ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ hóa CHẤT PHÁC đồ DOCETAXEL DOXORUBICINE BỆNH UNG THƯ vú tái PHÁT DI căn tại hải PHÒNG 2009 2014

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp
nhất trên thế giới và là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu ở
phụ nữ. Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Australia, Châu Âu và tỷ lệ
thấp nhất ở Châu Á, vùng phía nam sa mạc Sahara. Theo Tổ chức ung thư
toàn cầu năm 2012 trên toàn thế giới có gần 1,7 triệu ca mới mắc ung thư
vú và chiếm khoảng 25% trong số các ca được chẩn đoán ung thư ở phụ nữ
[1]. Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society, ACS) công bố số
mắc mới UTV ở đây năm 2012 là 408.000 trường hợp và 92.000 trường
hợp tử vong [2],[3],[4],[5]. Tại Việt Nam, theo báo cáo của Hội ung thư
Châu Á Thái bình dương, năm 2012 có 11,000 ca mới mắc và gần 5000 ca
tử vong [6],[7]. Tại Hải Phòng, tỷ lệ này năm 2011 là 23,1/100.000 dân.
Với sự phát triển vượt bậc của công nghệ sinh học, ngày này người ta
đã tìm ra ung thư vú có liên quan đến sự xuất hiện của gen BRCA1- BRCA2.
Sinh học phân tử cũng xác định được 6 phân nhóm của ung thư vú trong
đó chia làm hai nhóm chính là nhóm có thụ thể estrogen (ER) dương tính có
tiên lượng tốt và nhóm ER âm tính là nhóm có tiên lượng xấu.
Điều trị UTV là sự kết hợp chặt chẽ của các phương pháp phẫu thuật, hóa
chất bổ trợ, tia xạ và nội tiết. Tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp sau điều trị
bài bản ngay từ đầu, bệnh vẫn bị tái phát và di căn. Trong trường hợp này, hóa
chất kết hợp điều trị nội tiết đóng vai trò chủ yếu giúp bệnh nhân kéo dài thời
gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống.
Dẫu vậy, điều trị UTV tái phát di căn còn nhiều khó khăn, chỉ 10-20% sống thêm
sau 5 năm.
Thập niên 90 thế kỷ XX là thập niên của những tiến bộ vượt bậc của điều
trị hóa chất. Đặc biệt, sự xuất hiện của các phác đồ có Taxane và Anthracycline
đánh dấu bước ngoặt thành công trong điều trị UTV tái phát và di căn được thế

2

giới công nhận. Các phác đồ thường dung là taxane- doxorubicine , paclitaxel cyclophosphamide, Gemcitabine- Carboplatin hoặc các đơn chất như taxane,
capecitabine… Cùng với sự thay đổi quan niệm UTV không phải là bệnh tại chỗ
mà là bệnh toàn thân các phương pháp điều trị hệ thống ngày càng được quan
tâm và đóng vai trò lớn hơn trong điều trị. [7][8]
Tại Hải Phòng, trước đây các bệnh nhân UTV tái phát, di căn thường
không có nhiều lựa chọn trong điều trị và hiệu quả điều trị không cao. Hiện
nay, nhờ các tiến bộ trong khám sàng lọc phát hiện sớm tái phát, di căn UTV
và tiến bộ trong điều trị hóa chất UTV bệnh nhân đã được điều trị sớm hơn
được tiếp cận nhiều phương pháp điều trị hơn. Trong đó, phác đồ hóa chất TA
được ứng dụng đã mang lại kết quả khả quan về đáp ứng điều trị cũng như
thời gian sống thêm. Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu đánh giá có hệ thống
về hiệu quả cũng như các yếu tố có liên quan.
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu:
1.

Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư
vú tái phát di căn tại Hải Phòng từ năm 2009 – 2014.

2.

Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng phụ
của hóa chất phác đồ Docetaxel – Doxorubicine ở
nhóm bệnh nhân trên.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC
UTV là bệnh ung thư hay gặp hàng đầu ở phụ nữ và là một trong những
ung thư gây tử vong hàng đầu ở nhiều nước. Theo công bố mới nhất năm
2012 của cơ quan nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) thì có khoảng
1,7 triệu trường hợp mới mắc và khoảng 520.000 người tử vong do bệnh này
trên toàn thế giới [2] [3].
Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Bắc Âu, Bắc Mỹ và một số nơi
khác như Australia, New Zealand, Uruguay và Argentina. Tại Hoa Kỳ, tính từ
năm 1999 đến 2007 tỷ lệ mới mắc tăng dần khoảng 1,8% một năm và đến
năm 2012 thì có tới 408.000 trường hợp mới mắc với 92.000 trường hợp tử
vong do căn bệnh này. Còn tại Châu Âu, chỉ số ASR (age standardized rate:
tỷ lệ chuẩn theo tuổi) đạt tới 71,1/100.000 phụ nữ, tỷ lệ chết là 1025/100.000 phụ nữ [2][3].
Châu Phi và các nước Châu Á, tỷ lệ UTV ít hơn. Tại Trung Quốc, tỷ lệ
mới mắc và tỷ lệ tử vong do UTV theo Trung tâm ung thư quốc gia Trung
Quốc lần lượt là 25,9/100.00 dân và 6,6/100.000 dân. UTV ít gặp nhất ở
Mozambique với ASR là 3,9 và Haiti với ASR là 4,4 [4].
Tại Việt Nam, theo công bố của Hiệp hội Ung thư Châu Á Thái Bình
Dương đăng trên trang của Tổ chức Ung thư toàn cầu mới nhất năm 2012, có
khoảng 11.000 ca chẩn đoán UTV mới mỗi năm và tử vong khoảng gần 5000
người [65][66]. So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình ở
phụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41-50 chiếm 42,4%,
hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và sau 60 tuổi [65][66].


