NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, XÉT NGHIỆM của BỆNH NHÂN lơ xê MI cấp TIỀN TỦY BÀO CÓ hội CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHOA HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU

BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
CỦA BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI CẤP TIỀN TỦY BÀO CO
HỘI CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chủ nhiệm đề tài : Bùi Thu Hương
Cơ quan chủ quản : Bệnh viện Bạch Mai
Nơi thực hiện

: Khoa Huyết học _Truyền máu

Hà Nội năm 2017
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHOA HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU


BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
CỦA BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI CẤP TIỀN TỦY BÀO CO
HỘI CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Những người thực hiện:
Bùi Thu Hương, Trần Thị Kiều My, Đinh Thị Thu Thủy

Hà Nội năm 2017


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
APTT

: Activated partial thromboplastin time
(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

BMI

: Body mass index

DIC

: Disseminated intravascular coagulation
(Đông máu nội mạch rải rác).

FLT3

: FMS relaed tyrosin kinase 3

Hb

: Hemoglobin

ITD

: Internal tandem duplication

LXMC

: Lơ xê mi cấp

LXMCTTB

: Lơ xê mi cấp tiền tủy bào

LBHT

: Lui bệnh hoàn toàn

NPM1-muta

: Nucleophosmin 1- mutation

NST

: Nhiễm sắc thể

PML/ RAR α

: Promyelocytic leukemia gene/ retinoic acid receptor alpha

PT

: Prothrombin time (thời gian prothrombin)

RAS

: Retinoic acid syndrome (hội chứng retinoid)

SLBC

: Số lượng bạch cầu

SLHC

: số lượng hồng cầu

SLTC

: Số lượng tiểu cầu

WHO

:World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

TTBAT

: Tiền tủy bào ác tính

TV

: Tử vong


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................2

1.1. KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP
TIỀN TỦY BÀO...................................................................................2
1.1.1. Định nghĩa........................................................................................2
1.1.2. Dịch tễ học........................................................................................2
1.1.3. Sinh bệnh học...................................................................................2
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG.................................3
1.2.1. Lâm sàng..........................................................................................3
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng.....................................................................3
1.3. ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG..........................................................................6
1.4. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATRA........................................................7
1.4.1. Tác động lên biệt hóa tế bào ............................................................7
1.4.2. Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu trong LXMC tiền
tủy bào...............................................................................................8
1.5. HỘI CHỨNG RETINOID .....................................................................8
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............12
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................12
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................12
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................12
2.2. MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU..........................................................12
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................13
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................13
2.3.2. Mẫu nghiên cứu..............................................................................13
2.3.3. Nội dung và biến số nghiên cứu.....................................................13
2.3.4. Các tiêu chuẩn đánh giá..................................................................13
2.3.5. Phác đồ điều trị...............................................................................15


2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU.....................................................15
2.5. ĐẠO ĐỨC Y HỌC...............................................................................16
2.6. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU...............................................................16

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................18
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU...........................18
3.1.1. Tỷ lệ nam/nữ...................................................................................18
3.1.2. Đặc điểm lứa tuổi...........................................................................19
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM KHI VÀO VIỆN CỦA
BỆNH NHÂN.....................................................................................19
3.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng ATRA.............................................19
3.2.2. Thời gian diễn biến bệnh................................................................20
3.2.3. Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu.................20
3.2.4. Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện của nhóm nghiên cứu..............23
3.2.5. Diễn biến 1 số chỉ số khi điều trị....................................................29
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................32
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU...........32
4.1.1. Tỷ lệ nam/nữ...................................................................................32
4.1.2. Đặc điểm lứa tuổi...........................................................................33
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN CÓ
HỘI CHỨNG ATRA...........................................................................34
4.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoic acid....................................34
4.2.2. Thời gian diễn biến bệnh................................................................35
4.2.3. Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu.................36
4.2.4. Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân có RAS....................................37
4.2.5. Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện của nhóm nghiên cứu..............39
4.2.6. Diễn biến số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị.....................43
KẾT LUẬN....................................................................................................45
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Thời gian diễn biến bệnh................................................................20
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu.............................................20

Bảng 3.3. Vị trí xuất huyết của nhóm nghiên cứu...........................................21
Bảng 3.4. Vị trí gặp hội chứng thâm nhiễm....................................................22
Bảng 3.5. Các biểu hiện của hội chứng retinoid.............................................22
Bảng 3.6. Một số chỉ số tế bào máu ngoại vi..................................................23
Bảng 3.7. Phân lớp số lượng bạch cầu ...........................................................24
Bảng 3.8. Phân lớp số lượng tiểu cầu..............................................................24
Bảng 3.9. Đánh giá số lượng tế bào tủy xương...............................................25
Bảng 3.10. Giá trị trung bình của một số chỉ số đông máu.............................25
Bảng 3.11. So sánh các rối loạn đông máu gặp ở 2 nhóm bệnh nhân.............26
Bảng 3.12. Tỷ lệ gặp DIC................................................................................27
Bảng 3.13. Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể gặp trong nhóm nghiên cứu.....27
Bảng 3.14. Tỷ lệ có gen PML/RAR của nhóm nghiên cứu..........................28
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ về giới của các nghiên cứu........................................32
Bảng 4.2. So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân qua các nghiên cứu...........33
Bảng 4.3. Tỷ lệ bệnh nhân có RAS qua các nghiên cứu.................................34
Bảng 4.4. So sánh thời gian xuất hiện RAS qua các nghiên cứu....................35
Bảng 4.5. So sánh tình trạng thiếu máu qua các nghiên cứu...........................36
Bảng 4.6. Biểu hiện lâm sàng của các bệnh nhân có RAS qua các nghiên cứu.....37
Bảng 4.7. Nồng độ hemoglobin trung bình qua các nghiên cứu.....................39
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ rối loạn đông máu qua các nghiên cứu......................41


