NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ N-TERMINAL PROPEPTIDE OF PROCOLLAGEN TYPE III (PIIIP N-P) HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------------------

BỘ Y TẾ

PHAN THỊ THANH HẢI

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ
N-TERMINAL PROPEPTIDE OF
PROCOLLAGEN
TYPE III (PIIIP N-P) HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA
CẤP II


2

HÀ NỘI – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
--------------------

BỘ Y TẾ

PHAN THỊ THANH HẢI

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ
N-TERMINAL PROPEPTIDE OF
PROCOLLAGEN
TYPE III (PIIIP N-P) HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
Chuyên ngành
Mã số

: Hóa sinh y học

: 60720112

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA
CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:


3

PGS.TS. ĐẶNG THỊ NGỌC
DUNG

HÀ NỘI – 2019


MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIÊU ĐỒ, HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là một bệnh gan mạn tính được đặc trưng bởi sự thay thế mô
gan bằng mô xơ, sẹo và sự thành lập các nốt tân sinh [] dẫn đến mất chức
năng gan, là một trong mười nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, kết
quả từ nghiện rượu, bệnh gan mạn tính, bệnh đường mật [].
Theo tài liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 1980 - 2002), tỷ lệ
tử vong do xơ gan ở các nước từ 40 đến 70 trường hợp/100.000 dân/năm
[]. Từ năm 2000 đến 2015, tỷ lệ tử vong vì bệnh gan mạn tính và xơ gan ở
Hoa Kỳ đã tăng 31% ở độ tuổi 45-64 []. Nó là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 12 tại Hoa Kỳ vào năm 2013, với 37.879 trường hợp tử vong, tăng
1.585 so với năm 2012. Báo cáo gần đây cho thấy, ở Anh, tỷ lệ xơ gan đang
gia tăng với tốc độ nhanh hơn so với 4 bệnh ung thư phổ biến nhất là phổi, vú,
ruột, tuyến tiền liệt [].
Theo thống kê của tổ chức y tế WHO, năm 2016, tạiViệt Nam, tỉ lệ mắc
bệnh xơ gan là 44,5/100.000 dân đối với nam và 8.6/100.000 dân đối với nữ
[]. Đây là một tỷ lệ tương đối cao so với trên toàn thế giới. Xơ gan có xu
hướng ngày càng tăng, nhất là trước các vấn nạn lạm dụng rượu bia, viêm gan
virus B, C, thực phẩm bẩn, thuốc tây, hóa chất gây tổn thương tế bào gan.
Phần lớn, bệnh xơ gan tại Việt Nam được phát hiện đã quá muộn, các tế bào
gan bị phá hủy hàng loạt, hình thành các sợi xơ hóa không có chức năng, việc
điều trị lúc này trở nên vô cùng khó khăn, hiệu quả không cao, chi phí điều trị
tốn kém khiến cho nhiều người không kiên trì được mà bỏ cuộc. Do đó, việc
phát hiện, bảo vệ và phục hồi tế bào gan sớm đóng vai trò mấu chốt trong
phòng ngừa và điều trị xơ gan.

6

N-terminal propeptide of procollagen type III (PIIIP N-P) là một chất
được tạo ra trong suốt quá trình tổng hợp collagen type III, được tách ra từ
procollagen type III []. Collagen là thành phần chính của chất cơ bản ngoại
bào. Ở gan, Collagen type III chiếm chủ yếu. Quá trình xơ hóa gan là do tổng
hợp quá mức chất cơ bản ngoại bào ở tế bào hình sao của gan. Tăng lắng đọng
chất cơ bản ngoại bào ở khoảng cửa Disse sẽ dẫn đến tổn thương gan, lâu
ngày sẽ dẫn đến xơ hóa. Vì thế xơ gan sẽ dẫn đến tăng các mảnh EMC, tăng
nồng độ PIIIP N-P trong máu. Do đó, PIIIP N-P có thể được xem như là chất
chỉ điểm huyết thanh cho xơ hóa gan và xơ gan.
Từ nhiều thập kỷ nay, trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về chỉ dấu
PIIIP N-P như là chất chỉ điểm cho xơ hóa gan trên nhiều đối tượng bệnh
nhân []. Tại Việt Nam, chúng tôi chưa thấy có nghiên cứu nào về vấn đề này.
Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được cho là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
xơ hóa gan và xơ gan. Tuy nhiên, nó là một phương pháp xâm lấn, có thể gây
ra nhiều biến chứng. Việc phát triển các chỉ dấu không xâm lấn trong chẩn
đoán xơ hóa gan và xơ gan là rất cần thiết. Hiện nay, trong thực hành lâm
sàng, các bác sỹ thường chẩn đoán xơ gan dựa vào lâm sàng, bằng tiền sử,
khám thực thể, xét nghiệm phụ trợ, kết hợp với phân tích trong phòng thí
nghiệm (nồng độ GOT và số lượng tiểu cầu..) nên bệnh nhân xơ gan thường
được phát hiện ở giai đoạn quá muộn. Vì vậy, nhằm đóng góp thêm
cơ sở khoa học giúp cho các nhà lâm sàng sàng lọc, chẩn
đoán sớm bệnh xơ gan, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên
cứu nồng độ N-terminal propeptide of procollagen type III (PIIIP NP) huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
nồng độ PIIIP N-P huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan.