4

1.2. Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú
1.2.1. Giải phẫu tuyến vú
Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn 2 – 6, từ giữa

xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm. Hình dạng
tuyến vú thường hình chóp nhưng khác nhau theo từng cá thể, theo thời gian
và sau sinh đẻ.
Cấu trúc tuyến vú gồm 3 phần: da, mô dưới da và mô vú. Phần mô tuyến
vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗi tiểu
thùy tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài, đứng riêng rẽ hay tập trung từng
đám. Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuất
trong tiểu thùy. Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lại
thành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào một
ống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú. Giữa các nang tuyến
và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết. Số lượng các nang tuyến ở các
phụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến
vú có kích thước lớn nhỏ khác nhau [29-30].


5

Hình 1.1. Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú [31]
1.2.1.1. Hệ thống mạch máu
-

Động mạch: Gồm hệ thống mao mạch phong phú từ hai động mạch là động
mạch vú ngoài và động mạch vú trong. Động mạch (ĐM) vú ngoài đi ĐM
nách nuôi phần ngoài của vú. ĐM vú trong tách từ ĐM dưới đòn cung cấp
60% lượng máu còn lại cho tuyến vú.

-

Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú trong và TM hạ
đòn [30].

-

Hệ thống thần kinh : Thần kinh chi phối cho nửa ngoài của vú là nhánh bì
cánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay. Các nhánh nhỏ của dây thần
kinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [30].
1.2.1.2. Hệ thống bạch huyết


Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp


6

-

Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phần trung
tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài rồi đổ
vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn.

-

Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chia
thành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó đỏ vào
hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đến các
hạch trung thất [30].


-

Hệ thống hạch vùng của vú

Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạy đến các hạch
này. Hạch nách gồm 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước), nhóm vai (nhóm
sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ đòn (nhóm đỉnh nách).

-

Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa trong và quầng vú, nhóm
này gồm 6 – 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng khoang liên
sườn 1, 2, 3.

-

Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết từ quầng
vú, từ đó lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hoặc hạ đòn

-

Dựa vào vị trí của cơ hạ đòn, người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:
+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch ở phía ngoài cơ ngực bé
+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch ở phía sau cơ ngực bé bao
gồm hạch trung tâm và hạch Rotter.
+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [30].
1.3. BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ


7

1.3.1. Các yếu tố nguy cơ
Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ ung thư vú[19]
Nguy cơ tăng cao
 Đột biến gen BRCA1, BRCA2

Các yếu tố nguy cơ chưa kết luận
 Đình chỉ thai nghén từ đầu

 Hội chứng Li- Fraumeni

 Các yếu tố tâm thần thực thể

 Tuổi cao

 Chế độ ăn nhiều mỡ

 Lối sống kiểu phương Tây

 Đa u xơ tuyến

 Tiền sử UTV, UT buồng trứng (thế

 Phơi nhiễm với các trường điện từ

hệ thứ nhất)

tần số thấp

 Bệnh tang sinh lành tính tuyến vú và

quá sản không điển hình
 Phơi nhiễm bức xạ ion hóa
 Chẩn đoán UTV từ trước

Nguy cơ tăng vừa phải
 Có kinh sớm và mãn kinh muộn
 Không sinh đẻ hoặc có thai(đủ thời

gian) sau 30 tuổi

Nguy cơ thấp
 Có thai lần đầu đủ thời gian trước
20 tuổi
 Có thai nhiều lần và cho con bú

