Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nội soi đại tràng trong bệnh crohn

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Crohn là tình trạng tổn thương sưng, dày lên, viêm
mạn tính một hoặc nhiều vị trí của ống tiêu hóa, từ miệng đến
hậu môn, thường gặp ở đoạn cuối ruột non, phần đầu của đại
tràng và quanh ống hậu môn, tổn thương xuyên qua các lớp
của thành ống tiêu hóa từ niêm mạc đến thanh mạc. Là một
trong hai bệnh chính của viêm ruột (IBD) gồm bệnh Crohn
(CD: Crohn disease) và viêm loét đại tràng (UC: Ulcerative
colitis)[1]. Hai bệnh này có những sự khác nhau về lâm sàng
và bệnh học giúp chúng ta phân biệt những quá trình viêm
này. Đặc điểm tổn thương trên nội soi trong bệnh Crohn được
đặc trưng bởi niêm mạc đá cuội, loét áp tơ hoặc loét đường.
Về mặt bệnh học, trong bệnh Crohn biểu hiện là những tổn
thương không liên tục, xuyên thành và có u hạt dễ gây các
biến chứng thủng, rò, không đối xứng và liên quan đến hồi
tràng trong khi bệnh viêm loét đại tràng là những tổn thương
liên tục chỉ ở lớp niêm mạc của đại tràng [1]. Việc phân biệt
hai bệnh này có vai trò rất quan trọng vì nó giúp cho người
thầy thuốc có những thái độ xử trí và tiên lượng bệnh hoàn
toàn khác nhau.
Cho đến nay, nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràng, sự
thay đổi miễn dịch, yếu tố di truyền và môi trường đóng vai
trò quan trọng trong sự phát triển bệnh. Nhiều giả thuyết
được đưa ra gồm nhiễm trùng, vi khuẩn, virus, Chlamydia,
yếu tố chế độ ăn gồm hóa chất và ăn ít chất xơ [2].


2

Bệnh chủ yếu gặp ở các nước phương Tây. Tuy nhiên, bệnh
đang gia tăng mạnh trong những năm gần đây ở một số quốc
gia Châu Á nói chung và Việt Nam nói riêng có thể liên quan
đến sự thay đổi của môi trường, chế độ ăn uống, sinh hoạt [2].
Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc
hiệu, mục tiêu điều trị nhằm duy trì đợt ổn định và giảm nhẹ
triệu chứng lâm sàng, nội soi cho người bệnh giúp nâng cao
chất lượng cuộc sống, phòng các biến chứng và hạn chế phải
phẫu thuật [3] . Trong những năm gần đây, dựa trên những
kiến thức hiểu biết mới về bệnh, bệnh Crohn đã có những liệu
pháp điều trị mới ra đời hứa hẹn sẽ có những kết quả tốt
trong tương lai.
Hiện tại ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu về bệnh Crohn,
nên hiểu biết về đặc điểm lâm sàng và nội soi của bệnh Crohn
còn hạn chế.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài : “Nghiên
cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nội soi
đại tràng trong bệnh Crohn” nhằm mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nội soi đại tràng trong

2.

bệnh Crohn.
Đối chiếu thang điểm CDAI với hình ảnh nội soi theo phân loại
Montreal.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu dạ dày, ruột non, đại tràng:
1.1.1 Dạ dày: rỗng có hình chữ J, chia thành các phần kể từ
trên xuống dưới là tâm vị, thân vị, đáy vị, môn vị. Cá bờ cong:
bờ cong nhỏ và bờ cong lớn.
Cấu tạo thành dạ dày: lớp cơ của dạ dày có thêm các sợi
chéo nằm trong các sợi vòng; lớp cơ vòng dày lên ở quanh lỗ
môn vị tạo nên cơ thắt môn vị. Khi dạ dày rỗng, niêm mạc của
nó có những nếp dọc gọi là nếp vị. Dưới lớp niêm mạc có nhiều
tuyến tiết dịch vị. Hình 1.1 [4]

Hình 1.1. Giải phẫu dạ dày
1.1.2 Ruột non: bắt đầu tại môn vị và tận cùng ở góc hồi
manh tràng. Chiều dài trung bình của nó ở người trưởng thành
bình thường là 5m. Đoạn đầu của ruột non là tá tràng (trải từ


4

môn vị đến góc Treitz) tiếp đến là hỗng tràng, chiếm 2/5 đoạn
gần của ruột non còn lại 3/5 đoạn xa của ruột non là hồi
tràng, không có điểm mốc giữa hai đoạn này. [1], [4]
1.1.3 Đại trực tràng (ĐTT) là phần cuối của ống tiêu hóa,
trải dài từ đầu xa của ruột non cho đến hậu môn, dài khoảng
150cm. Chức năng chủ yếu của nó là hấp thu nước và các
chất hòa tan. ĐTT được chia thành sáu đoạn: manh tràng,
đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng
sigma, trực tràng và ống hậu môn. Các phần của đại tràng

nằm ở ngoại vi của phần ổ bụng dưới gan và dạ dày, chúng
sắp xếp thành hình chữ U lộn ngược vây lấy khối ruột non.
Về cấu tạo, niêm mạc đại tràng có nhiều tế bào tiết nhầy
hình đài tạo nên các ống tuyến đơn tiết nhầy và nhiều nang
bạch huyết đơn độc, không có nang bạch huyết chum.
Manh tràng dài khoảng 6 cm và rộng ngang khoảng 7,5
cm được nối với hố chậu phải bởi mô liên kết lỏng lẻo. Hồi
tràng mở vào mặt sau trong của manh tràng tại một lỗ nơi
gặp nhau của manh tràng và đại tràng lên gọi là lỗ hồi tràng
(van Bauhin), ở khoảng 2 cm dưới điểm này là chỗ ruột thừa
đổ vào manh tràng.
Đại tràng lên dài khoảng 15 cm, từ chỗ tiếp nối với manh
tràng, đại tràng (ĐT) lên đi lên tới dưới mặt tạng của thuỳ
phải của gan tạo nên ở đây một vết lõm nông rồi hướng đột
ngột ra trước và sang trái tại góc đại tràng phải và liên tiếp
với đại tràng ngang.