7

2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ PIIIP N-P huyết
thanh với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng,
giai đoạn bệnh ở bệnh nhân xơ gan .


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về xơ gan
1.1.1. Khái niệm xơ gan
Thuật ngữ xơ gan được dịch từ chữ “Cirrhosis” có nghĩa là gan có màu
nâu và được Laennec sử dụng từ năm 1819. Dần dần người ta thấy xơ gan
không chỉ có màu nâu mà quan trọng hơn thế là bị tổ chức xơ xâm nhập làm
cho gan chắc lên. Đến năm 1919 Fiesinger và Albot đã phân biệt gan bị xơ
hoá với xơ gan.
Các hội nghị quốc tế về xơ gan đã thống nhất rằng về phương diện hình
thái học, xơ gan là hậu quả cuối cùng của quá trình tổn thương tế bào gan dẫn
đến xơ hoá lan toả trong nhu mô gan, làm đảo lộn cấu trúc tiểu thùy gan. Hậu
quả này hình thành các tiểu thuỳ giả, mô xơ phát triển liên tục khiến cho tuần
hoàn qua gan bị rối loạn, dòng máu từ tĩnh mạch cửa qua gan về tĩnh mạch
chủ dưới bị ngăn trở, tế bào gan bị tổn thương ngày càng nặng hơn cuối cùng
dẫn đến hai hội chứng lâm sàng của gan là hội chứng suy chức năng gan và
hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Như vậy xơ gan không phải là một bệnh riêng biệt mà là một hội chứng
bệnh lý, là hậu quả cuối cùng của quá trình tổn thương tế bào gan. Người ta
thấy trong xơ gan có sự kết hợp của 3 quá trình tổn thương:

- Tổn thương tế bào gan
- Tăng sinh tổ chức liên kết
- Tái tạo tế bào gan


9

Ba quá trình này tác động lẫn nhau khiến cho xơ gan ngày một nặng
thêm.
1.1.2. Dịch tễ học xơ gan
Xơ gan là giai đoạn cuối cùng của các bệnh gan mãn tính, được đặc
trưng bởi sự xơ hóa gan lan tỏa gây ra bởi bất kỳ một bệnh gan mãn tính nào.
Tỷ lệ mắc bệnh xơ gan ngày càng tăng đi cùng với việc gia tăng bệnh gan
mạn tính, nhất là trước các vấn nạn lạm dụng rượu bia, viêm gan virus B, C,
thực phẩm bẩn, thuốc tây, hóa chất gây tổn thương tế bào gan...
Theo tài liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 1980 - 2002), tỷ lệ
tử vong do xơ gan ở các nước từ 40 đến 70 trường hợp/100.000 dân/năm
[]. Từ năm 2000 đến 2015, tỷ lệ tử vong vì bệnh gan mạn tính và xơ gan ở
Hoa Kỳ đã tăng 31% ở độ tuổi 45-64 []. Nó là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 12 tại Hoa Kỳ vào năm 2013, với 37.879 trường hợp tử vong, tăng
1.585 so với năm 2012.
Dữ liệu gần đây từ Mellinger và cộng sự [] cho thấy trong năm 2015, ít
nhất 294.215 (tương đương với 0,27%) người Mỹ có bảo hiểm y tế bị xơ gan
[ ]. Những kết quả này cũng phù hợp với kết quả của Scaglione et al., nghiên
cứu dựa trên các chỉ số không xâm lấn của xơ hóa (AST, chỉ số tỷ lệ tiểu cầu
(APRI)), cho thấy có 633.323 (tương đương 0,27%) người Mỹ trưởng thành
được đánh giá từ 1999 đến 2010 trong một mẫu đại diện trên toàn quốc bị xơ
gan [ ]. Theo nghiên cứu của Beste, tỷ lệ tử vong do xơ gan tăng 52% từ năm
2001 đến 2013 [ ]. Tapper et al. gần đây đã báo cáo rằng từ năm 1999, tử vong
do bệnh tim mạch, ung thư và nhiễm trùng đã giảm, số ca tử vong do xơ gan

đã tăng 65% tại Hoa Kỳ, có 51.127 bệnh nhân tử vong vì xơ gan năm 2016 [].
Đáng chú ý, tử vong do xơ gan đang tăng 10,5% mỗi năm và đã tăng lên hơn
200% từ năm 2009 đến năm 2016 [ ].