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ giới tính của nhóm nghiên cứu..........................................18
Biểu đồ 3.2. Phân nhóm tuổi của bệnh nhân...................................................19
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoid.......................................19
Biểu đồ 3.4. Diễn biến số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị.................29
Biểu đồ 3.5. Diễn biến số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị...................30
Biểu đồ 3.6. Diễn biến nồng độ D-dimer trong quá trình điều trị...................31

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ-xê-mi cấp (LXMC) tiền tủy bào là một thể bệnh đặc biệt của lơ-xêmi cấp dòng tủy, có biểu hiện hình thái học là typ M3 theo phân loại FAB
(French - American – British), di truyền học đặc trưng với tổn thương chuyển
đoạn nhiễm sắc thể t(15;17), lâm sàng thường đi kèm với rối loạn đông cầm
máu cụ thể là đông máu nội mạch rải rác và tiêu sợi huyết.
Lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào được coi là thể bệnh nặng, trước đây có tiên
lượng xấu nhất trong các loại lơ-xê-mi cấp. Kể từ khi ATRA và As2O3 được
ứng dụng đưa vào điều trị kết hợp với hóa trị thì kết quả điều trị của các bệnh
nhân trở nên khả quan hơn.
Tuy nhiên, điều trị bằng ATRA trong đợt đầu, bệnh nhân có thể mắc hội
chứng liên quan đến biệt hóa tế bào (gọi là hội chứng retinoic acid). Những
diễn biến nặng với hội chứng retinoid vẫn còn là vấn đề nan giải cần được
nghiên cứu và đưa ra hướng giải quyết sớm để đạt được hiệu quả điều trị tối
ưu. Vấn đề trên nếu được các nhà lâm sàng nhận biết sớm, tiên lượng kịp thời
thì có thể khắc phục một phần hoặc hoàn toàn.
Nhận thấy giá trị thực tiễn của việc nghiên cứu các biến chứng trong điều
trị lơ xê mi cấp tiền tủy bào bằng ATRA nên chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu
đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân lơ-xê-mi
cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid tại Bệnh viện Bạch Mai”.
Đề tài này đề cập đến mục tiêu:
1. Mô tả tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân có hội chứng
retinoid trong điều trị lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào điều trị tại bệnh viện
Bạch Mai.

1


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIỀN
TỦY BÀO

1.1.1. Định nghĩa
Lơxêmi cấp (LXMC) là một bệnh lý ác tính đơn dòng của tổ chức sinh
máu tại tủy xương, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một
hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Các tế bào ác tính này nhanh chóng lấn át
việc sinh sản các tế bào máu bình thường và sẽ gây những rối loạn trầm trọng
làm tổn thương toàn cơ thể.
LXMC tiền tủy bào là thể mà các tế bào ác tính là các tiền tủy bào tăng
sinh hạt đặc hiệu hay nói cách khác là các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trưởng
thành một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào.
1.1.2. Dịch tễ học
LXMC tiền tủy bào chiếm 5-15% trong tất cả các bệnh bạch cầu dòng tủy.
Tại Mỹ hàng năm có khoảng 30.800 trường hợp bệnh bạch cầu cấp được chẩn
đoán. Khoảng 1.000 trong số này là bệnh LXMC tiền tủy bào. Tỷ lệ mắc bệnh
bạch cầu cấp tiền tủy bào ở nam và nữ là như nhau. Độ tuổi trung bình khởi
phát của bệnh khoảng 40 tuổi, ít gặp trẻ em dưới 10 tuổi cũng như người cao
tuổi [1-2].
Tại Việt Nam, nghiên cứu một vài năm gần đây cũng cho thấy tỷ lệ
LXMC tiền tủy bào trong số những bệnh nhân LXMC là 11% với tuổi mắc
bệnh khá trẻ, trung bình 30-40 tuổi [3-4].
1.1.3. Sinh bệnh học
Chuyển đoạn t(15;17) và gen kết hợp PML/RAR gặp >95% các bệnh
nhân LXMC thể M3 được cho là đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh

2


của bệnh. RAR là gen mã hóa cho retinoic acid receptor . Kết quả của gen

kết hợp này là ức chế chức năng bình thường của RAR lên quá trình biệt hóa
của dòng bạch cầu hạt trung tính. Thêm vào đó, PML/RAR làm phá vỡ thể
nhân mà PML là một phần trong đó và kết quả là mất đi tác dụng ức chế quá
trình phát triển sinh u của PML do sản phẩm protein PML đã biến đổi [5].
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.2.1. Lâm sàng
Xuất huyết là đặc điểm nổi bật của LXMC tiền tủy bào. Các biểu hiện
xuất huyết thường rất đa dạng và nặng nề: xuất huyết dưới da, niêm mạc, xuất
huyết trong cơ, xuất huyết võng mạc, ho ra máu, đái máu, xuất huyết tiêu hóa,
ở bệnh nhân nữ hay thấy kinh nguyệt kéo dài với số lượng nhiều. Đặc biệt
trước đây, xuất huyết não là nguyên nhân gây tử vong của 10-30% các trường
hợp ngay từ những ngày đầu tiên phát hiện bệnh hoặc trong quá trình điều trị
hóa chất [6]. Nguyên nhân xuất huyết ngoài do giảm tiểu cầu như trong những
thể LXMC khác thì chủ yếu còn do nguyên nhân rối loạn đông máu, trong đó
phần lớn là DIC [7].
Thiếu máu khá phổ biến trong LXMC tiền tủy bào. Bên cạnh tình trạng
ức chế sinh máu tại tủy của các tế bào ác tính, tình trạng xuất huyết nặng nề
cũng là nguyên nhân gây nên thiếu máu.
Các biểu hiện hay gặp khác của LXMC như sốt, gan lách hạch to ít gặp
hơn ở LXMC tiền tủy bào.
Thâm nhiễm da và thần kinh trung ương khá hiếm gặp ở những bệnh
nhân mới chẩn đoán lần đầu.
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
* Tế bào học
Máu ngoại vi: ở máu ngoại vi của các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào
thường cho thấy tình trạng giảm số lượng hồng cầu đa phần mức độ vừa và

3

nặng, số lượng tiểu cầu giảm động học theo diễn biến của DIC, số lượng bạch
cầu thường không cao (phần đông là dưới 5G/l) nên dễ bỏ sót chẩn đoán nếu
không quan sát kỹ tiêu bản máu.
Tế bào học tủy xương và hóa học tế bào là xét nghiệm quan trọng quyết
định chẩn đoán của bệnh nhân và điều trị trước cả khi có kết quả gen do tính
chất cấp tính của bệnh. Ở thể M3, đại đa số các tế bào có nhân trong tủy
xương (30-90%) là các TTBAT. Các tiền tủy bào này có đường kính khoảng
15-20m với bào tương rộng vừa phải, chứa đầy các hạt đặc hiệu đôi khi trùm
kín lên nhân, các hạt ưa azua này lớn hơn, thô và bắt màu thuốc nhuộm sậm
hơn so với các tiền tủy bào bình thường. Một số tế bào có rất nhiều thể Auer
được gọi là faggot cell. Các tế bào này cho phản ứng rất mạnh với MPO,
soudan đen. Chính vì hình thái đặc biệt này mà nhuộm Giemsa cũng đã có thể
xác định được bệnh [8]. Biến biến thể M3v, gọi là thể vi hạt, chiếm 20-25%
LXMC tiền tủy bào, có hình thái học của các TTBAT tương đối giống
monoxit với bào tương xám mờ, khá mịn, bờ nhân không đều, nhân cuộn và
không rõ hạt nhân nên dựa trên tiêu bản nhuộm Giemsa có thể nhầm với thể
M4, M5. Lúc này việc chẩn đoán cần dựa vào hóa học tế bào (vì chúng vẫn có
tính phản ứng bắt màu mạnh với MPO và soudan đen) và xét nghiệm gen
(chuyển đoạn gen đặc trưng PML/RAR).
* Di truyền tế bào
- Chuyển đoạn t(15;17) và gen PML/RAR:
Hầu hết các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào (>95%) đều có chuyển đoạn
NST đặc trưng t(15;17). Do tính phổ biến của nó mà chuyển đoạn này giờ đây
đã được xem như yếu tố chẩn đoán xác định bệnh. Chuyển đoạn này sẽ tạo ra
gen kết hợp giữa gen RAR (retinoic acid receptor) với gen PML tạo nên
PML/RARα. Chuyển đoạn NST t(15;17) đã làm mất chức năng bình thường