5

Đại tràng ngang dài khoảng 50 cm, đi từ góc đại tràng
phải, xuống dưới và ra sau ở dưới lách tạo nên góc đại tràng
trái.
Đại tràng xuống dài khoảng 25 cm, đi xuống từ góc đại
tràng trái qua các vùng hạ sườn và thắt lưng trái, từ đây nó
uốn cong xuống dưới và vào để liên tiếp với đại tràng sigma.
Đại tràng sigma là đoạn cuối của đại tràng, nó tạo nên
một quai dài khoảng 40 cm và thường nằm trong chậu hông
bé. Đại tràng sigma di động vì được treo vào thành chậu hông
bởi mạc treo đại tràng sigma. Vị trí và hình dạng của đại tràng

sigma thay đổi nhiều tủy thuộc vào: chiều dài của nó, chiều
dài của mạc treo của nó, mức độ giãn của nó, tình trạng của
trực tràng, bàng quang và tử cung.
Trực tràng: Từ chỗ liên tiếp với đại tràng sigma, trực tràng
đi xuống liên tiếp với ống hậu môn khi nó xuyên qua hoành
chậu hông, dài khoảng 12cm.
Ống hậu môn bắt đầu ở nơi mà bóng trực tràng đột
ngột hẹp lại và từ đây chạy xuống dưới và ra sau tới hậu
môn. Nó dài khoảng 4 cm ở người trưởng thành. Ống hậu
môn được vây quanh bởi các cơ thắt giữ cho nó ở trạng thái
đóng, trừ khi tiết phân. Cơ thắt hậu môn trong là một ống
cơ trơn vòng dày 5-8mm bao quanh 3/4 trên của ống hậu
môn, từ đường tiếp nối hậu môn- trực tràng tới đường trắng.
Cơ thắt hậu môn ngoài là một ống cơ vân nằm nông hơn cơ
thắt hậu môn trong và bao quanh toàn bộ ống hậu môn.
Bóng trực tràng dài 10-12cm, ống hậu môn dài 4-5cm (hình
1.2). [4]


6

Hình 1.2. Cấu tạo giải phẫu ĐTT
(theo Netter F.H. và CS –Atlas giải phẫu người 2007)
1.2. Mô học đại trực tràng
Cũng như hầu hết các phần khác của ống tiêu hóa, từ
trong ra ngoài, thành ĐTT cấu tạo gồm 4 lớp:
- Lớp niêm mạc: gồm nhiều nếp vừa chạy dọc vừa chạy ngang, bề mặt
nhẵn, không có van và nhung mao, được cấu tạo bởi 3 thành phần:
+ Biểu mô: biểu mô lợp niêm mạc đại trực tràng là biểu mô trụ đơn, do
3 loại tế bào tạo thành là tế bào hình đài tiết nhày (hay tế bào cốc), tế bào

mâm khía và tế bào ưa bạc.
+ Mô đệm: nằm dưới lớp biểu mô phủ, xen kẽ giữa các tuyến niêm
mạc, được tạo thành bởi mô liên kết thưa, rải rác có các lympho bào, tương
bào và nang lympho… Xen kẽ trong mô đệm của niêm mạc ĐTT có các tuyến


7

Lieberkuhn, lòng tuyến được lót bởi nhiều loại tế bào như: tế bào hình đài tiết
nhày, tế bào mâm khía, tế bào ưa bạc và tế bào ưa crom.
+ Lớp cơ niêm: được tạo bởi các bó cơ mảnh, những bó sợi cơ tách từ
cơ niêm có thể đi lên gần tới lớp biểu mô phủ.
- Lớp dưới niêm mạc: gồm mô liên kết lỏng lẻo, chứa nhiều mạch máu,
bạch huyết và các sợi thần kinh nhỏ.
- Lớp cơ: phía trong là cơ vòng rất mỏng, phía bên ngoài là cơ dọc tập
trung thành 3 dải riêng biệt, lồi ra ngoài thành ĐT theo chiều dọc, nhìn từ
ngoài thấy rõ 3 dải cơ này ở manh tràng và ĐT lên, không thấy ở ĐT sigma và
trực tràng.
- Lớp thanh mạc: nằm ở ngoài cùng, chỉ dày khoảng 0,1mm, được tạo
thành bởi mô liên kết nối tiếp với lá tạng của phúc mạc và được phủ ngoài bởi
1 lớp tế bào biểu mô lát đơn có nguồn gốc từ trung mô [5]

Lớp niêm mạc
Lớp dưới niêm mạc
Lớp cơ niêm
Lớp thanh mạc

Hình 1.3. Cấu tạo mô học bình thường của đại tràng
1.3 Bệnh Crohn:
1.3.1. Lịch sử bệnh:

- Thời kì trước năm 1932:


8

Các mô tả lâm sàng và giải phẫu của bệnh Crohn, thường bị nhầm lẫn
với viêm ruột thừa biến chứng, nhồi máu ruột, khối u đường ruột hoặc nhiễm
lao. Khám nghiệm tử thi cho thấy loét ruột non và ruột già có lỗ rò. [6]
Vào cuối những năm 1800 và đầu những năm 1900, xác định và nghiên
cứu về các khối u viêm không ác tính trong ổ bụng ở vùng hồi manh tràng. [7]
Một báo cáo đáng chú ý vào năm 1900 của Lartigau, một nhà nghiên
cứu bệnh học từ một trường đại học tại Columbia, trong đó ông đã trình bày
một bản tóm tắt trước Hiệp hội Bệnh lý New York mô tả một tổn thương hồi
tràng như là viêm ruột tăng sản hoặc giả u. [7]
Năm 1911 đã mô tả các ca phẫu thuật hẹp van hồi tràng và manh tràng
với hoại tử không vỡ và tắc ruột được cho là do lao và ung thư hạch. Từ năm
1913 đến năm 1923 cũng có nhiều tác giả mô tả những case bệnh tổn thương
giống lao nhưng được loại trừ về mô bệnh học và không chứng minh được
mầm bệnh vi khuẩn. Các báo cáo tiếp theo ngay sau khi nhận ra các trường
hợp u hạt không đặc hiệu. Đây là những sự kiện quan trọng dẫn đến việc xác
định bệnh Crohn trong bài báo CGO năm 1932. [7]
- Thời kì của Crohn và các cộng sự:
Khởi đầu với mối quan tâm của Ginzburg về bệnh viêm u hạt vào năm
1925 khi anh đang làm phẫu thuật. Bác sĩ Berg đã phẫu thuật trên nhiều
trường hợp có khối viêm của ruột có từ năm 1920. Oppenheimer, là trợ lý của
Ginzburg, người đang làm việc trong ngành phẫu thuật, và giúp cho Ginzburg
nghiên cứu. Họ đã hợp tác để xem xét lại tất cả các trường hợp liên quan đến
phẫu thuật cắt bỏ một khối viêm trong ruột non hoặc ruột già. Mười hai trong
số những bệnh nhân này bị bệnh ở đoạn cuối hồi tràng và không có bất kỳ quá
trình bệnh lý nào được mô tả rõ ràng. Chính trên nhóm bệnh nhân này, cùng

sự hợp tác với các đồng nghiệp chuyên khoa tiêu hóa Burrill B. Crohn, cuối


9

cùng đã đạt đỉnh cao trong ấn phẩm Crohn, Ginzburg, Oppenheimer 1932 có
tựa đề Viêm hồi tràng vùng.
Sau khi xuất bản bài báo mang tính bước ngoặt năm 1932, tên viết tắt
của Crohn xuất hiện trong các tài liệu gần như ngay lập tức. Crohn là tác giả
đầu tiên trên ấn phẩm hoàn toàn theo thứ tự chữ cái. Cùng với sự biện luận và
thuyết phục của Crohn đã khiến tên tuổi của ông trở thành đặc điểm nhận
dạng của căn bệnh này.
- Thời kì sau đó:
Các chẩn đoán chính được các tác giả đưa ra bao gồm: 1) một khối ở
vùng hố chậu phải, 2) bằng chứng về sự hình thành lỗ rò, 3) gầy sút và thiếu
máu, 4) vết sẹo của cắt ruột thừa trước đó và 5) bằng chứng tắc ruột. Trong
đó, khối ở hố chậu phải là do hồi tràng viêm và dày lên. Lỗ rò ở vùng ruột
liền kề: thường ở đại tràng sigma và đại tràng lên.
Mãi đến cuối những năm 1950 và đầu những năm 1960, người ta mới
chấp nhận bệnh Crohn (u hạt) như một thực thể riêng biệt. Năm 1960,
Lockhart-Mummery đã mô tả 25 trường hợp viêm ruột khu vực của ruột già
với các tiêu chí để phân biệt với viêm loét đại tràng. [7]
Đến thập niên 70, bệnh viêm đại tràng Crohn đã được coi là một bệnh
thực thể [8]. Các mô tả về các phần khác của ruột được theo dõi song song,
bao gồm cả bệnh quanh hậu môn và bệnh dạ dày tá tràng [9]. Đầu những năm
1950, các biểu hiện ngoài ruột của bệnh đã được ghi nhận, đặc biệt là mối liên
quan với viêm khớp mà sau đó đã được mở rộng khi xem xét hồi cứu lớn hơn
vào những năm 1970 [10] . Vào những năm 1930 mầm bệnh vi sinh chưa xác
định (vi khuẩn, độc tố trung gian, virus, động vật nguyên sinh), ứ đọng phân
do van hồi tràng, phản ứng với tác nhân bên ngoài cơ thể, viêm bạch huyết,

tổn thương mạch máu, hoặc di truyền.
Trong những năm 1950, ngày càng tích lũy nhiều kinh nghiệm khiến các
bác sĩ lâm sàng nhận ra rằng dù đã phẫu thuật nhưng quá trình bệnh lại dẫn
đến tỷ lệ tái phát cao [11].


