ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ sử DỤNG LUCENTIS TIÊM nội NHÃN điều TRỊ PHÙ HOÀNG điểm THỨ PHÁT DO tắc TĨNH MẠCH VÕNG mạc

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ TH THU H

ĐáNH GIá HIệU QUả Sử DụNG LUCENTIS
TIÊM NộI NHãN ĐIềU TRị PHù HOàNG ĐIểM
THứ PHáT
DO TắC TĩNH MạCH VõNG MạC
Chuyờn ngnh : Nhón khoa
Mó s

: 60.72.01.57

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. PGS.TS. HONG TH PHC
2. TS. HONG TH THU H

H NI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học,
Bộ môn Mắt Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Trung
Ương, Ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Hoàng Thị Phúc người

cô trực tiếp hướng dẫn khoa học, truyền đạt cho tôi kiến thức và lòng đam mê
nghề nghiệp, chỉ bảo cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong quá trình học
tập và thực hiện luận văn này.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến TS. Hoàng Thị Thu Hà người cô
đã tận tâm truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng đã có những ý kiến đóng
góp quý báu giúp tôi xây dựng và hoàn thiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn các anh chị em, bạn bè đồng nghiệp đã luôn
quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Cuối cùng tôi xin dành tình cảm yêu quý và biết ơn vô hạn tới cha mẹ,
gia đình, những người luôn sát cánh, hết lòng hi sinh ủng hộ tôi trong học tập
và cuộc sống.
Tôn xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2017
Lê Thị Thu Hà


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu
nào đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu, kết quả trong luận văn là
trung thực, khách quan.
Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 04 tháng 10 năm 2017
Tác giả

Lê Thị Thu Hà


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BRVO

: Branch Retinal Vein Occlusion
(Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc)

CRT

: Central Retinal thickness

CRVO

: Central Retinal Vein Occlusion
(Tắc trung tâm tĩnh mạch võng mạc)

HĐ

: Hoàng điểm

OCT

: Optical Coherence Tomography
(Chụp cắt lớp võng mạc)

Tắc nhánh

: Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc

Tắc trung tâm

: Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc

TL

: Thị lực

TTT

: Thủy tinh thể

VEGF

: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố phát triển nội mô mạch máu)

VEGF-A

: Vascular Endothelial Growth Factor A
(Yếu tố phát triển nội mô mạch máu)

VM

: Võng mạc


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tắc tĩnh mạch võng mạc là bệnh lý mạch máu võng mạc thường gặp
đặc biệt là những nước đang phát triển và có xu hướng ngày càng tăng. Phù
hoàng điểm là nguyên nhân chính gây giảm thị lực ở những bệnh nhân tắc
tĩnh mạch võng mạc. Có nhiều cơ chế gây ra phù hoàng điểm, bao gồm các
yếu tố liên quan đến tăng áp lực tĩnh mạch, nồng độ VEGF, và nhiều yếu tố
trung gian gây viêm dẫn đến tăng tính thấm mao mạch và rò rỉ [3].
Từ trước đến nay đã có rất nhiều phương pháp điều trị bệnh tắc tĩnh
mạch võng mạc như nội khoa, quang đông ( laser), oxy cao áp nhưng chưa
mang lại hiệu quả cao. Bắt đầu từ năm 2000, việc đưa Corticoid
( Triamcinolon) tiêm nội nhãn vào điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch
võng mạc cho kết quả thị lực phục hồi nhanh nhưng không duy trì được quá 6
tháng và là phương pháp để lại nhiều biến chứng [2.23.32…]. Hiện nay trên thế
giới, các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu (anti-VEGF) được
phát hiện như: Pegatanib (Macugen), Bevacizumab (Avastin), Ranibizumab
(Lucentis), Aflibercept (Eylea) đã được ứng dụng trên lâm sàng và thu được
những kết quả hết sức khích lệ, tạo ra một cuộc cách mạng trong nghiên cứu và
điều trị phù hoàng điểm trong bệnh lý tắc tĩnh mạch võng mạc.
Ranibizumab (Lucentis) là thuốc anti-VEGF đầu tiên được FDA (cơ
quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) cho phép sử dụng tiêm nội nhãn điều
trị phù hoàng điểm trong bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc vào năm 2010 do hiệu
quả điều trị cao và nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp, rất phù hợp và an

toàn trên bệnh nhân cao tuổi và mắc các bệnh lý toàn thân kèm theo [4].
Một số tác giả trên thế giới đã công bố kết quả của phương pháp
dùng Lucentis tiêm nội nhãn điều trị các bệnh ở mắt như: tân mạch võng mạc,
phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, phù hoàng điểm do bệnh võng