4

của gen RAR. Sản phẩm protein của gen này bình thường có chức năng hoạt
hóa quá trình sao mã (hoạt hóa ADN duỗi xoắn và tổng hợp ARN thông tin)
của các gen có vai trò giúp tế bào trưởng thành. Protein này có một phần cấu
trúc gắn vào ADN và một phần tương tác với dẫn xuất của acid retinoic. Khi
có chuyển đoạn PML/RAR, sản phẩm protein tạo ra sẽ không những không
hoạt hóa được sao mã mà còn ức chế chức năng của gen RAR bình thường
nên tế bào không thể trưởng thành được mà dừng lại một cách ác tính ở giai
đoạn tiền tủy bào [9].
Nếu điểm cắt của gen PML trên NST số 15 ở vị trí q22 trong vòng intron3
(bcr3) sẽ tạo ra ARN thông tin dạng ngắn (short form), trong khi điểm cắt trong
vòng intron 6 sẽ cho ARN thông tin dạng dài (long form).
- Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể và sự kết hợp các gen khác:
Hay gặp nhất là sự phối hợp trisomy 8, del(9q), ider(17)(q10)t(15;17) và
isochromosome 17 [10]. Khoảng 2-3% số ca bệnh còn có những đột biến gen
và sắp xếp lại gen khó xác định.
10% còn lại mang những loại đột biến chuyển đoạn của NST số 17 và
NST khác.
* Đông máu
Các rối loạn đông máu ở LXMC tiền tủy bào là do tổ hợp các cơ chế
khác nhau bắt nguồn từ các hạt đặc hiệu chứa protease (elastase), yếu tố tổ
chức phát động đông máu nội mạch rải rác và yếu tố tiêu sợi huyết trong
nguyên sinh chất TTBAT. Đông máu nội mạch rải rác sẽ dẫn đến tăng tiêu thụ
các yếu tố đông máu, tiểu cầu, fibrinogen và prothrombin dẫn tới tình trạng
chảy máu.
Do đó xét nghiệm chủ yếu dùng để chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác
là fibrinogen, PT, APTT, số lượng tiểu cầu, FDP hoặc D-dimer. Các chỉ số này
thay đổi rất nhanh theo thời gian nên cần theo dõi sát nhằm mục đích chẩn

5

đoán hoặc theo dõi điều trị [11-13].
1.3. ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG

Phác đồ APL2000 chia bệnh nhân theo nhóm tuổi và số lượng bạch cầu:
Với BN dưới 60 tuổi có số lượng bạch cầu dưới 10G/l sẽ dùng ATRA
45mg/m2 da tới lui bệnh hoàn toàn. Daunorubicin 60mg/m2 da/ngày trong 3
ngày và có thể dùng kèm ARA-C 200mg/m2 da/ngày trong 7 ngày hoặc chỉ
dùng daunorubicin đơn độc.
Nhóm bệnh nhân 60 tuổi với số lượng bạch cầu 10G/l sẽ được điều trị
như nhóm có dùng Ara-C nhưng tăng liều lên 2g/m2 da/12h trong 5 ngày với
bệnh nhân<50 tuổi và 1,5g/m2 da/12h trong 5 ngày với bệnh nhân50 tuổi.
Các bệnh nhân đều được tiêm tủy sống phòng thâm nhiễm thần kinh trung
ương bằng methotrexat 15mg, Ara-C 50mg và depomedrol.
Nhóm bệnh nhân tuổi >60 với số lượng bạch cầu <10G/l được điều trị
như nhóm <60 tuổi không dùng Ara-C. Điều trị củng cố 2 đợt bằng
daunorubicin 60mg/m2 da/ngày trong 3 ngày và 45mg/m2 da/ngày trong 3
ngày ở đợt tiếp theo.
Nhóm bệnh nhân>60 tuổi có số lượng bạch cầu cao10G/l sẽ được điều trị
như nhóm bệnh nhân trẻ có số lượng bạch cầu <10G/l nhưng có dùng Ara-C.
Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị duy trì bằng 6MP, methotrexat và
all trans retinoic acid (ATRA)
Tại Việt nam
ATRA đã được tác giả Đỗ Trung Phấn triển khai áp dụng lần đầu vào
năm 1999, sau đó ATO được sử dụng cho những bệnh nhân tái phát 2002. Kết
quả lui bệnh hoàn toàn với những bệnh nhân sử dụng ATRA đơn thuần
là>70%. Tỷ lệ tái phát sau 2 năm là 49%. Các bệnh nhân lui bệnh có chất
lượng sống tốt [14].
Hiện nay các bệnh nhân mới chẩn đoán được áp dụng điều trị ATRA phối

