tục biệt hóa, do đó ATRA kết hợp Anthracycline và
Cytarabine đã cho kết quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh đến 80-90%, giảm đáng kể tỷ
lệ tử vong.
b) Giai đoạn điều trị sau lui bệnh: nhằm dự phòng tái phát, có thể bằng các

phương pháp:
- Hóa trị liệu.
- Ghép tế bào gốc đồng loài: khi có người cho phù hợp HLA.
- Ghép tế bào gốc tự thân: khi không có người cho phù hợp HLA.
1.3.2.2. Điều trị hỗ trợ:
- Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dòng bạch cầu (GM-CSF và
G- CSF): nhằm làm giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn sau hóa trị liệu hoặc làm tăng
tính nhạy cảm của tế bào non với hóa trị liệu.
- Điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn: Cần phát hiện và điều trị các ổ
nhiễm khuẩn. Sử dụng kháng sinh phổ rộng, kháng sinh chống nấm cho bệnh
nhân sốt quá 7 ngày không rõ nguyên nhân. Chỉ định truyền khối BC trung
tính khi SLBC trung tính < 0.5 G/l.


25

- Bồi phụ máu và các chế phẩm máu trong trường hợp thiếu máu hoặc
xuất huyết đặc biệt trên bệnh nhân có DIC.
- Các thuốc điều trị triệu chứng khác như: thuốc tăng thải acid uric,
chống tiêu sợi huyết, bảo vệ tế bào gan nếu có tổn thương gan, chống suy
thận, chống huyết khối hoặc tiêu sợi huyết khi có DIC [35], [36].
1.3.3. Tình hình nghiên cứu DIC ở bệnh nhân AML:
1.3.3.1. Trên Thế giới:
Các rối loạn cầm – đông máu là một trong những nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu trong các bệnh máu ác tính đặc biệt là trong AML. Ba rối loạn
chính là xuất huyết, DIC và tắc mạch trong đó DIC là biến chứng nặng nề
nhất đe dọa tính mạng bệnh nhân. DIC gặp phát hiện được ở 75% số bệnh
nhân ung thư nói chung và ở 12-25% bệnh nhân AML nói riêng, nhiều nhất ở
APL (70%) sau đó là dòng mono [37].
Trên lâm sàng, bệnh nhân AML có DIC thường diễn biến rất cấp tính,

xuất huyết rầm rộ và dẫn đến tử vong rất nhanh chóng nếu không được xử lý
kịp thời.Tác giả Nowacki phân tích não của 121 bệnh nhân M1 và M2 đã tử
vong nhận thấy 59% là có DIC và thường gặp nhất trên các bệnh nhân sau
điều trị đa hóa trị liệu. Nghiên cứu của Fenaux P. và cs trên 99 bệnh nhân lơxê-mi cấp dòng mono thấy 19 trường hợp có DIC, trong đó có 4 bệnh nhân tử
vong mà chưa kịp điều trị gì [37].
Theo Zuazu, yếu tố nguy cơ thường dẫn đến sự phát triển của DIC là
thể bệnh lơ-xê-mi cấp, số lượng các hạt trong tế bào blast và sự có mặt của
các thể Auer. Nguyên nhân là do các yếu tố tiền đông máu như TF, protease
hoạt hóa yếu tố X, tăng IL -1, ... được phóng thích từ các tế bào lơ-xê-mi đã
hoạt hóa hệ thống đông máu [ 34], [38]. Tác giả đề nghị nên kiểm tra đông
máu cho tất cả bệnh nhân lơ-xê-mi cấp thậm chí cả khi bệnh nhân không có
xuất huyêt. Wada H. và cs nhận thấy PTA (plasma – thromboplastin