10

Trong những năm 1950 và 1960, các nhóm đã báo cáo các trường hợp
đầu tiên thuyên giảm khi sử dụng ACTH và corticosteroid [12]
Các chất điều hòa miễn dịch bao gồm methotrexate, cyclosporine,
azathioprine và 6-mercillinurine đã được thử nghiệm trong suốt những năm
1980 và 1990 [13]. Với việc thiết kế và sản xuất các kháng thể đơn dòng,
việc phát triển các kháng thể chống TNF-α đã thành công đáng kể trong việc
tạo ra sự thuyên giảm ở những bệnh nhân kháng steroid với bệnh hoạt động
nặng [14].
Mặc dù đã có hơn 80 năm quen thuộc với bệnh Crohn, nhưng việc ra chỉ
định điều trị và phẫu thuật vẫn còn nhiều thách thức.
1.3.2. Dịch tễ học bệnh Crohn:
Tỷ lệ mắc CD từ 3 đến 20 ca trên 100.000 dân, bệnh phổ biến hơn ở các
nước công nghiệp hóa, đặc biệt là ở Bắc Mỹ và Tây Âu, và ở những người gốc
Do Thái Ashkenazi mặc dù tỷ lệ mắc đang gia tăng ở châu Á và Nam Mỹ. [3]
Tại Canada, tỉnh Manitoba được báo cáo là một trong những nơi có tỷ lệ
mắc CD cao nhất trên thế giới, đạt 14,6 ca / 10 000 dân trong giai đoạn 19871994: bệnh chủ yếu gặp ở phụ nữ trẻ và có sự thay đổi đáng kể giữa các khu
vực địa lý nhỏ hơn và tỷ lệ mắc là thấp hơn ở thổ dân Ấn Độ, đặt ra câu hỏi
có thể do kiểu gen khác nhau. Tuy nhiên, ngay cả trong dân số này, gần đây
đã ghi nhận có sự gia tăng, đặc biệt là trong nhóm tuổi 30-40 [15]
Theo một nghiên cứu của Leong RW và cộng sự tại Trung Quốc thì tỷ lệ
mắc CD đã tăng gấp 3 lần từ năm 1995 (với tỉ lệ tỷ lệ mắc là 1,0 ca/100 000
dân) đến năm 2004 tỷ lệ mắc là là 3,0 ca/100.000 (95% CI: 2,3 - 3,7)

Khi được phân tích theo các khoảng thời gian 2 năm trong một nghiên
cứu của Dong Hyuk Shin và CS, tỷ lệ mắc CD trung bình hàng năm tăng từ
1,8 ca/100.000 dân vào năm 2003-2004 lên 2,7/100.000 dân trong năm 20052006 và lên 5,1/100.000 dân trong năm 2007 [16]


11

Tỷ lệ mắc bệnh Crohn ở phụ nữ cao hơn 1,1-1,8 lần so với nam giới. Mô
hình này lại đảo ngược với CD ở nhi, tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trai so với trẻ gái là
1,6: 1 [17]
Theo một nghiên cứu ở Hà Lan của M.J. Wagtmant và CS: tuổi trung
bình khi bắt đầu có triệu chứng và lúc chẩn đoán ở nam lần lượt là 25,7 và
27,7 ở nữ là 28,8 và 30,7. Tuy nhiên, ở một số biểu hiện ngoài ruột của bệnh
Crohn ở nữ thường gặp hơn. [18]
1.3.3. Sinh bệnh học của bệnh Crohn:
-Nguyên nhân gây bệnh hiện nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên hầu hết các
giả thuyết đều khẳng định bệnh Crohn là đa nhân tố do sự tác động qua lại
giữa yếu tố bệnh nhân và môi trường. Yếu tố người bệnh liên quan đến dịch
tễ học, nhân chủng học – yếu tố di truyền, tình trạng miễn dịch và chức năng
của hàng rào biểu mô ruột. Yếu tố môi trường gồm các yếu tố tại ruột và
ngoài ruột. Những yếu tố này bao gồm: thuốc, chế độ ăn uống, hút thuốc lá,
nguyên nhân tại ruột (vi khuẩn, virus và nấm) và thuốc (thuốc tránh thai,
thuốc chống viêm non-steroid…) (Hình 2.1)


12

- Yếu tố gen: hầu hết các gen được cho là có liên quan đến sự phát triển
của bệnh đóng vai trò trong khả năng miễn dịch niêm mạc và các sản phẩm
của chúng được tìm thấy trên hàng rào biểu mô niêm mạc [19]. Gen đầu tiên

xác định rõ ràng là gen nhạy cảm đối với bệnh Crohn, là gen NOD2 (còn
được gọi là CARD15) trên nhiễm sắc thể 16, Những biến thể trong NOD2 /
CARD15, một gen đa hình có liên quan đến hệ thống miễn dịch bẩm sinh,
đóng vai trò ở 27% bệnh nhân mắc bệnh Crohn, với kiểu gen CARD15 không
chỉ liên quan đến sự khởi phát của bệnh mà còn với đặc điểm tự nhiên của
bệnh [20].
Thay đổi đồng hợp tử NOD2 có nguy cơ cao gấp 20 đến 40 lần phát
triển CD, trong khi dị hợp tử tăng nguy cơ lên gấp 2 đến 4 lần.
Trong một phân tích gộp từ các nghiên cứu về kiểu gen và kiểu hình
từ 74 vị trí gen khác biệt đã được tìm thấy bao gồm các gen CCR6, IL12B,
STAT3, JAK2, LRRK2, CDKAL1 và PTPN22 [21]
Trong các nghiên cứu sinh đôi, tỷ lệ đồng mắc CD trong cặp song
sinh đồng hợp tử dao động từ 20% đến 50% so với 10% ở bệnh cặp sinh đôi
dị hợp tử. [22], [23] Bệnh Crohn phổ biến hơn ở bệnh nhân gốc Ashkenazi
gốc Do Thái so với người không phải Do Thái và ít thấy ở Người Mỹ gốc Phi
hoặc người Tây Ban Nha [24]
- Yếu tố miễn dịch: Interleukin và TNF-α cũng được đề xuất có vai trò
trong quá trình gây bệnh, được đặc trưng bởi kiểu đáp ứng miễn dịch tế bào
Th1 dẫn đến sản xuất IL-12, TNF-α và interferon gamma với tăng nồng độ
TNF-α trong phân, máu và niêm mạc [25]
- Yếu tố nhiễm trùng: các tác nhân truyền nhiễm như Mycobacterium
paratuberculosis , các loài Pseudomonas và các loài Listeria đều liên quan đến
sinh bệnh học của bệnh Crohn [18]