10

mạc đái tháo đường cho kết quả rất tốt. Ở Việt Nam, hiện nay Lucentis được
đưa vào phác đồ điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc tại một
số bệnh viện lớn, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của
phương pháp điều trị này đối với phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch
võng mạc. Vì vậy, nhằm tìm hiểu về hiệu quả của Lucentis trong điều trị phù
hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Lucentis tiêm nội nhãn trong điều trị
phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc”
Với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Lucentis trong điều trị phù hoàng
điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc.
2. Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh.


11

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc
Tắc tĩnh mạch võng mạc là sự ngừng trệ lưu thông tuần hoàn trở về của
tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch, là bệnh rối loạn
mạch máu võng mạc đứng thứ hai sau bệnh võng mạc do đái tháo đường [1].

Bệnh được mô tả trên lâm sàng từ năm 1850 với nhiều khía cạnh sinh bệnh
học và phương pháp điều trị còn chưa thống nhất. Nhờ phát triển khoa học kỹ
thuật, các máy móc ra đời (chụp mạch huỳnh quang võng mạc, máy chụp cắt
lớp võng mạc) đã giúp hiểu rõ hơn. Tuy nhiên theo tạp chí nhãn khoa Canada
năm 2007, nhận xét rằng “nghiên cứu tắc tĩnh mạch võng mạc có nhiều thách
thức, từ phân loại bệnh chính xác đến điều trị, thậm chí những thử nghiệm có
uy tín nhất cũng gây tranh cãi” [2]. Hiện nay, tắc tĩnh mạch võng mạc đã ảnh
hưởng khoảng 16 triệu người trưởng thành trên toàn thế giới. Ở Mỹ tắc tĩnh
mạch trung tâm võng mạc xảy ra ở 0.5% dân số và tắc nhánh tĩnh mạch võng
mạc là 1.8% [5]. Theo nghiên cứu của Victor koh và cs (2014) ở Singapore
tắc tĩnh mạch võng mạc chiếm 0.72% dân số có độ tuổi từ 40-80 tuổi [6]. Và
dự đoán đến năm 2020-2040 có khoảng 16 -21 triệu người châu Á bị ảnh
hưởng bởi tắc tĩnh mạch võng mạc. Ở Việt Nam từ năm 1987, bệnh tắc tĩnh
mạch võng mạc chiếm 6-8% tổng số bệnh nhân vào điều trị tại khoa Đáy mắt
Bệnh viện Mắt Trung Ương [7].
1.1.1. Các khái niệm về bệnh
- Sự ngừng trệ tuần hoàn trở về xảy ra ở thân tĩnh mạch trung tâm
võng mạc, ngay sau lá sàng được gọi là tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc
trong đó tắc một nửa nhánh trung tâm võng mạc (hemicentral retinal vein
occlusion) là một biến thể của tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Tắc nửa


12

nhánh trung tâm võng mạc có thể xảy ra ở nửa trên võng mạc hoặc nửa
dưới võng mạc (do cấu tạo giải phẫu có 2 thân tĩnh mạch trung tâm, tắc
thân tĩnh mạch trên hoặc ở dưới lá sàng trước khi 2 thân này đổ vào thân
chung là tĩnh mạch trung tâm võng mạc).
- Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc là cản trở tuần hoàn trở về nơi động
tĩnh mạch bắt chéo nhau, bao gồm: tắc nhánh tĩnh mạch thái dương trên, tắc