hợp daunorubicin và Ara-C.
6


1.4. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATRA

1.4.1. Tác động lên biệt hóa tế bào [15-16]
LXMC tiền tủy bào khác với các thể LXMC khác là tỷ lệ tử vong nhanh
cao do rối loạn đông máu. Nguyên nhân là do TTBAT chứa rất nhiều enzyme
tiêu protein và tiêu fibrin trong các hạt đặc hiệu. Vì vậy mà khi điều trị hóa
chất cho bệnh nhân, các TTBAT vỡ ra sẽ giải phóng càng nhiều hạt đặc hiệu
và gây rối loạn đông máu nặng nề hơn dẫn đến nguy cơ tử vong nhanh. ATRA
có hoạt động khác với hóa chất ở chỗ nó không tiêu diệt tế bào mà lại biệt hóa
tế bào ung thư thành tế bào dòng hạt trưởng thành.
ATRA có tác dụng dị hóa PML/RAR, đây là cơ chế hoạt động chính để
biệt hóa tế bào TTBAT. Dưới nồng độ dược lý (10-7- 10-6M), sự thay đổi cấu hình
của PML/RAR là do giải phóng các đồng yếu tố kìm hãm và HDAC; tăng
cường các phức hợp đồng hoạt hóa dẫn đến giải phóng các kìm hãm sao mã.
ATRA thông qua AMP vòng, làm thúc đẩy mạnh mẽ quá trình sao mã,
khôi phục chức năng RXR, lập lại khả năng gây biệt hóa của những tế bào bị
biến đổi gen, ức chế các tế bào đã phát triển và điều tiết sự thay đổi ở pha
G1/S của quá trình phân bào [17].
Như vậy khả năng thúc đẩy biệt hóa của ATRA với TTBAT dựa trên hệ
thống sao mã và hệ thống protein bao gồm: tấn công một dãy các yếu tố sao
mã và đồng yếu tố, hoạt hóa tín hiệu canxi, thúc đẩy con đường INF, cần thiết
cho thoái hóa PML/RAR và khôi phục PML thể nhân thông qua hoạt động
của hệ thống ubiquitin/proteasome (UPS), ức chế chu kỳ tế bào, tấn công
cyclooxygenase 1, ức chế tân tạo mạch, giảm yếu tố tổ chức, tăng khả năng
chết theo chương trình. Một loạt các can thiệp trong biến đổi gen và chuyển
hóa kể trên sẽ đưa đến kết quả là các tiền tủy bào ác tính cuối cùng sẽ có thể

7


biệt hóa và chết theo chương trình (PCD-programmed cell death) [16, 18].
1.4.2. Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu trong LXMC tiền
tủy bào
ATRA có tác dụng lên hệ đông máu thông qua quá trình tác động lên các
TTBAT, tế bào nội mạc và bạch cầu mono [19].
Như vậy ATRA tác động lên toàn bộ hệ thống đông máu thông qua nhiều
phương thức khác nhau, do đó giải quyết nhanh chóng rối loạn đông máu
trong LXMC tiền tủy bào. Các nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy thời gian
phục hồi đông máu ở những bệnh nhân điều trị bằng ATRA ngắn hơn so với
những bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa chất [6, 20-21].
1.5. HỘI CHỨNG RETINOID (RAS)

RAS được biết đến là một biến chứng đe dọa tính mạng ở bệnh nhân
LXMC tiền tủy bào được điều trị tấn công bằng ATRA, biến chứng này không
bao giờ xảy ra trong quá trình điều trị duy trì bệnh.
Hội chứng này lần đầu được Frankel và cộng sự mô tả lần đầu vào năm
1992 như những triệu chứng đơn lẻ có liên quan đến điều trị bằng ATRA. 9
trong số 35 bệnh nhân được điều trị tấn công bằng ATRA với liều 45mg/m2 da
hàng ngày đã xuất hiện triệu chứng đầu tiên là sốt và suy hô hấp, các triệu
chứng khác là tăng cân, phù nề chi dưới, tràn dịch màng tim và màng phổi, hạ
huyết áp không rõ nguyên nhân. Sự khởi đầu của phức hợp triệu chứng này
xuất hiện từ ngày thứ 2 đến ngày 21 tính từ khi bắt đầu điều trị [22].
Theo Frankel và cộng sự, chẩn đoán chắc chắn có mặt RAS được thành
lập trên lâm sàng bởi sự hiện diện của ít nhất ba trong số những dấu hiệu sau
đây: tăng cân, suy hô hấp, sốt không rõ nguyên nhân, thâm nhiễm phổi kẽ,
tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim [23]. Dựa theo tiêu chuẩn trên, bệnh

nhân với 4 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu hoặc triệu chứng trên đã được phân
loại là có RAS nghiêm trọng, trong khi những người có 2 hoặc 3 dấu hiệu
hoặc triệu chứng được coi là có RAS vừa phải. Không có dấu hiệu hoặc triệu