13

- Các tác nhân môi trường như sử dụng thuốc lá dường như có ảnh
hưởng đến bệnh Crohn. Hút thuốc đã được chứng minh là làm tăng gấp đôi
nguy cơ mắc bệnh Crohn [26]. Nguy cơ này tăng lên ở cả người đang hút

thuốc và đã từng hút thuốc [27]
- Một số nghiên cứu cho rằng chế độ ăn nhiều đường, axit béo omega-6,
axit béo không bão hòa, chất béo, dầu và thịt làm tăng nguy cơ CD trong khi
chế độ ăn nhiều chất xơ và trái cây làm giảm nguy cơ CD [28], [29]
Các nghiên cứu về dịch tễ học ủng hộ khả năng các loại thuốc bao
gồm: aspirin, thuốc chống tiêm không steroid (NSAID), thuốc tránh thai
đường uống và liệu pháp thay thế hormone sau mãn kinh có thể liên quan đến
bệnh lý CD. [30]
Nghiên cứu sức khỏe của y tá của Hamed Khalili từ năm 2007-2008
đã chứng minh mối liên quan giữa việc sử dụng các biện pháp tránh thai
đường uống và tăng nguy cơ mắc CD (HR = 2,82, 95% CI = 1,65-4.82) [31]
Có giả thuyết cho rằng Vitamin D có thể ngăn chặn CD vì nó có đặc
tính chống viêm. Bằng chứng thực nghiệm hỗ trợ vai trò bảo vệ của vitamin D
bao gồm việc các đa hình gen trong thụ thể vitamin D (VDR) làm tăng tính
nhạy cảm với CD. Nhóm cung cấp đủ hàm lượng vitamin D dự đoán có liên
quan đến việc giảm 45% nguy cơ phát triển CD sau khi theo dõi trung bình 10
năm [32]


14

Trong CD, để đáp ứng với sự xâm nhập của kháng nguyên, hệ thống
miễn dịch bẩm sinh sẽ khởi phát các chuỗi phản ứng viêm và kích hoạt hệ
thống miễn dịch thích nghi. Kết quả là phản ứng viêm diễn ra. Khi quá trình
này bị mất điều hòa, tổn thương tế bào cùng với phản ứng viêm tiếp sau đó và
hoặt hóa miễn dịch thích nghi xuất hiện (Hình 2.2). [7]


15

Hình 1.4. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong bệnh
Crohn
Các chức năng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh dễ nhận biết nhất ảnh
hưởng trong bệnh Crohn gồm 1) chức năng hàng rào biểu mô, 2) sự nhận diện
vi khuẩn, 3) tự thực bào. Lớp nhầy có vai trò chính với sự toàn vẹn và bảo vệ
hàng rào biểu mô. Các khớp nối khít bảo vệ ruột khỏi dòng vi khuẩn bất
thường từ lòng ruột. Các cơ chế khác bao gồm sự tiết của các cytokine gây
viêm, sự trở lại của tế bào phân nhánh và sự trao đổi bạch cầu tiêu diệt vi
khuẩn ở bề mặt hoặc xâm nhập vào ruột từ lòng ruột. Những vi khuẩn này sau
đó bị phá hủy và tiêu hóa qua các tự thực bào hoặc di chuyển đến các tế bào
trình diện kháng nguyên để hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thích nghi. Các gen
chính liên quan tới điều hòa bất thường trong những quy trình riêng biệt được
liệt kê dưới mỗi quy trình. [7]


16

Hình 1.5. Các Receptor nhận diện
Trong lòng ruột, các receptor nhận diện các phân tử liên quan tới tác
nhân gây bệnh trên bề mặt vi khuẩn, virus và nấm. Trong khoảng gian bào các
receptor nhận diện phá hủy các mẫu phân tử liên quan từ mảnh vỡ tế bào hoặc
chất thải. Sự nhận biết qua trung gian qua các mẫu phân tử liên quan tới tác
nhân gây bệnh và mẫu phân tử liên quan tới phá hủy gây ra đáp ứng miễn
dịch bao gồm IgA và cytokin gây viêm và sự phì đại biểu mô. [7]
*) Các thành phần tham gia vào quá trình sinh bệnh học bệnh Crohn:
1) Vai trò của tế bào biểu mô:
Tế bào biểu mô đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh
Crohn
Trong ruột non, bốn loại tế bào chính được tìm thấy, tế bào có chân, tế
bào ruột nội tiết, tế bào Paneth và tế bào ruột. Sau khi biệt hóa, các tế bào có

chân, tế bào ruột nội tiết và tế bào ruột di chuyển đến các tế bào nhung mao
còn tế bào Paneth di chuyển đến đáy của các tế bào ruột. Trong đại tràng,