nhánh tĩnh mạch thái dương dưới, tắc nhánh tĩnh mạch mũi trên, tắc nhánh
tĩnh mạch mũi dưới.
1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh
Từ khi phát hiện bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc (1850) đến nay, các tác
giả chưa xác định được nguyên nhân chính xác bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc
nhưng đã thấy có những bệnh lý toàn thân liên quan đến bệnh như tăng huyết
áp, đái tháo đường, bệnh lý tim mạch, bệnh lý tuyến giáp, bệnh phổi tắc
nghẽn mãn tính, glôcôm góc mở, tăng mỡ máu. Được tìm thấy trong nhóm
nghiên cứu của Prajapati VA và cs (2014) có 76% bệnh nhân bị tăng huyết áp,
32% bệnh nhân bị đái tháo đường, 54% bệnh nhân bị rối loạn mỡ máu [10].
Hoàng T.T.Hà và cs (2012) gặp 57.1% bệnh nhân bị tăng huyết áp, 16.2%
bệnh nhân bị đái tháo đường và 15.6% bệnh nhân bị rối loạn mỡ máu [11].
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc
1.1.3.1. Triệu chứng chủ quan
- Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc tác động đến toàn mạng lưới tuần
hoàn và ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống mao mạch dẫn của vùng hoàng
điểm. Ngược lại, tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc chỉ tác động vào một vùng
của hoàng điểm như tắc các nhánh thái dương hoặc không liên quan đến vùng
hoàng điểm nếu tắc các nhánh mũi hay tắc ở chu biên của các tĩnh mạch thái
dương. Do đó, sự tác động lên chức năng có thể là giảm thị lực ít hoặc nhiều,
xuất hiện thường xuyên sớm trên những bệnh nhân tắc tĩnh mạch trung tâm


13

võng mạc, các bệnh nhân tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc thị lực bị ảnh hưởng
ít hoặc đôi khi không giảm thị lực [42].
- Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc làm bệnh nhân mất một vùng nhìn.
Thị trường thu hẹp trong tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc có ám điểm
trung tâm khi có thiếu máu hoàng điểm [43].

- Bệnh nhân không đau nhức, không đỏ mắt khi chưa có glocom tân mạch.
1.1.3.2. Các tổn thương ở đáy mắt và dịch kính trong bệnh tắc tĩnh mạch
võng mạc.
- Giãn tĩnh mạch: Sự cản trở của “trở về tĩnh mạch” dẫn đến giãn tĩnh
mạch và chậm tuần hoàn do mất bão hoà thứ phát của máu tĩnh mạch. Dấu
hiệu này xuất hiện ngay sau chỗ bị tắc [].
- Xuất huyết võng mạc: Xuất huyết võng mạc xảy ra ở tất cả các bệnh
nhân tắc tĩnh mạch võng mạc, bao gồm thể xuất huyết nông (xuất huyết hình
ngọn nến, hình ngọn lửa) và thể xuất huyết sâu (xuất huyết dạng chấm, đốm).
Những xuất huyết nhỏ cạnh vị trí tắc và xuất hiện sau tắc tĩnh mạch 12 giờ
sau đó lan rộng về kích thước, số lượng và độ sâu trong lớp võng mạc [].
- Phù võng mạc: Phù võng mạc do vỡ hàng rào máu võng mạc là hậu quả
từ những bất thường về tính thấm của mạch máu võng mạc gây nên, làm dò một
lượng lớn huyết thanh vào trong lớp sợi thần kinh thị giác nhưng cũng có thể
phối hợp cả phù trong tế bào làm lớp sợi trục thần kinh phù lên trong trường hợp
võng mạc thiếu máu. Dịch có thể xuất hiện nhiều dưới võng mạc với dạng bong
thanh dịch võng mạc trung tâm, thường thấy trong tắc tĩnh mạch võng mạc và ở
hố trung tâm hoàng điểm (phù hoàng điểm).
- Xuất tiết võng mạc: Xuất tiết mềm (xuất tiết bông) là những nốt màu
trắng ngà, mềm, bờ không rõ, nằm nông trong lớp sợi thần kinh và nằm ở chỗ
phân nhánh của mạch máu võng mạc. Một dấu hiệu sớm của tắc tĩnh mạch và
là dấu hiệu kinh điển của các biến đổi thiếu máu của hệ thống mao mạch võng
mạc. Xuất tiết cứng ít gặp và xuất hiện muộn.


14

- Phù đĩa thị: là hậu quả của tăng áp lực tĩnh mạch võng mạc gây giãn
các mao mạch.
- Tuần hoàn bàng hệ: các mạch máu phụ bên bắt đầu phát triển từ các