 Tình trạng kinh tế xã hội cao

 Cắt buồng trứng trước tuổi 45

 Uống rượu và béo phì

 Luyện tập thể dục đều đặn, đặc biệt

 Kết quả chụp tuyến vú phần nhu mô

là tuổi vị thành niên

không thuận lợi
 Con mắc ung thư mô mềm
 Dung thuốc tránh thai trên 10 năm

 Tiền sử ung thư tử cung, buồng trứng

Không có tác động

hoặc đại tràng
 Kích cỡ của vú
 Bệnh tăng sinh lành tính tuyến vú

nhưng không có quá sản không điển
hình
 Dùng nội tiết thay thế sau mãn kinh

1.3.2. Đặc điểm của ung thư vú

 Bệnh xơ nang không có các thay

đổi tân sinh
 Hút thuốc
 Phơi nhiễm organochlorine


8

Là loại bệnh diễn biến chậm, chỉ có <3% UTV diễn tiến nhanh, đưa
đến tử vong trong vòng vài tháng. Thời gian diễn tiến khác nhau tùy
thuộc từng bệnh nhân.
Người ta ước tính từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khi
phát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng thời gian từ 7-8
năm, vào lúc này số lượng tế bào UT có đến 1 tỉ tế bào. Khi khối u từ
1cm phát triển để có kích thước 2cm thì nó đã có 30 lần nhân đôi số lượng

tế bào với thời gian trung bình khoảng 4 tháng. Ở thời điểm này, nếu
không được phát hiện điều trị thì sau 2 năm tế bào UT đã đi vào hạch, vào
máu và đi khắp cơ thể.[64][67][68][69]
1.3.3. Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ
Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của ống tuyến hay của tiểu thùy
tuyến vú, chúng xâm lấn mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượt
khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như da
làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da. Khi chúng xâm nhiễm
đến cân cơ ngực, cơ ngực và thành ngực tạo nên một khối dính cứng. [63]
[65][68][69]
1.3.4. Giai đoạn lan tràn
Tế bào UT theo đường bạch huyết đến các nhóm hạch để vào máu, các
nhóm hạch này như một cái lọc, khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát
sẽ theo mạng bạch huyết nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự (tầng
dưới, tầng giữa và tầng trên của hạch nách), tiếp theo là hạch thượng đòn, rồi
hòa nhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên cũng có một số
trường hợp hạch di căn theo kiểu nhảy cóc (Skip metastasis) thấy ở 33,8% các trường hợp.
Ngoài ra, tế bào UT còn theo mạng bạch huyết sâu để đến chuỗi hạch
vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong, từ
đó vào bạch huyết của trung thất.[68][69]

Vị trí di căn


9

Hạch nách thượng đòn

Não

Phổi

Gan
Khối u vú
nguyên phát

Xương

Ung thư vú di căn

Hình 1.2. Ung thư vú di căn (Asco 2005)

1.4. PHÂN LOẠI VÀ PHÂN ĐỘ MÔ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ
TUYẾN VÚ
1.4.1. Phân loại mô học UTBM tuyến vú
Từ khi phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần đầu
tiên được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vú
luôn được sửa đổi và bổ sung với mục đích có thể mang lại một chẩn đoán
chính xác về hình thái học của khối u, đồng thời cung cấp những thông
tin tiên lượng quan trọng và hỗ trợ cho việc điều trị; điều đó cũng nói lên
tính chất phức tạp về hình thái của tổn thương.
- UTBM không xâm nhập


10

+ UTBM ống tại chỗ
+ UTBM tiểu thùy tại chỗ
- UTBM xâm nhập
+ UTBM ống xâm nhập

+ UTBM ống xâm nhập với thành phần nội ống trội
+ UTBM tiểu thùy xâm nhập
+ UTBM nhầy xâm nhập
+ UTBM tủy xâm nhập
+ UTBM nhú xâm nhập
+ UTBM ống nhỏ, UTBM tuyến nang, UTBM chết tiết ở thanh
niên, UTBM tuyến tiết rụng đầu, ung thư với thành phần dị sản
- Loại vảy (dạng biểu bì), loại tế bào thoi, loại dạng sụn và dạng
xương, loại hỗn hợp
- Bệnh Paget tuyến vú
Thể mô bệnh học hay gặp nhất làUTBM thể xâm lấn chiếm > 80%
trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn[30][44][62]
1.4.1.1. Phân độ mô học ung thư vú

Bloom và Richardson chia UTBM vú thành ba loại trên cơ sở các số
lượng tương đối của: a) sự sắp xếp thành ống của các tế bào, b) những thay
đổi về kích thước, hình dạng và sự nhuộm màu của nhân, và c) tần số của
các hiện tượng tăng nhuộm màu và nhân chia.
Những thông số này chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập. Mỗi hình
ảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trung
bình và nặng. Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9. U có 3 đến 5 điểm là


11

độ thấp (độ I), 6 hoặc 7 là độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 là độ cao (độ III).
Đối với những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác
tính thấp. Hệ thống phân độ mô học này được gọi là cách phân độ ScaffBloom- Richardson.
Bloom và Richardson tìm thấy trong số 1409 trường hợp, 26% là độ I,
45% là độ II và 29% là độ III.[68],[69],[70]