17

không thấy có các tế bào Paneth, vì không có nhung mao, tế bào ruột nội tiết ,
tế bào có chân và tế bào ruột di chuyển đến bề mặt của đại tràng. [7]
2) Vai trò của chất nhầy:
Các tế bào có chân chứa và tiết ra chất nhầy vào lòng ruột tạo thành một
hàng rào vật lý bảo vệ trên niêm mạc ruột. Chất nhầy ruột cũng chứa các
globulin miễn dịch như IgA và tham gia điều chỉnh hòa viêm và sửa chữa biểu
mô. Thành phần chính của chất nhầy đường ruột là họ Muc glycoprotein, đặc
biệt là MUC2 [33]. Tương tự, các đa hình ảnh hưởng đến gen MUC19, một
thành phần của mucin, có liên quan đến sự phát triển của CD ở người. Các
loại prostaglandin như prostaglandin E2 liên quan đến việc sửa chữa niêm
mạc biểu mô. Các đa hình liên quan đến gen mã hóa receptor của nó, receptor
prostaglandin E4 (PTGER4) liên quan với sự phát triển của CD.
3) Vai trò của tự thực bào:
Lúc đầu, người ta cho rằng một cơ chế bảo tồn năng lượng để tái chế
các chất dinh dưỡng cho tế bào, vai trò miễn dịch đối với tự thực bào đã được
phát hiện [34]. Tự thực bào hoặc quá trình phân hủy và tái sử dụng các thành
phần tế bào hiện được biết là cũng có liên quan đến việc ngăn chặn các đáp
ứng viêm và tham gia vào quá trình biệt hóa tế bào T và B.
Các vật liệu tế bào cho sự thoái hóa được thực bào bởi các tự thực
bào, sau đó hợp nhất với một lysosome giúp cho sự thoái hóa trong tế bào
chất của tế bào. Các peptide bị thoái hóa sau đó có thể được trình diện cho các
phân tử HLA lớp II để tiếp tục xử lý. Các mầm bệnh nội bào gồm các vi
khuẩn như Mycobacterium và listeria cũng có thể bị thoái hóa trực tiếp do quá
trình tự thực bào hoặc bằng con đường viêm được kích hoạt bởi quá trình.

Trong các đại thực bào được lập trình di truyền không thể thực hiện tự thực
bào, mức độ cao của các cytokine gây viêm bao gồm IL1B và IL18 được tạo
ra [33]. Sản xuất IL8 và IFNγ dẫn đến sự trưởng thành của đại thực bào và sự


18

hình thành các tế bào khổng lồ đa nhân [35]. Các tế bào này cùng với các tế
bào Th1 và vi khuẩn, tạo thành u hạt, dấu hiệu đặc trưng của CD. Các u hạt
sau đó hoạt động như các APC (antigen presenting cell: tế bào trình diện
kháng nguyên) và giải phóng các cytokine gây viêm có tác dụng kích hoạt tế
bào T và phản ứng viêm tiếp theo [36]
Như vậy, quá trình đáp ứng miễn dịch đã tạo ra chuỗi các cytokin gây
viêm IL1B, IL18, IL8 và IFNγ…. Các cytokin này tiếp tục gây tổn thương và
phá hủy tế bào biểu mô ruột gây ra các triệu chứng của bệnh Crohn. Quá trình
này liên tục diễn ra khiến cho bệnh trở nên dai dẳng.
1.4. Bệnh Crohn:
1.4.1 Một vài đặc điểm bệnh:
- Bệnh Crohn là bệnh viêm ruột đặc trưng bởi viêm mạn
tính ống tiêu hóa xuất hiện những tổn thương không liên tục
(những phần mô lành xen kẽ những phần mô bệnh) viêm qua
thành nghĩa là ảnh hưởng đến tất cả các lớp màng niêm mạc
tạo thành ống tiêu hóa. Các loại bệnh viêm ruột khác như viêm
loét đại tràng (UC: ulcerative colitis) chỉ gây viêm bề mặt nghĩa
là chúng chỉ ảnh hường đến lớp ngoài cùng của thành ống tiêu
hóa. Đó cũng là nguyên nhân khiến cho tổn thương trong bệnh
Crohn dễ gây tổn thương rò, xơ hẹp nhẹ.
- Vị trí tổn thương: bệnh có thể gây tổn thương ở bất kì
đoạn nào của ống tiêu hóa từ miệng đến hậu môn. Khoàng
1/3 bệnh nhân có những thay đổi bệnh học ở đoạn cuối của

hồi tràng. Khoảng 40% bệnh nhân viêm hồi đại tràng liên
quan đến đoạn xa của hồi tràng và đoan gần của đại tràng.
Khoảng 5% bệnh nhân bị viêm hồi hỗng tràng, khoảng 1/3
bệnh nhân trẻ bị Crohn có tổn thương loét cả về đại thể và vi


19

thể ở hang vị và tá tràng (trong những trường hợp này tổn
thương thường không có triệu chứng). Khoảng 20% bệnh nhân
tổn thương khu trú tại đại tràng. Khoảng 1/3 bệnh nhân có tổn
thương quanh hậu môn. (Hình 1.6) [1]
Do đó, những tổn thương ở đại tràng thường xuất hiện
từng đoạn, ít khi xuất hiện ở trực tràng hay những tổn thương
hay gặp ở vùng hậu môn giúp ta định hướng chẩn đoán tới
bệnh Crohn, phân biệt với viêm loét đại tràng thường hay tổn
thương ở trực tràng và thường liên tục.