mạch máu ở hệ mạch sâu, mạch máu nối thông hình thành từ một hay nhiều
mạch máu nằm trong vùng võng mạc bị tắc tĩnh mạch với các vùng lân cận.
Là dấu hiệu chứng tỏ tắc tĩnh mạch võng mạc đã được thông và có sự chủ
động mới của thành tĩnh mạch võng mạc.
- Thiếu tưới máu võng mạc: có thể khu trú hoặc trải rộng trên võng mạc
do ngừng tưới máu của hệ thống mao mạch võng mạc. Độ rộng vùng võng
mạc thiếu tưới máu tỉ lệ thuận với mức độ giảm thị lực.[]
- Tăng sinh tân mạch: Là một dấu hiệu nặng của bệnh, chỉ xuất hiện
khi có thiếu máu võng mạc và nằm ở ranh giới giữa vùng võng mạc không
thiếu máu và thiếu máu. Bao gồm: tân mạch đĩa thị, tân mạch võng mạc,
tân mạch mốnh mắt.[][]
- Xuất huyết dịch kính: do vỡ các tân mạch đĩa thị, tân mạch võng mạc.
- Bong võng mạc: là hậu quả của quá trình tăng sinh dịch kính – võng
mạc lâu ngày gây co kéo võng mạc và cuối cùng là bong võng mạc.

Hình 1.1 Hình thái tổn thương tắc tĩnh mạch võng mạc
a. Tắc trung tâm tĩnh mạch võng mạc [12]
b. Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc [13]


15

1.1.4. Đặc điểm phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc.
1.1.4.1. Khái niệm
- Bệnh lý phù hoàng điểm: Là hiện tượng vùng hoàng điểm bị phù dày lên,
đường kính có thể chiếm 2 lần đĩa thị. Khi phù dày, hoàng điểm tổn thương có
các dấu hiệu sau đây gọi là bệnh lí hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng:
• Phù dày hoàng điểm trong vòng 500µm từ trung tâm.
• Phù hoàng điểm kèm theo xuất tiết cứng trong diện 500µm từ trung tâm.
• Có vùng phù dày võng mạc có đường kính từ một đường kính đĩa thị trở lên

trong diện hoàng điểm [14,15].
- Phù hoàng điểm dạng nang: Là hiện tượng phù hoàng điểm kéo dài gây
nên nhiều nang trong bề dầy võng mạc. Bệnh có thể gặp trong tắc tĩnh mạch
võng mạc, ngoài ra có thể gặp trong bệnh võng mạc đái tháo đường, sau phẫu
thuật thể thủy tinh, thoái hóa sắc tố võng mạc, viêm màng bồ đào [16].
Phù hoàng điểm dạng nang

Hình 1.2. Phù HĐ dạng nang
[17]
1.1.4.2. Cơ chế bệnh sinh

Phù hoàng điểm lan tỏa

Hình 1.3. Phù HĐ lan toả [44]

Những nghiên cứu trên chuột đã cho thấy VEGF là chất điều hòa quá
trình tạo mạch trong sự phát triển của hệ thống tuần hoàn. Đặc biệt, VEGF - A
được cho thấy là một trong những Protein chính cần thiết cho sự hình thành


16

mạch máu. Quá trình tiết này là sự tái điều hòa, đặc biệt đáp ứng trong quá
trình thiếu oxy.
Trong cấu trúc giải phẫu của vùng hoàng điểm, sự xắp xếp các thớ sợi ở
lớp rối ngoài làm cho hoàng điểm trở nên dày hơn các nơi khác và dễ tích tụ
chất lỏng ở gian bào khi có tổn thương các hàng rào máu - võng mạc. Trong
bệnh cảnh tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc, sự hình thành huyết khối trong
lòng mạch dẫn đến giảm dòng chảy của máu, áp lực trong tiểu tĩnh mạch tăng
cao ngang mức áp lực trong tiểu động mạch làm cho máu không truyền đến