8


chứng duy nhất được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định hội chứng
này. Bệnh nhân có cách giải thích khác cho nhóm triệu chứng lâm sàng, chẳng
hạn như xuất huyết phổi, sốc nhiễm trùng, viêm phổi, hoặc suy tim, được coi
là không có RAS. BN tử vong do RAS khi xảy ra ở những bệnh nhân với
RAS nặng và không được giải thích là do nhiễm trùng, xuất huyết, hoặc các
nguyên nhân khác. RAS đã được định nghĩa là "sớm" khi nó xảy ra trong
vòng 7 ngày kể từ ngày bắt đầu của ATRA, hoặc "muộn" khi nó xảy ra hơn 7
ngày sau khi bắt đầu ATRA [24].
Các triệu chứng khác gặp trong hội chứng bao gồm: đau đầu, đau xương,
suy thận, suy gan cấp cũng được mô tả [55].
Cơ chế bệnh sinh của RAS còn chưa thực sự được rõ ràng. Mô bệnh học
phổi của 2 bệnh nhân tử vong do RAS được Martin S. Tallman và cộng sự
nghiên cứu phù hợp với giả thiết cho rằng chính ATRA là nguyên nhân dẫn đến
hội chứng biệt hóa, làm tổn thương tế bào nội mô và thâm nhiễm bạch cầu tiền
tủy bào ở phổi. Ông nhận thấy có sự lưu hành của các tiền tủy bào đang biệt
hóa trong các vi mạch phế nang. Sự thâm nhiễm của các tế bào dòng tủy trưởng
thành ở phổi được giải thích là do các tiền tủy bào đang biệt hóa sau khi tiếp
xúc với ATRA đã bị thay đổi đặc tính kết dính với nội mạc dẫn đến hiện tượng
thoát mạch. Bên cạnh đó, sự tổn thương các tế bào nội mô bao gồm phù nề phế
nang, xuất huyết trong phế nang và xuất tiết fibrin trong phế nang cũng được
tìm thấy trong tổ chức mô bệnh học của 2 bệnh nhân trên [25].
Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng cơ chế là do tăng phóng thích các cytokine
hoạt mạch, tăng khả năng bộc lộ các liên kết mức phân tử trên bề mặt tế bào

dòng tủy, tăng bộ lộ ICAM-1(integrin intercellular adhesion molecule 1).
Luesink khi nuôi cấy các tế bào tiền tủy bào dòng NB4 đã thấy có sự tăng bộc
lộ khá nhiều chemokine và các receptor của chúng, điều này cho thấy có thể
chính các chemokine là nguyên nhân châm ngòi cho RAS [26].

9


Hình 1.1. Minh họa cơ chế xâm nhập bạch cầu hạt trưởng thành vào phổi
ở bệnh nhân LXMCTTB có RAS [24]
Gần đây, Marasca và cộng sự đã nghiên cứu tình trạng đột biến FLT3
trong một hàng loạt các bệnh nhân APL, và thấy rằng bệnh nhân ITD + đã
tăng biểu hiện của các gen điều tiết đông máu (CD97, PTX3, H963) và kết
dính tế bào (AMIGO2, LGALS 1-2) cho thấy vai trò cho FLT3-ITD trong sự
phát triển của RAS trong quá trình khởi phát [27].
Cho đến nay cũng có khá nhiều các công trình nghiên cứu về RAS nhưng
phần lớn là của các tác giả nước ngoài. Tại Hội nghị thường niên lần thứ 33
của Hội Huyết học, tháng 12 năm 1991 của Mỹ, Frankel và cộng sự công bố
một nghiên cứu trên 35 bệnh nhân LXMCTTB bằng ATRA cho thấy 9 trong
số 35 bệnh nhân phát triển một hội chứng bao gồm chủ yếu là sốt và suy hô
hấp. Dấu hiệu nổi bật khác bao gồm tăng cân,phù 2 chi dưới, tràn dịch màng
phổi hoặc màng ngoài tim, hạ huyết áp và suy thận. Sự khởi đầu của phức hợp
triệu chứng này xảy ra 2-21 ngày sau khi bắt đầu điều trị. 3 trong số 9 trường
hợp này tử vong. khám nghiệm tử thi trong hai bệnh nhân cho thấy thâm
nhiễm kẽ với trưởng thành tế bào dòng tủy. Sáu bệnh nhân khác sống sót đạt

10


lui bệnh hoàn toàn (5 bệnh nhân điều trị ATRA đơn độc, 1 bệnh nhân dùng

ATRA kết hợp hóa trị liệu) [22].
Năm 2007, Asou và cộng sự đã công bố nghiên cứu trên 283 bệnh nhân
LXMCTTB được điều trị phác đồ có ATRA cũng cho thấy 60/283 (21%) bệnh
nhân xuất hiện RAS, trong số này có 2 bệnh nhân tử vong, 1 bệnh nhân phải
dừng ATRA khi mới điều trị được 16 ngày do RAS.
Đến năm 2009, Pau Montesinos và cộng sự đã đưa ra kết quả một nghiên
cứu hồi cứu đa trung tâm với   739 bệnh nhân LXMCTTB được điều trị với
ATRA và idarubicin trong 2 thử nghiệm liên tiếp (Programa Español de
Tratamientos en Hematología [PETHEMA] LPA96 và LPA99). Kết quả cho
thấy trong 183 bệnh nhân (24,8%) có RAS, 93 bệnh nhân được coi là nghiêm
trọng (12,6%) và 90 bệnh nhân có RAS ở mức độ trung bình (12,2%) [24].
Tại Việt Nam, Đỗ Trung Phấn (2004) [4] và các cộng sự khi tiến hành
nghiên cứu và điều trị cho các bệnh nhân LXMCTTB tại viện Huyết học
truyền máu Trung ương với ATRA cho kết quả 21/71 bệnh nhân (30%) xuất
hiện RAS nhưng không đưa ra số liệu bệnh nhân tử vong. Đến năm 2012,
Trần Thị Kiều My và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 69 bệnh nhân
LXMCTTB sử dụng phác đồ ATRA kết hợp với Daunorubicin đã gặp 22/69
bệnh nhân có RAS, trong đó có 3 bệnh nhân tử vong [28].
Việc điều trị bệnh nhân LXMCTTB có hội chứng retinoid khá thống nhất
giữa các tác giả trên thế giới cũng như ở Việt Nam với phác đồ chung là:
• Dexamethason bắt đầu ngay khi có dấu hiệu của RAS, liều điều trị là
10mg IV 2 lần 1 ngày
• Điều chỉnh liều ATRA:
 Trường hợp nặng: ngừng thuốc hoặc giảm liều đến khi triệu chứng lâm
sàng được cải thiện.
 Trường hợp nhẹ: không cần thiết phải ngừng thuốc