Hình 1.6. Phân bố giải phẫu học của bệnh Crohn
Bệnh có hai giai đoạn: giai đoạn hoạt động và giai đoạn
ổn định. Giai đoạn bệnh hoạt động, triệu chứng có thể từ nhẹ
đến nặng, tùy thuộc vào vị trí bị tổn thương và mức độ tổn
thương.
1.4.2 Lâm sàng:


20

Bệnh nhân thường biểu hiện thường biểu hiện triệu chứng
đau bụng, tiêu chảy, chậm phát triển (ở những bệnh nhân trước

tuổi dậy thì), sút cân, thiếu máu, khối chắc ở ¼ bụng dưới bên
phải (nếu biến chứng xuất hiện ở vùng hồi tràng), hoặc rò quanh
hậu môn. Khoảng thời gian trung bình từ khi xuất hiện triệu
chứng đến khi được chẩn đoán là 2-2,5 năm, tuy nhiên khoảng
thời gian này đang dần được làm ngắn lại nhờ những tiến bộ
trong chẩn đoán hình ảnh như nội soi, siêu âm, CT (computed
tomography), và các yếu tố nguy cơ cho bệnh Crohn.
- Đau bụng, đại tiện phân lỏng và gầy sút cân là triệu
chứng nổi bật nhất
- Buồn nôn, nôn, tiêu chảy gây mất nước
- Đại tiện phân máu
- Loét miệng, giảm cảm giác ngon miệng
- Đau và dịch chảy gần và xung quanh hậu môn do viêm
từ đường hầm trong da (lỗ rò)
Bệnh quanh hậu môn có thể xảy ra dưới nhiều hình thức
khác nhau: tổn thương da, tổn thương ống hậu môn và rò
quanh hậu môn [37]. Các tổn thương trên da bao gồm ướt hậu
môn, loét bề mặt và áp-xe. Tổn thương ống hậu môn bao gồm
rò, loét và hẹp. Rò quanh hậu môn là phổ biến, ước tính xảy
ra trong số 15 người35% bệnh nhân. Các bệnh nhân có thể
đau quanh trực tràng, mùi khó chịu từ lỗ rò. Rò quanh hậu
môn được chia thành đơn giản và phức tạp, tùy thuộc vào vị
trí của chúng trong ống hậu môn và thường đại diện cho biểu
hiện của áp-xe sâu. Trong một số trường hợp, Rò quanh hậu
môn có thể lan rộng, tạo thành một mạng lưới các đoạn và
mở rộng ra nhiều lỗ có thể bao gồm không chỉ vùng quanh
hậu môn mà còn cả môi âm hộ, bìu, mông hoặc đùi. Bệnh


21

nhân bị viêm trực tràng xuất hiện với dịch tiết âm đạo dai
dẳng và cũng có thể phàn nàn về chứng đau khi giao hợp
hoặc đau đáy chậu. [38]
- Áp-xe trong ổ bụng: người ta ước tính rằng có đến một
phần tư số bệnh nhân mắc bệnh Crohn, sẽ xuất hiện với áp xe
trong ổ bụng vào một lúc nào đó trong cuộc đời

[39]. Biểu

hiện kinh điển của áp xe trong ổ bụng là sốt và đau bụng khu
trú hoặc dấu hiệu phúc mạc khu trú.
- Có thể có xuất huyết tiêu hóa, loét xuyên thành, tắc ruột
nếu có xơ hẹp ruột.
Các triệu chứng ngoài tiêu hóa: (Hình 1.7) [1]
Tại mắt : 5% bệnh nhân có triệu chứng ở mắt; viêm màng cứng, viêm
màng mạch
Viêm khớp: 25% bệnh nhân có triệu chứng ở khớp. Bệnh ảnh hưởng đến
khớp gối, mắt cá chân, khớp háng, cổ tay, khuỷu tay với biểu hiện đau khớp,
sưng khớp, cứng khớp cùng với những giai đoạn bệnh ở ruột.
Da: 15% bệnh nhân có triệu chứng tại da gồm: viêm tế bào mỡ dưới da,
viêm mủ da hoại tử, loét niêm mạc (chân bì và dưới niêm mạc)
Gan, mật : viêm xơ cứng đường mật, (viêm đường mật nối gan, gan
nhiễm mỡ hoặc quá nhiều chất béo trong tế bào gan có thể viêm gan mạn và
suy gan
Biến chứng niệu sinh dục
Sỏi thận ở những bệnh nhân Crohn ruột non
Rối loạn mạch máu : huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi
Các triệu chứng toàn thân có thể là mệt mỏi, chán ăn, sốt, sụt
cân, suy dinh dưỡng.

22

Hình 1.7. Các biểu hiện ngoài tiêu hóa của bệnh Crohn
Đến giai đoạn bệnh ổn định thường không có triệu chứng.
Biến chứng của bệnh có thể gây tắc ruột, loét đường tiêu
hóa, rò (vào bàng quang, âm đạo, ngoài da…), suy dinh
dưỡng, tăng nguy cơ ung thư đường tiêu hóa.
1.4.3. Cận lâm sàng:
a. Các marker trong chẩn đoán:
1. Tốc độ máu lắng (ESR: erythrocyte sedimentation rate) và protein phản
ứng C ( CRP: C-reactive protein):
Mức CRP tương quan với hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, mức CRP bình
thường không loại trừ hoạt động của bệnh và nên được coi là xét nghiệm hỗ trợ
cùng với nội soi hoặc X quang.