Năm 1991, Elston và Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cải
biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson. Hệ thống chia độ của họ
chỉ áp dụng cho ung thư vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt.
Hiện nay nhiều tác giả gọi cách xếp độ này là phân độ Scarff-BloomRichardson cải biên.
Hiện nay, hầu hết các cơ sở y tế lớn trên thế giới và trong nước đều
phân độ mô học trong chẩn đoán ung thư vú.
1.4.1.2. Phân loại ung thư vú mức độ phân tử

Các dưới typ khác nhau của ung thư vú được xác định bởi vi dãy
cADN, nó được phân biệt bằng các thể bộc lộ gen của chúng và bằng sự tiên
lượng, một thể nó chống lại sự di căn. Ung thư vú được chia thành 2 nhóm dựa
vào sự bộc lộ ER, nó được quan sát như yếu tố chính của các thứ typ phân tử.
Khía cạnh bộc lộ gen này bộc lộ 3 thứ typ ER+: Lòng ống A, B và C, mặc dù sự
ổn định của thứ typ lòng ống C vẫn còn chưa rõ. Nhóm ER(-) gồm Her2(+),
dạng đáy và giống bình thường. Thứ nhóm cuối cùng có thể chỉ đại diện cho sự
mở rộng khía cạnh bộc lộ giữa thứ typ Her2+ và dạng đáy.
Ung thư vú đã được phân loại ít nhất thành 5 typ chính chúng khác
nhau rõ rệt về chủng tộc/sắc tộc riêng biệt, phân bố các yếu tố nguy cơ, tiên
lượng, đáp ứng với liệu pháp điều trị, kết quả lâm sàng và cả thời gian sống
thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh: typ lòng ống, được
chia thành hai nhóm nhỏ là lòng ống A và lòng ống B, typ dạng tế bào đáy,


12

typ Her2(+) và typ dạng vú bình thường. Các u typ lòng ống A cho thấy
liên quan với tiên lượng tốt và ác tính thấp hơn so với typ dạng tế bào đáy
hoặc typ Her2+. Typ dạng tế bào đáy ác tính cao hơn, tiên lượng xấu và
đáp ứng kém với điều trị nội tiết, thời gian sống thêm ngắn hơn và có đột
biến BRCA1.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ung thư vú có thể được xếp loại thành
các thứ typ phân tử này bằng nhuộm HMMD, tương tự như phân tích
gen. Các typ phân tử này có các đặc điểm riêng biệt, giống như các typ được
xác định bằng phân tích gen, bao gồm kết quả lâm sàng rõ ràng, đáp ứng với
điều trị bổ trợ khác nhau và tỷ lệ di căn, tái phát khác nhau. Do đó, đánh giá
HMMD ung thư vú có thể không chỉ cung cấp các thông tin chủ yếu để
hướng dẫn xử trí lâm sàng mà còn biểu hiện một thay đổi kinh tế so với
các phân tích gen tốn kém. [33],[34],[35],[36]
1.5. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
1.5.1. Chẩn đoán ban đầu
1.5.1.1. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của mô
bệnh học:
Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương
pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này
còn nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn
đoán xác định.
Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên một số phương pháp khác như
sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tùy theo từng
trường hợp.
1.5.1.2. Chẩn đoán giải phẫu bệnh


13

Theo xếp loại vi thể của Tổ chức Y tế thế giới hiện nay.[44][48]
1.5.1.3.Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC 2010

- Phân loại TNM theo UICC 2010

U nguyên phát (T)
TX

: U nguyên phát không thể đánh giá được

T0

: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis

: Carcinom tại chỗ

T1

: U có kích thước < 2 cm tính theo chiều lớn nhất

T2

: U từ trên 2 cm đến 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T3

: U trên 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T4

: U với bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn trực tiếp
vào thành ngực, da, ung thư vú thể viêm

NX

: Hạch vùng không thể đánh giá được (VD: đã bị lấy bỏ
trước đó)

N0

: Không có di căn hạch vùng

N1

: Di căn hạch nách cùng bên di động

N2

: Di căn hạch nách cùng bên dính hoặc cố định, hoặc di
căn hạch vú trong rõ ràng trên lâm sàng mà không
có biểu hiện di căn hạch nách trên lâm sàng

N2a

: Di căn hạch nách cùng bên dính nhau hoặc cố định
vào các cấu trúc xung quanh

N2b

: Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng mà
không có bằng chứng di căn hạch nách trên lâm sàng

N3

: Di căn hạch hạ đòn cùng bên, hoặc di căn hạch vú
trong cùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch


14

nách trên lâm sàng, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng
bên có hoặc không kèm theo di căn hạch vú trong
N3a