11

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là 11 bệnh nhân có RAS trong 36 bệnh nhân
LXMCTTB được điều trị tại khoa Huyết học -Truyền máu bệnh viện Bạch
Mai, đáp ứng các tiêu chuẩn sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Chẩn đoán xác định lơxêmi cấp tiền tủy bào lần đầu theo tiêu chuẩn FAB [29],
[8]; thời gian chẩn đoán từ tháng 1/ 2013 đến tháng 8/2017
- ≥16 tuổi
- Chưa được điều trị bằng hóa chất trước đó
- Không có chống chỉ định về điều trị hóa chất
- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trư
Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội/ ngoại khoa khác chống chỉ định điều trị
hóa chất.
Bệnh nhân được chẩn đoán LXMCTTB trên nền rối loạn sinh tủy hoặc
thứ phát sau điều trị một bệnh lý ung thư khác.
25 bệnh nhân không có RAS được xếp vào nhóm đối chứng so sánh.
2.2. MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU

- Máu ngoại vi của bệnh nhân để làm huyết đồ, xét nghiệm sinh hóa máu,
xét nghiệm đông máu thời điểm chẩn đoán và theo dõi hàng ngày trong quá
trình điều trị.

12


- Dịch tủy xương của bệnh nhân: 0,5ml để làm xét nghiệm huyết tủy đồ

chẩn đoán bệnh, 0,5-1ml để nuôi cấy và phân tích nhiễm sắc thể và xác định
biến đổi gen PML/RAR, FLT3-ITD, NPM1-mut A bằng kỹ thuật RT-PCR.
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu ca bệnh theo dõi dọc gồm kết hợp hồi cứu và tiến cứu.
2.3.2. Mẫu nghiên cứu
Mẫu thuận tiện: đáp ứng các tiêu chuẩn đối tượng nghiên cứu
2.3.3. Nội dung và biến số nghiên cứu
Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân khi
chẩn đoán bệnh và trong quá trình điều trị: nhiệt độ, cân nặng, huyết áp, xét
nghiệm chức năng thận, đánh giá chức năng hô hấp, X-quang tim phổi, các
chỉ số tế bào máu ngoại vi và tủy xương, các chỉ số đông máu, các biến đổi
nhiễm sắc thể và gen PML/RAR ở bệnh nhân có và không có hội chứng
retinoic acid.
2.3.4. Các tiêu chuẩn đánh giá
2.3.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán LXMC tiền tủy bào theo FAB [29],[8]
+ Số lượng TTBAT trong tủy xương≥30%.
+ Thể M3 điển hình: TTBAT có hình dạng tiền tủy bào bất thường tăng
sinh các hạt đặc hiệu bắt màu ưa azua, quan sát dễ dàng bằng kính hiển vi
quang học. Một số TTBAT chứa thể Auer trong nguyên sinh chất.
+ Biến biến thể M3v: TTBAT có hình thái giống tiền mono: nhân lớn,
cuộn, chia thùy, ít thấy hạt nhân, nguyên sinh chất rộng, không thấy có hạt.
Một số ít TTBAT cũng có chứa thể Auer.
+ Các tế bào TTBAT ở cả hai dưới nhóm đều có đặc điểm về hóa học
tế bào:

13

P.A.S
âm tính hoặc dương tính lan tỏa
MPO
dương tính mạnh
Sudan đen
dương tính mạnh
Esterase không đặc hiệu
dương tính mạnh
Esterase không đặc hiệu có ức chế NaF
dương tính mạnh
2.3.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng retinoic acid [23]
Theo Frankel và cộng sự năm 1992, chẩn đoán chắc chắn có mặt RAS
được thành lập trên lâm sàng bởi sự hiện diện của ít nhất ba trong số những
dấu hiệu sau đây:
- Tăng cân,
- Suy hô hấp,
- Sốt không rõ nguyên nhân,
- Thâm nhiễm phổi kẽ,
- Tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim
Bệnh nhân có 3 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu hoặc triệu chứng trên được
chẩn đoán là có RAS
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Sốt do nhiễm trùng,
- Sốc nhiễm khuẩn
- Viêm phổi
- Xuất huyết phổi
- Suy tim
2.3.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá DIC
- Sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác của ISTH
2001 sửa đổi [30],[31]: Nếu tổng≥5 điểm: DIC rõ ràng

Tổng <5 điểm: theo dõi động học các chỉ số dưới đây.