được các mao mạch, gây nên bệnh trạng võng mạc thiếu tưới máu. Các biến
đổi cấu trúc, chức năng và giảm dòng chảy máu trong các mao mạch võng
mạc dẫn đến thiếu oxy và tăng điều hòa giải phóng tố phát triển nội mạc mạch
máu (VEGF/vascular endothelial growth factor). VEGF sẽ gắn vào các tế bào
nội mạc và kích thích quá trình tạo mạch, tăng tính thấm thành mạch và tăng
tiết các men tiêu protein và các cytokines khác. Mặt khác, tăng áp lực tĩnh
mạch sẽ dội ngược đến tận lòng mao mạch cũng gây dãn các mao mạch. Cả
hai cơ chế trên dẫn đến tổn hại mao mạch tức thì, phá vỡ hàng rào máu - mao
mạch dẫn đến rối loạn tính thấm mao mạch, xuất tiết thanh dịch gây phù.
Hoàng điểm, như đã nói ở trên là nơi dễ tích tụ chất lỏng ở gian bào khi có
tổn thương hàng rào máu - võng mạc nhất nên dễ bị phù nhất khi tắc tĩnh
mạch võng mạc xảy ra. Tùy theo phạm vi giãn mao mạch khu trú hay tỏa lan
mà gây phù hoàng điểm khu trú hay phù hoàng điểm tỏa lan. Nếu phù hoàng
điểm kéo dài, dịch phù dần dần tích tụ vào các hốc nhỏ, đào sâu vào lớp rối
ngoài, hình thành phù hoàng điểm dạng nang [19,20]
1.1.5. Cận lâm sàng
- Chụp mạch huỳnh quang: Phù võng mạc thể hiện ở thì sớm là giảm
huỳnh quang do che lấp hắc mạc. Dần dần vùng này sẽ tăng huỳnh quang do
tăng tính thấm mao mạch. Chụp mạch huỳnh quang cho phép phát hiện những


17

lỗ dò, thiếu tưới máu và cho phép phát hiện những vùng phù dạng nang mà
soi sinh hiển vi không phát hiện ra. Trong bệnh lý hoàng điểm phù có điểm
chủ yếu là thì chụp mạch cuối cùng phải dài, cho phép phát hiện phù hoàng
điểm dạng nang, thường phải từ 10 phút, tuy nhiên tốt hơn là sau 30 phút cho
phép khu trú chính xác những nang phù: điển hình đó là những hốc bé ngậm
đầy Fluoresceine với bờ nét và chỉ xuất hiện ở thì muộn của mạch ký huỳnh
quang. Chụp mạch huỳnh quang là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán phù hoàng

điểm dạng nang. Sự tích tụ dịch phù trong lớp rối ngoài sẽ dẫn đến sự hình
thành các nang xếp thành hình cánh hoa quanh hoàng điểm. Điều này cho
phép có thể phân biệt đối với những dò đơn giản, được đặc trưng bởi tăng
Fluoresceine với bờ mờ, tăng dần từ bề mặt trong lúc khám nghiệm [19].

Hình 1.4. Phù hoàng điểm dạng nang

Hình 1.5. Chụp mạch huỳnh quang

Hình 1.6. OCT
Practical- oct-angiography-book tr 62,63
/>

18

- Chụp OCT vùng hoàng điểm: OCT đánh giá mức độ của phù và theo
dõi tiến triển của phù qua sự biến đổi chiều dày của vùng võng mạc hoàng
điểm. Độ dày vùng hoàng điểm trung tâm thay đổi thực sự khi tăng trên 6% ở
người bình thường. Phù võng mạc lan tỏa hay thành ổ đều biểu hiện đầu tiên
là sự giảm tính phản xạ ánh sáng và tăng chiều dày của mô võng mạc.[18]
Biểu hiện trên OCT của phù hoàng điểm dạng nang là hình ảnh các hốc
giảm phản xạ ánh sáng tương đối đồng nhất tập trung xung quanh vùng hoàng
điểm. Ban đầu các hốc này xuất hiện ở lớp nhân trong và lớp rối ngoài sau đó
có thể lan đến tận màng giới hạn trong của võng mạc. Giai đoạn muộn có thể
xuất hiện các hốc ở trung tâm. Võng mạc cảm thụ hơi dày lên.[20]
1.1.6. Chẩn đoán: Bằng khám nghiệm lâm sàng, cận lâm sàng. Trong đó,
chụp mạch huỳnh quang và OCT vùng hoàng điểm có giá trị chẩn đoán cao.
1.2. Đặc điểm Ranibizumab điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch
võng mạc.
1.2.1. Dược động học

Người

Nhân bản

LUCENTIS
(ranibizumab)
48kDa

(rhu Fab v1)

Người

Nhân bản
Chuột
Anti-VEGF-A mAb
(~150kDa

(Fab -12)

Hình 1.7. Cấu trúc của Ranibizumab (Lucentis) [22]