: Di căn hạch hạ đòn và hạch nách cùng bên

N3b

: Di căn hạch vú trong và hạch nách cùng bên

N3c

: Di căn hạch thượng đòn cùng bên

Di căn xa (M)
MX

: Không thể đánh giá được di căn xa

M0

: Không có di căn xa

M1

: Có di căn xa
Bảng 1.2. Đánh giá giai đoạn TNM

Giai ®o¹n
0
IA
IB
IIA
IIB
IIIA

TNM t¬ng øng
TisN0M0
T1N0M0
T0N1miM0, T1N1miM0
T0N1M0, T1N1M0, T2N0M0
T2N1M0, T3N0M0
T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0

IIIB

T3N1M0, T3N2M0
T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0

IIIC
IV

T bÊt kú, N3, M0

T bÊt kú, N bÊt kú, M1

1.5.2. Điều trị ban đầu
Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa phương pháp điều trị tại
chỗ và toàn thân gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất và nội tiết.
Phẫu thuật:
Phẫu thuật là phương pháp chính điều trị UTV đặc biệt ở giai đoạn
chưa có di căn [26], [10]. Phương pháp cơ bản vẫn là cắt tuyến vú triệt căn


15

cải biên. Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa trị liệu trong UTV, xu
hướng điều trị phẫu thuật bảo tồn ngày càng được áp dụng rộng rãi. Đặc biệt
người ta có thể dùng hóa chất tiền phẫu thu nhỏ kích thước u làm tăng các
trường hợp có thể phẫu thuật bảo tồn vú.
Xạ trị:
Cùng với sự phát triển mạnh mẽ và ưu việt hơn của phương pháp điều trị
toàn thân, áp dụng xạ trị trong UTV có hướng giảm dần, với mục đích chính hỗ
trợ cho điều trị phẫu thuật bảo tồn và giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ sau mổ [31].
Điều trị toàn thân:
Cách đây khoảng 4 thập kỷ, nhiều thử nghiệm lâm sàng thực hiện để
chứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc kéo dài thời gian
sống thêm. Đến nay đặc điểm sinh bệnh học ung thư vú và các yếu tố tiên
lượng liên quan đến đáp ứng với điều trị mới được hiểu rõ một phần
thông qua các nghiên cứu về tình trạng thụ thể hóc môn, tình trạng bộc
lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her 2, thể mô bệnh học, độ mô
học… Các khối u có đặc tính sinh học khác nhau thì khả năng đáp ứng
đối với các phương pháp điều trị hóa chất, nội tiết, các thuốc điều trị đích
cũng khác nhau.

16

Điều trị nội tiết:
Mặc dù nguyên nhân của UTV chưa biết rõ nhưng qua nhiều nghiên
cứu, người ta đã chứng minh sự phát triển của UTV phụ thuộc nhiều vào
nội tiết tố. Cùng với phẫu thuật cắt buồng trứng, các phương pháp điều trị
bằng thuốc được phát triển trong bảng sau:[46][47][48]
Bảng 1.3.Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú
Loại điều trị

Các thuốc và phương pháp
Cắt buồng trứng

Phẫu thuật cắt bỏ

Cắt tuyến thượng thận
Cắt tuyến yên

Xạ trị

Xạ trị cắt buồng trứng

Estrogen

Diethylstilbestrol

Androgens

Fluoxymestrone
Megestrol acetate

Progestins

Medroxy Progesteron acetate

Chặn Hydroxylase/Aromatase

Aminoglatethamide

Các dẫn chất LHRH

Leuprolide

1.6. Ung thư vú tái phát di căn
Tái phát di căn vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nói chung và UTV
nói riêng, là thách thức lớn với các nhà ung thư học. Trong khi có tới 75%
UTV chưa di căn xa có hạch nách dương tính có thể chữa khỏi thì tỷ lệ này
chỉ có 2-5% ở bệnh nhân có di căn xa. Thời gian sống thêm trung bình cho
các bệnh nhân giai đoạn này khi được điều trị đầy đủ là 28 tháng, và cũng rất
dao động trong khoảng từ vài tháng đến vài năm. Có khoảng 10- 20% bệnh
nhân sống trên 5 năm [64][68].


17

1.6.1. Chẩn đoán UTV tái phát di căn

Chẩn đoán UTV tái phát di căn dựa trên tiêu chuẩn của hiệp hội quốc tế

phòng chống ung thư(UICC):


Có tiền sử UTV đã được điều trị, có bằng chứng chẩn đoán UTV tái phát di
căn bằng mô bệnh học, tế bào học hoặc/và tiền sử điều trị UTV kết hợp với
chẩn đoán UTV tái phát di căn bằng tế bào học, mô bệnh học và chẩn đoán
hình ảnh.