Chỉ số
Số lượng tiểu cầu

Giá trị
>100 G/l

14

Điểm
0


D-Dimer so với giới hạn
cao bình thường (dấu ấn
tăng tiêu fibrin)
Thời gian prothrombin
hoặc tỉ lệ prothrombin
Fibrinogen

50 - 100 G/l
<50 G/l
<2 lần
2 – 5 lần
>5 lần
≤3 giây hoặc >70%
>3 và ≤6 giây hoặc ≥40% và ≤70%
> 6 giây hoặc <40%
≥ 1 g/l

< 1 g/l

1
2
0
2
3
0
1
2
0
1

2.3.5. Phác đồ điều trị
- Điều trị tấn công áp dụng theo Ades 2006[32] :
+ Nhóm nguy cơ cao: (phác đồ ATRA+3+7)
 Daunorubicin: 45-50 mg/m2 da: ngày 1-4.
 Cytarabin: 100-200 mg/m2 da: ngày 1-7.
+ Nhóm nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ thấp: (phác đồ ATRA+3)
 Daunorubicin: 45-50 mg/m2 da : ngày 1-4.
+ Phối hợp ATRA liều 45 mg/m2 da uống: từ ngày 1 cho đến lúc lui bệnh
hoàn toàn (tối đa là 90 ngày).
2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Thu thập, xử lý các số liệu trung bình, độ lệch, trung vị, giá trị lớn nhất,
nhỏ nhất, so sánh sự chênh lệch có ý nghĩa thống kê giữa 2 biến bằng chương
trình SPSS 16.0.

2.5. ĐẠO ĐỨC Y HỌC

15


- Bệnh nhân và người nhà được giải thích rõ về tình trạng bệnh và
phương pháp điều trị hóa chất. Bệnh nhân và người nhà đồng ý ký giấy cam
kết chấp nhận điều trị hóa chất.
- Giải thích rõ cho bệnh nhân và người nhà về ý nghĩa và sự cần thiết của
việc làm xét nghiệm tế bào học và di truyền học trong việc chẩn đoán và điều trị.
2.6. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU

Thăm khám lâm sàng, ghi lại đầy đủ các triệu chứng, thời gian xuất hiện
các triệu chứng, hỏi chi tiết về hành chính, tiền sử gia đình, tiền sử bệnh tật,
tiếp xúc hóa chất độc hại, phóng xạ, sử dụng thuốc...
Chỉ định các xét nghiệm huyết tủy đồ, công thức nhiễm sắc thể tủy
xương, lưu mẫu tủy để làm các xét nghiệm gen bệnh, chỉ định các xét nghiệm
đông máu và sinh hóa cơ bản.
Khi có huyết tủy đồ chẩn đoán xác định LXMC tiền tủy bào, tiến hành
thực hiện các xét nghiệm: xét nghiệm đông máu chuyên sâu đánh giá tình
trạng rối loạn đông máu, kỹ thuật RT-PCR (reverse transcription polymerase
chain reaction), các xét nghiệm đánh giá tình trạng chung của bệnh nhân
(chức năng gan, thận, LDH, HbsAg, anti-HCV, HIV, XQ tim phổi, siêu âm ổ
bụng, điện tâm đồ, xét nghiệm nước tiểu).
Lập hồ sơ nghiên cứu, thu thập số liệu về bệnh nhân và sự biến đổi của
các xét nghiệm theo dõi trong và sau quá trình điều trị.
Phân tích và xử lý số liệu theo chương trình SPSS 16.0.

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

16

Chẩn đoán xác định LXMCTTB
ddssLXMCTTBNbÖnhLXMCTT
Lập hồ sơ nghiên cứu

Theo dõi điều trị

BN có RAS

Bệnh nhân không có RAS
RAS

Thu thập số liệu

Phân tích và xử lý số liệu

17


Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHOM NGHIÊN CỨU

Trong 5 năm từ 2013 đến 2017, có 40 trường hợp bệnh nhân mới mắc
LXMCTTB được chẩn đoán tại khoa Huyết học-Truyền máu Bệnh viện Bạch
mai, 36 bệnh nhân đồng ý điều trị phác đồ có ATRA. 11 trong số 36 bệnh
nhân này có xuất hiện RAS trong quá trình điều trị
3.1.1. Tỷ lệ nam/nữ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ giới tính của nhóm nghiên cứu (n=36)
Trong 36 bệnh nhân LXMCTTB , có 17 bệnh nhân nam và 19 bệnh nhân
nữ, tính riêng trong nhóm bệnh nhân có RAS có 6 bệnh nhân nữ và 5 bệnh
nhân nam.Tỷ lệ nam: nữ chung trong nhóm nghiên cứu là 1,13:1.

18