Avastin
(bevacizumab)
149 kDa


19

Ranibizumab (Lucentis) là một đoạn kháng thể đơn dòng giống như ở
người được sản xuất từ tế bào của Escherichia coli bằng kỹ thuật DNA tái tổ

hợp. Có phân tử lượng 48kDa.
Sau khi tiêm Lucentis trong dịch kính hàng tháng cho bệnh nhân bị phù
hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc, nồng độ Ranibizumab trong huyết
thanh thường thấp, với nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Cmax) thường
thấp hơn nồng độ Ranibizumab cần thiết để ức chế hoạt động sinh học của
VEGF khoảng 50% (11 đến 27 ng/ml, được đánh giá trong một thử nghiệm
tăng sinh tế bào in vitro). Nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Cmax) tỉ lệ
thuận với liều ở liều từ 0.05 đến1.0 mg/1 mắt. Khi tiêm Lucentis 0.5 mg/1
mắt trong dịch kính hàng tháng, nồng độ cao nhất trong huyết thanh (Cmax)
đạt được khoảng 1 ngày sau khi tiêm, được dự đoán thường ở mức từ 0.79
đến 2.90 ng/ml, và nồng độ thấp nhất trong huyết thanh (Cmin) được dự đoán
thường ở mức từ 0.07 đến 0.49 ng/ml. Dựa trên phân tích dược động học ở
nhóm nghiên cứu và sự biến mất của Ranibizumab khỏi huyết thanh ở bệnh
nhân điều trị với liều 0.5 mg, thời gian bán thải trung bình của Ranibizumab
trong dịch kính khoảng 9 ngày. Nồng độ tồn lưu của Ranibizumab trong huyết
thanh được dự đoán thấp hơn khoảng 90.000 lần so với nồng độ tồn lưu của
Ranibizumab trong dịch kính [21].
Nồng độ của thuốc trong mắt sau tiêm cũng như nồng độ VEGF cũng đã
được nghiên cứu. Tim U. Krohne, MD và cs đã tiến hành nghiên cứu nồng độ
của thuốc và VEGF trong thuỷ dịch sau tiêm 0.5 mg vào mắt thỏ [23]. Kết
quả cho thấy nồng độ VEGF trong thuỷ dịch giảm ngay xuống dưới ngưỡng
có thể phát hiện được (31.2 pg/ml) ngay sau tiêm và kéo dài trong suốt 29
ngày sau tiêm. Nồng độ VEGF trở về như mức trước tiêm sau 42 ngày. Điều
này hoàn toàn phù hợp với tác dụng của thuốc khi điều trị trên lâm sàng.
Nồng độ Ranibizumab trong thuỷ dịch đạt đỉnh ở mức khoảng 36.9-66.1 μg /
mL ở ngày đầu sau tiêm và giảm dần theo thời gian. Như vậy là thuốc có tác
dụng ức chế VEGF ở mắt điều trị ít nhất là 4 tuần .


20

1.2.2. Cơ chế tác dụng
Các nghiên cứu lâm sàng đã khẳng định nồng độ VEGF tăng trong dịch
mắt của những bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc, nồng độ VEGF trong thuỷ
dịch và dịch kính có tương quan đến độ nặng của phù hoàng điểm. Từ đây,
người ta đưa ra phương pháp điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng
mạc bằng thuốc ức chế VEGF.
Sự gắn kết VEGF A vào các thụ thể của nó dẫn đến tăng sinh tế bào nội
mô và hình thành tân mạch, cũng như thoát mạch, tất cả những biến đổi này
được cho là góp phần vào sự tiến triển của sự hình thành tân mạch trong phù
hoàng điểm gây giảm thị lực trong tắc tĩnh mạch võng mạc.
Có 3 cơ chế chính đang được nghiên cứu để chống lại tác động của
VEGF: ức chế sự gắn VEGF trên các thụ thể; bịt các thụ thể bằng các phân tử
thuốc; ức chế sự sản xuất VEGF. Có 4 chất ức chế VEGF đã được sử dụng là
Pegaptanib (Macugen), Bevacizumab (Avastin), Ranibuzumab (Lucentis),
Aflibercept (Eylea).
Ranibizumab (Lucentis) là một đoạn kháng thể đơn dòng tái tổ hợp
giống như ở người nhằm chống lại yếu tố phát triển nội mô mạch máu A ở
người (VEGF-A). Ranibizumab gắn kết với ái lực cao vào các dạng đồng
đẳng VEGF-A (ví dụ VEGF110,VEGF121,VEGF165), do đó ngăn ngừa sự gắn
kết VEGF-A vào các thụ thể của nó là VEGF-1 và VEGFR-2.
1.2.3. Chỉ định điều trị
Luncentis được chỉ định để:
- Điều trị thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi già có tân mạch (thể ướt).
- Điều trị suy giảm thị lực do phù hoàng điểm gây ra bởi bệnh đái tháo đường.
- Điều trị suy giảm thị lực do phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng
mạc (tĩnh mạch võng mạc nhánh hay tĩnh mạch võng mạc trung tâm).
- Điều trị suy giảm thị lực do tân mạch hắc mạc thứ phát sau cận thị bệnh lý
[24].