Thời điểm được tính là tái phát di căn phải sau điều trị ít nhất 6 tháng.
Định nghĩa tổn thương tái phát di căn trong UTV: Tái phát tại chỗ là sự
xuất hiện trở lại của ung thư ở cùng 1 bên vú xuất hiện ít nhất 6 tháng sau
điều trị, thành ngực hoặc da thành ngực sau điều trị lần đầu. Tái phát tại vùng
là sự phát triển của khối u có liên quan tới hạch nách, hạch thượng hạ đòn
hoặc hạch vú trong cùng bên. Di căn xa là những tổn thương ở xa tổn thương
nguyên phát.
Các bệnh nhân UTV tái phát tại chỗ kết hợp với di căn xa cần được đánh
giá toàn diện trước khi quyết định điều trị [5][7][34].
1.6.1.1. Khai thác tiền sử:



Khối u: số lượng, kích thước, vị trí, đặc điểm mô bệnh học và đặc tính sinh
học của khối u trước đó



Các phương pháp điều trị trước, hiệu quả và tác dụng phụ từng phương

pháp



Thời gian giữa lần điều trị cuối cùng cho tới khi phát hiện dấu hiệu tái phát
và/hoặc di căn.


18



Các bệnh kết hợp (bệnh tim mạch, đái tháo đường, bệnh thận, bệnh gan, bệnh
tắc mạch)



Tình trạng kinh nguyệt



Tiền sử gia đình



Tiền sử sản khoa



Hoàn cảnh kinh tế - xã hội và mong muốn của người bệnh [45][46]

1.6.1.2. Lâm sàng:



Triệu chứng khu trú tại chỗ, tại vùng như đau, phát hiện thấy u



Triệu chứng toàn thân tùy thuộc vào vị trí di căn và mức độ mà có thể biểu
hiện khác nhau



Một số vị trí di căn thường gặp:

•

Di căn xương: Thường gây đau do khối u chèn ép, giảm vận động, đôi khi có
gẫy xương bệnh lý.

•

Di căn gan: Gây mệt mỏi chán ăn, gầy sút cân.

•

Di căn tủy sống gây hội chứng chèn ép tủy, liệt.

•

Di căn màng phổi gây ho, đau ngực, khó thở do tràn dịch màng phổi.

•

Di căn phổi thường không có triệu chứng lâm sàng mà chủ yếu phát hiện qua
chụp XQ định kỳ.

•

Di căn màng tim gây chèn ép hoặc tràn dịch màng ngoài tim. Bệnh nhân có
thể đột quỵ hoặc tử vong nếu không được phát hiện xử trí kịp thời.

•

Di căn vú đối bên: thường tự sờ thấy hoặc phát hiện khi khám định kỳ.



Đánh giá toàn trạng cũng là công việc phải làm trước khi điều trị.[46][47]
[48]
1.6.1.3. Cận lâm sàng:



Chẩn đoán hình ảnh:

•

Xquang lồng ngực thường quy có độ nhạy thấp

•

CT lồng ngực, sọ não,ổ bụng.


19



Siờu õm bng.



MRI s nóo, bng.



X hỡnh xng (SPECT): phỏt hin cỏc di cn xngv mc tn
thng


Ch nh chp PET- CT, DCE MRI, MR- MRI khi cỏc kt qu CHA
thng quy khụng rừ rng hoc khụng phỏt hin di cn.



Xột nghim huyt hc, sinh húa, cht ch im u: CA 15.3; CEA giỳp cho
vic ỏnh giỏ, tiờn lng.

Chn oỏn xỏc nh bng mụ bnh hc cỏc v trớ tỏi phỏt di cn.



Cỏc du n sinh hc rt quan trng cho vic iu tr nh: TTNT (ER, PR),
tỡnh trng bc l HER2- neu.
Vic chn oỏn v ỏnh giỏ ton din UTV tỏi phỏt di cn l ht sc
quan trng trong quyt nh iu tr v tiờn lng bnh.[46][47]
1.6.1.4. Mt s v trớ di cn hay gp trong ung th vỳ
Di căn xơng
Di căn xơng là một trong những vị trí di căn hay gặp
nhất của di căn do UTV. Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có
nguy cơ di căn xơng. Triệu chứng lâm sàng bao gồm: đau xơng, gãy xơng bệnh lý. Đau là dấu hiệu thờng gặp nhất. Gãy
xơng bệnh lý có thể là dấu hiệu chỉ điểm của di căn xơng,
tỷ lệ gãy xơng bệnh lý từ 8-29%, hay gặp ở các xơng dài. Di
căn xơng thờng gặp ở xơng chậu (55%), cột sống thắt lng
(54%), cột sống lng (45%), xơng sờn (43%), xơng dài (39%),
xơng sọ (29%), cột sống cổ (22%). Bệnh cảnh lâm sàng của
di căn xơng do UTV thờng khá chậm và kéo dài, đặt ngời
bệnh vào tình trạng đau kéo dài và tàn tật. Xạ hình xơng