23

Mức CRP và ESR tương quan với hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, mức ESR
hoặc CRP bình thường không loại trừ hoạt động của bệnh và nên được coi là xét
nghiệm hỗ trợ cùng với nội soi hoặc X quang. CD có liên quan đến phản ứng CRP
mạnh, do nồng độ IL-6 huyết thanh tăng so với nhóm chứng khỏe mạnh.
ESR là tốc độ hồng cầu di chuyển qua huyết tương nên nó sẽ phụ thuộc vào
nồng độ trong huyết tương, số lượng và kích thước của hồng cầu. Các tình trạng
như thiếu máu, đa hồng cầu và thalassemia ảnh hưởng đến ESR.
Fagan và cộng sự, cho thấy cả CRP và ESR tương quan tốt
với mức độ hoạt động của bệnh nhưng mối tương quan tốt
hơn với CRP [40]

Một nghiên cứu ban đầu từ Bệnh viện St Mark, London, Vương quốc Anh,
đã điều tra 82 người trưởng thành có triệu chứng ở bụng. Tất cả các bệnh nhân
này đã được kiểm tra lâm sàng, sinh thiết trực tràng và xét nghiệm ESR, CRP.
Kết quả cho thấy CRP đã tăng lên ở tất cả các bệnh nhân sau
đó được chẩn đoán mắc CD (n = 19), ở 50% bệnh nhân được
chẩn đoán mắc UC (n = 22), nhưng không có ai trong số 41
bệnh nhân có triệu chứng ruột chức năng. [41]
Boirivant et al. theo dõi trên 101 bệnh nhân ngoại trú mắc
CD. Một nửa số bệnh nhân có CRP tăng và điều này tương
quan tốt với mức độ hoạt động bệnh. Khoảng một phần ba số
bệnh nhân CD giai đoạn hoạt động mặc dù CRP bình thường,
và một phần ba đã tăng CRP nhưng bệnh ở giai đoạn ổn định.
[42] Khả năng tái phát sau hai năm cao hơn ở những bệnh
nhân có CRP tăng so với bệnh nhân có CRP bình thường. Rõ
ràng, chúng ta không thể chỉ dựa vào CRP để dự đoán tái phát
lâm sàng trong CD.


24

Giảm CRP trong đáp ứng với điều trị là bằng chứng khách
quan cho thấy thuốc có hiệu quả đối với điều trị viêm ruột và
điều này vẫn đúng ngay cả ở những bệnh nhân có ít thay đổi
về triệu chứng. Mặt khác, CRP tăng liên tục cho thấy sự thất
bại của liệu pháp kiểm soát viêm niêm mạc.
2.Công thức máu và sinh hóa máu khác:
- Số lượng tế bào bạch cầu tăng (WBC) là phổ biến ở
những bệnh nhân bệnh đang trong giai đoạn hoạt động không
nhất thiết bị nhiễm trùng.
- Thiếu máu là phổ biến và có thể là thiếu máu của bệnh

mãn tính (thường là thể tích trung bình hồng cầu MCV bình
thường) hoặc thiếu máu thiếu sắt (MCV thường thấp). Thiếu
máu có thể do mất máu cấp tính hoặc mãn tính và kém hấp
thu (sắt, folate và vitamin B12) hoặc có thể do giảm lượng ăn
vào hoặc do bệnh viêm mãn tính. Những trường hợp MCV
tăng cao có thể do bệnh nhân đang dùng azathioprine hoặc 6mercillinurine (6-MP).
Do tỷ lệ suy dinh dưỡng cao ở CD, vitamin B12 và nồng độ
axit folic thường cần được đánh giá. Sự thiếu hụt vitamin B12
có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị CD mắc bệnh hồi tràng
giai đoạn cuối hoặc ở những bệnh nhân đã cắt bỏ hồi tràng
giai đoạn cuối. Liều thay thế tiêu chuẩn của vitamin B12 là
1000 mg tiêm dưới da (SC) mỗi tháng, vì việc thay thế bằng
miệng thường không hiệu quả. Sự thiếu hụt axit folic là phổ
biến ở những bệnh nhân sử dụng methotrexate và bổ sung
axit folic vào ngày sau khi dùng methotrexate.


25

Tình trạng dinh dưỡng có thể được đánh giá bằng nồng độ
albumin, prealbumin và transferrin trong huyết thanh. Tuy
nhiên, lưu ý rằng transferrin là một chất phản ứng pha cấp có
thể tăng giả ở những người có IBD hoạt động. Hạ đường huyết
có thể gây ra suy dinh dưỡng do ăn uống kém hoặc do bệnh lý
mất protein có thể cùng tồn tại với IBD hoạt động. Albumin là
một ví dụ điển hình của chất phản ứng giai đoạn cấp tính âm
tính, và mức độ giảm có thể thấy trong quá trình viêm. Tuy
nhiên, các điều kiện khác như suy dinh dưỡng và kém hấp thu
cũng gây ra mức độ albumin thấp.
3. Xét nghiệm Calprotectin trong phân:

Nồng độ calprotectin trong phân tăng cao chỉ ra sự tái phát ở bệnh
nhân mắc Crohn (độ nhạy 80%, thành phố cụ thể 90,7%; tỷ lệ khả năng
dương 1,9; tỷ lệ khả năng âm 0,04) [43]
Calprotectin trong phân đã được đề xuất như là một marker không
xâm lấn của viêm ruột trong IBD. Vì u đại trực tràng và nhiễm trùng đường
tiêu hóa cũng làm tăng calprotectin trong phân nên dấu hiệu này không được
sử dụng rộng rãi. Lưu ý rằng người thân của bệnh nhân mắc IBD cũng có thể
có nồng độ calprotectin trong phân tăng cao (không rõ mức độ viêm) [44].
Mặc dù calprotectin là một dấu hiệu rất nhạy cảm để phát hiện ra viêm trong
đường tiêu hóa, nhưng nó không phải là một dấu hiệu đặc hiệu và mức độ
tăng cũng được tìm thấy ở tân sinh, IBD, nhiễm trùng và polyp [45]. Nồng độ
calprotectin trong phân tăng lên đã được báo cáo sau khi sử dụng thuốc chống
viêm non steroid cũng như tăng theo tuổi [46].
Gần đây, calprotectin trong phân đã được đưa ra để dự đoán sự tái phát
của CD. [47]Trong nghiên cứu của Tibble và cộng sự, nồng độ calprotectin từ