21

Hình 1.8. Hình minh hoạ thuốc Lucentis
1.2.4. Liều lượng và cách dùng Lucentis trong phù hoàng
điểm tắc tĩnh mạch võng mạc
Liều Lucentis được khuyến cáo là 0.5 mg tiêm một lần trong dịch kính.
Liều này tương đương cho một thể tích tiêm 0.05 ml. Khoảng cách giữa hai
liều không được dưới 1 tháng.
Tiêm nội nhãn qua đường pars plana trong điều kiện vô trùng tại phòng tiêm

Hình 1.9. Hình minh hoạ tiêm nội nhãn [25]


22

1.2.5. Các nghiên cứu tiêm Lucentis nội nhãn điều trị phù hoàng điểm thứ
phát trên bệnh nhân tắc tĩnh mạch
Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của Lucentis ở những bệnh nhân bị
suy giảm thị lực do phù hoàng điểm thứ phát do tắc tĩnh mạch võng mạc đã
được đánh giá trong các nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm chứng BRAVO
[26] và CRUISE [27] với đối tượng tuyển chọn là tắc tĩnh mạch nhánh võng
mạc BRVO (n = 397) và tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc CRVO (n =392)
tương ứng. Trong cả hai nghiên cứu, đối tượng nhận được hoặc 0.3 mg hoặc
0.5 mg Ranibizumab tiêm trong dịch kính hoặc giả tiêm. Sau 6 tháng, bệnh
nhân nhóm chứng dùng giả tiêm được chuyển qua dùng Ranibizumab 0.5 mg.
Trong BRAVO, laser quang đông đã được dùng khi cần thiết trong tất cả các
nhóm điều trị kể từ tháng thứ 3.
Trong cả hai nghiên cứu, cải thiện thị lực đi kèm với giảm liên tục phù
hoàng điểm được đo bằng độ dày võng mạc trung tâm.

Đã nhận thấy sự cải thiện thị lực với trị liệu Ranibizumab tại thời điểm 6
và 12 tháng cùng với báo cáo lợi ích ghi nhận bởi bệnh nhân được đánh giá
bằng Bộ câu hỏi Chức năng Nhìn của Viện Mắt Quốc gia (VFQ-25), liên quan
đến hoạt động xa và gần, một tiêu chí phụ về hiệu quả được xác định từ trước.
Sự khác biệt giữa Lucentis 0.5 mg và nhóm chứng được đánh giá ở tháng thứ
6 với giá trị p từ 0.02 đến 0.0002.
Trong nghiên cứu của Rouvas và cộng sự (2010) [28] đánh giá hiệu quả
sử dụng Lucentis trên 28 mắt của bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc cho thấy
thị lực cải thiện trên 78.6% số mắt, độ dày phù hoàng điểm trên OCT giảm từ
349 ± 112 µm xuống còn 229 ± 44 μm.
Nghiên cứu của Alexander Rouvas (2009) [29] đánh giá hiệu quả sử
dụng Lucentis trên trên 12 mắt tắc tĩnh mạch võng mạc sau mỗi 3 tháng và kết


23

thúc sau 12 tháng cho thấy độ dày HĐ trên OCT giảm từ 480 ± 166 μm còn
230 ± 33 μm (P<0.001), cải thị thị lực >15 chữ ở 8/12 bệnh nhân.
1.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
1.3.1. Thị lực trước điều trị
Theo nghiên cứu về bệnh tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc của Mỹ
(The Central Vein Occlusion Study – CVOS), nguy cơ xuất hiện tân mạch
võng mạc ở những mắt thiếu máu võng mạc lan rộng, tuy vậy mức độ thị lực
trước điều trị là yếu tố để tiên đoán thị lực sau điều trị và nguy cơ xuất hiện
tân mạch. Theo nghiên cứu này, thị lực trước điều trị ≥ 5/10 có tiên lượng tốt
ở 65% các trường hợp, tiên lượng xấu hơn chỉ ở 10% các trường hợp (thị lực
sau điều trị ≤ 1/10), nguy cơ tân mạch bán phần trước khoảng 5%. Ngược lại,
nếu thị lực trước điều trị ≤ 1/10 thì phần lớn các trường hợp thị lực sau điều
trị ≤ 1/10 và nguy cơ tân mạch bán phần trước là 54%. Magargal và cộng sự
(1986) [30], Subramanian và cộng sự (2006) [31] cũng có cùng nhận định này