20

có hiệu quả cao nhất trong phát hiện tổn thơng di căn xơng,
thờng gặp hiện tợng tạo xơng ở vị trí di căn. Hủy xơng có
thể không thấy trên xạ hình xơng, nên chụp X quang phối hợp
với xạ hình giúp chẩn đoán xác định. MRI có thể giúp cho
chẩn đoán sớm tổn thơng di căn ở xơng bè. Một số xét

nghiệm sinh hoá về chuyển hóa canxi có thể giúp ích thêm
cho chẩn đoán. Mục đích chính của điều trị di căn xơng
nhằm giảm đau, phòng ngừa gãy xơng, tăng cờng vận động
chức năng, từ đó cải thiện chất lợng cuộc sống và kéo dài
thời gian sống thêm. Cần điều trị đa mô thức bao gồm :
chống đau, xạ trị, hóa trị, nội tiết, điều trị triệu chứng.
Di căn phổi
Di căn phổi là vị trí thờng gặp của UTV di căn. Tổn thơng di căn phổi thờng là khối u đặc dới 3cm ở vùng ngoại vi
của phổi. Các di căn này thờng không có triệu trứng và thờng
đợc xác định nhờ chụp X- quang, CT scan. Các di căn thể
đặc của phổi thờng không đi kèm xẹp phổi hoặc hạch rốn
phổi, các tổn thơng mới có vẻ giống nh viêm phổi. Các tổn
thơng di căn khác trong lồng ngực là di căn màng phổi, trung
thất, và hạch vú trong. Chụp CT giúp chẩn đoán xác định và
phân biệt với các tổn thơng lành tính, có thể xác định các
tổn thơng phổi ở vùng ngoại vi từ 2-3mm. Chẩn đoán phân
biệt giữa UT biểu mô tuyến của phổi và di căn của ung th vú
rất khó khăn. Khi kết hợp các yếu tố nh vị trí ngoại vi, phản
ứng màng phổi, vôi hóa, tia hình sao hớng tới ung th phổi.
Ngợc lại nghĩ tới di căn ung th biểu mô của tuyến vú. Nhuộm


21

hóa mô miễn dịch và thụ thể nội tiết có thể giúp ích cho
chẩn đoán phân biệt.
Di căn gan
Hơn 50% BN UTV có di căn cuối cùng cũng có tổn thơng
gan. Suy gan thứ phát do bệnh di căn gan là nguyên nhân
chính gây tử vong ở 20% bệnh nhân UTV. ở thời điểm chẩn

đoán 5-10% bệnh nhân UTV đã có di căn gan và 30-40% số
đó có di căn gan ở giai đoạn cuối. Các bệnh nhân di căn gan
thòng có biểu hiện mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân. Siêu âm,
CT có thể phát hiện khối di căn gan. Nhìn chung di căn gan
là một trong những chỉ điểm bệnh lan rộng. Vì vậy,
nguyên tắc chung điều trị các bệnh nhân di căn tạng đặc
biệt di căn gan là áp dụng các phơng pháp điều trị hệ
thống.
Di căn não
Di căn não là một trong những tổn thơng thờng gặp của
UTV di căn. UTV di căn não chiếm 14 - 20%, đứng hàng thứ
hai sau di căn não do ung th phổi. Di căn não thờng gặp ở
phụ nữ tiền mãn kinh giai đoạn lan tràn, dờng nh không có sự
liên quan giữa kích thớc, vị trí u hoặc số lợng hạch di căn với
di căn não. Tuy nhiên các BN có thụ thể nội tiết âm tính có di
căn não nhiều hơn các BN có thụ thể nội tiết dơng tính. Các
BN đợc điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sự
phát triển của các ổ di căn não thờng chậm lại nhng tỉ lệ
sống thêm nói chung không thay đổi.
1.6.2. iu tr UTV tỏi phỏt di cn


22

Mục tiêu của điều trị UTV tái phát di căn là kéo dài thời gian sống
thêm, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống. Ở giai đoạn
này, điều trị hệ thống bằng hóa chất, nội tiết là chủ đạo. Dù vậy, vẫn cần
cân nhắc kỹ càng để đưa ra quyết định điều trị phù hợp.
Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy
cơ thấp; nhóm nguy cơ trung bình và cao [4][9][35].



Nhóm nguy cơ thấp: Gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau khoảng thời
gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn xương đơn
độc và chưa di căn nội tạng.



Nhóm này nên ưu tiên điều trị nội tiết, các trường hợp kháng nội tiết mới
điều trị hóa chất. Khởi đầu bằng việc điều trị bằng tamoxifen, nếu đã điều
trị tamoxifen trước đó thì nên điều trị bằng tác nhân chẹn men aromatase.



Nhóm nguy cơ trung bình và cao: Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến
triển nhanh, hoặc có di căn nội tạng hoặc kháng với các điều trị hệ thống
trước đó. Các trường hợp này ưu tiên dung hóa chất, các phác đồ thường
dung là taxane - doxorubicine,taxane - doxorubicine - cyclophosphamide,
Gemcitabine + Carboplatin hoặc dùng đơn hóa chất như vinorelbin,
gemcitabine, docetaxel. Trong đó phác đồ phối hợp thường có tỷ lệ đáp ứng
điều trị cao hơn.
Ngoài ra, hướng điều trị hóa chất kết hợp với trustuzumab bước đầu áp
dụng và cho kết quả rất tôt, tuy nhiên, chi phí điều trị còn cao nên chưa thể áp
dụng rộng rãi tại Việt Nam nói chung và Hải Phòng nói riêng.[44][45][46]
1.6.3. Điều trị UTV di căn theo vị trí

•

Di căn xương: Nhờ tiến bộ trong chẩn đoán bằng SPECT, di căn xương đã
được phát hiện sớm và có tiên lượng tốt hơn nhiều so với các vị trí khác.

23

Điều trị di căn xương thường dùng là Biphosphonates và kết hợp Phospho
32 có hiệu quả rõ rệt.
•

Di căn phổi: Chụp CT scanner là phương pháp quan trọng để phát hiện ung
thư phổi và có thể thấy tổn thương từ 2-3mm, Chẩn đoán tế bào học qua
chọc hút hoặc rửa lòng phế quản. Các phương pháp điều trị có thể là hóa
trị, xạ trị hoặc phẫu thuật trong đó hóa chất là chủ yếu.

•

Di căn gan: Nguyên tắc chung điều trị di căn gan là điều trị hệ thống.Chỉ
định phẫu thuật chỉ đặt ra khi khố di căn nhỏ và khu trú.

•

Di căn não Xạ trị thường là chỉ định chính trong UTV di căn não gồm xạ
toàn não trong ung thư đa ổ và xạ phẫu nếu di căn ít hơn 3 ổ và kích thước
< 5cm.

•

Các vị trí di căn khác: Tùy thuộc vào từng vị trí như vú đối bên, hạch
thượng đòn đối bên, màng phổi, màng tim mà có hướng xử trí khác nhau
[47][48]

24

1.7. CÁC THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU
1.7.1. Docetaxel
Dạng bào chế



Cơ chế tác dụng
Thuốc kích thích sự bó chặt các tubulin thành sợi vi ống bền vững, và
ức chế sự tách rời của chúng, do đó ức chế sự gián phân tế bào



Chuyển hóa và thải trừ
Một nghiên cứu với 14 C- doxetaxel được thực hiện trên bệnh nhân ung
thư cho thấy khoảng 75% liều 14C- doxetaxel truyền tĩnh mạch được
thải trong phân và 6% được thải qua nước tiểu trong vòng 7 ngày. Trong
phân được thải ra trong 48 giờ đầu, khoảng 80% có hoạt tính phóng xạ một
chất chuyển hóa chính và 3 chất chuyển hóa phụ đều không có hoạt tính, và
một lượng rất nhỏ (<8%) thuốc chưa chuyển hóa.
Sự thải trừ của Taxotere có thể giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân suy gan.



Chỉ định
Liều điều trị cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm và giai đoạn tiến
xa. Chống chỉ định: Dị ứng với các thành phần của thuốc, không nên
dùngtrên bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính ban đầu <

1.500tb/mm3, phụ nữ có thai hoặc nuôi con bằng sữa mẹ, suy gan nặng\



Liều dùng và cách dung
Liều được khuyên dùng là 75-100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ,


25

mỗi 3 tuần.
Để điều trị ung thư vú tiến xa, có thể dùng Taxotere đơn độc hoặc phối
hợp với doxorubicin, hoặc trastuzumab hoặc capectabine và Taxotere.
Để điều trị ung thư giai đoạn sớm có tổn thương hạch bạch huyết, có thể dùng
phối hợp với doxorubincin
1.7.2. Doxorubicin
Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm Anthracyclin
- Tên khác: Adriblastin, Adriamycin.
Dạng bào chế

1.7.2.1. Cơ chế tác dụng
Doxorubicin là một kháng sinh thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bào
được phân lập từ môi trường nuôi cấy streptomycine peuceius var.caecius.
Hiện nay được tổng hợp từ daunorubicin. Doxorubicin kích ứng mạnh các mô
và có thể gây hoại tử mô, ví dụ trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu
Hoạt tính sinh học của Doxorubicin là do doxorubicin gắn vào
ADN làm ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiên mã ADN.
Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân
bào pha S và giai đoạn gián phân, nhưng thuốc cũng có tác dụng trên các
giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào

1.7.2.2. Chỉ định
Ung thư vú, u xương ác tính, u xương Ewing, u mô mềm, u khí phế
quản, u lympho ác tính cả 2 dạng: Hodgkin và không Hodgkin, ung thư biểu
mô tuyến giáp