ở các mắt tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc.
1.3.2. Tình trạng tổn thương võng mạc
Nhóm nghiên cứu bệnh tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc (CVOS)
nghiên cứu trên 728 mắt tắ tĩnh mạch trung tâm võng mạc đưa ra kết luận: có
đến 16% số mắt ở thể không thiếu máu chuyển sang thể thiếu máu với vùng
thiếu máu ≥ 10 đường kính đĩa thị và tình trạng xuất huyết nặng nề ở cả 4
phần tư võng mạc, trong số đó có 1/3 (30/81 mắt) phát triển tân mạch ở phần
trước nhãn cầu sau 4 tháng theo dõi. Vùng thiếu tưới máu trên võng mạc càng
rộng thì khả năng xuất hiện tân mạch càng nhanh, vùng thiếu tưới máu võng
mạc trên 200 đường kính điã thị có thể gây tân mạch bán phần trước trong
tháng đầu theo dõi [32].


24

1.3.3. Thời gian xuất hiện bệnh trước khi điều trị Lucentis
Theo trình tự tiến triển tự nhiên của bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc, chỉ
trong vòng 3 tháng, glocom tân mạch có thể xảy ra đối với tắc tĩnh mạch võng
mạc thể thiếu máu nhất là loại tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Tuy nhiên
với các tắc tĩnh mạch võng mạc thể không thiếu máu, Hareyh (1983) [33] ghi
nhận 12.6% đến 33% nguy cơ chuyển sang thể thiếu máu và xuất hiện tân
mạch. Glôcôm 100 ngày là danh từ được các tác giả nhắc đến khi nghiên cứu
diễn biến của bệnh.
1.3.4. Tình trạng dịch kính
Theo nghiên cứu của Avunduk và cộng sự (1997) [34] trên 53 mắt tắc
nhánh tĩnh mạch võng mạc, Akiba và cộng sự trên 60 mắt tắc tĩnh mạch trung
tâm võng mạc, nếu có bong dịch kính sau sẽ ngăn cản phát triển tân mạch đĩa
thị và tân mạch võng mạc, tuy nhiên tân mạch mống mắt lại không bị ảnh
hưởng bởi tình trạng bong dịch kính sau. Ngược lại theo Tkahashi và cộng sự
(1997) [35] nghiên cứu trên các mắt tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc, Kado và

cộng sự (1998) [36] nghiên cứu trên các mắt tắc tĩnh mạch trung tâm võng
mạc nhận thấy nếu dịch kính – hoàng điểm dính chặt sẽ gây phù hoàng điểm
dai dẳng.
1.3.5. Bệnh toàn thân
Theo Rath và cs (1992) [37], Mitchell và cs (1996), Sperduto và cs
(1998), Klein và cs (2000) [38], Wong và cs (2005), Weger và cs (2005): tăng
huyết áp, đái tháo đường, bệnh lý tim mạch, tăng mỡ máu, glôcôm là những
bệnh ảnh hưởng đế tắc tĩnh mạch võng mạc. Chiang và cs (2000), Bernousi và
cs (2002), Helal và cs (2005) còn thấy hội chứng tăng đông máu trong nhón
nghiên cứu tắc tĩnh mạch võng mạc của mình [39].
Sự phối hợp của các yếu tố như tăng huyết áp động mạch, bệnh tim
mạch, nghiện thuốc lá, tăng mỡ máu cũng gây tăng nguy cơ cao đến võng


25

mạc, tình trạng phù trong tế bào xảy ra làm sưng phồng các sợi trục, võng
mạc trở nên phù đục và dày lên. Nhóm nghiên cứu bệnh mắt (The Eye
Diasease Case- Control Study Group) nhận thấy tắc tĩnh mạch võng mạc phối
hợp với một hay nhiều bệnh toàn thân làm tăng nguy cơ phù võng mạc, phù
hoàng điểm dai dẳng, phù hoàng điểm dạng nang và có thể gây tắc tĩnh mạch
ở mắt thứ hai [40,41].