10

Bệnh gan, trong đó xơ gan là giai đoạn cuối cùng, đang là nguyên nhân
gây tử vong phổ biến đứng hàng thứ 3 tại Anh. Tỷ lệ người chết bệnh gan và
xơ gan đang cao hơn so với các nước Tây Âu khác, Báo cáo gần đây cho thấy,
ở Anh, tỷ lệ xơ gan đang gia tăng với tốc độ nhanh hơn so với 4 bệnh ung thư
phổ biến nhất là phổi, vú, ruột, tuyến tiền liệt []. Nguyên nhân chính là do
tăng số tiêu thụ rượu và béo phì. Ở Anh, tiêu thụ rượu trên đầu người theo dân
số đã tăng gấp đôi trong nửa thập kỷ qua, và cứ 4 người thì có 1 người bị xem
là béo phì [].
Tử vong do xơ gan toàn cầu tăng từ khoảng 676.000 vào năm 1980 lên
hơn 1 triệu trong năm 2010 (khoảng 2% tổng số toàn cầu). Tỷ lệ tử vong do
xơ gan ở Mexico là cao nhất ở Mỹ Latinh. Tại Pháp và Ý, tỷ lệ tử vong do xơ
gan giảm từ 50% đến 60%; ngược lại, ở Anh, tỷ lệ tử vong tăng khoảng một
phần ba. Tỷ lệ tử vong do xơ gan cũng tương đối cao ở các nước Trung Á, đặc
biệt là Mông Cổ, Uzbekistan và Kyrgyzstan, và ở một số khu vực thuộc châu
Phi hạ Sahara, đặc biệt là Gabon. Khoảng 0,1% nam giới Hungary sẽ
chết vì xơ gan mỗi năm so với 0,001% phụ nữ Hy Lạp.

WHO báo cáo rằng xơ gan chiếm 1,8% tổng số ca tử
vong ở châu Âu (170.000 ca tử vong mỗi năm) với tỷ lệ cao
nhất được ghi nhận ở Đông Nam và Đông Bắc Châu Âu []. Một
nghiên cứu dựa trên cơ sở dữ liệu tử vong của WHO báo cáo
sự gia tăng triệt để tỷ lệ tử vong do xơ gan từ những năm
1970 trong một nhóm các quốc gia Đông Nam Âu. Ví dụ, ở

Hungary từ giữa những năm 1970 đến giữa những năm
1990, tỷ lệ tử vong do xơ gan tăng từ 20 đến 148 trên
100.000 nam (mức cao nhất từng được đăng ký ở bất kỳ quốc
gia châu Âu nào) và từ khoảng 8 đến 48 trên 100.000


11
nữ [] . Đến năm 2002, tỷ lệ này đã giảm nhẹ xuống còn 103
trên 100.000 nam và 32 trên 100.000 nữ [] . Những thay đổi
đáng kể cũng được quan sát thấy ở các nước đông bắc châu
Âu (ví dụ Estonia, Latvia, Litva và Ba Lan). Sự sụt giảm đáng
kể về tỷ lệ tử vong do xơ gan đã được quan sát thấy ở các
nước Địa Trung Hải (ví dụ Pháp, Ý, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha
và Hy Lạp) trong lịch sử có tỷ lệ tử vong do xơ gan cao nhất ở
cả hai giới. Tiêm vắc xin HBV, giảm tiêu thụ rượu và giảm
truyền HCV có lẽ đã góp phần vào việc giảm này.

Ở Đức, xơ gan thường là hậu quả của bệnh gan nhiễm mỡ do nghiện
rượu hoặc các nguyên nhân khác, nhưng cũng có thể do viêm gan B và viêm
gan C. Xơ gan thường gặp ở người thừa cân và người hút thuốc. Các nguyên
nhân cơ bản của bệnh xơ gan quyết định tốc độ tiến triển của nó và là trọng tâm
của các nỗ lực phòng ngừa và điều trị. Tỷ lệ mắc bệnh xơ gan ở Đức đang tăng
lên, xếp hạng 20 trong số 20 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong cả
nước.
Việt Nam là một nước thuộc khu vực Đông Nam Á, nơi có tỷ lệ nhiễm
virus viêm gan B và C cao. Có tới 8,4 triệu người (10,7%) nhiễm HBV mạn


12

tính ở nước ta, tần suất này thay đổi tùy theo yếu tố nguy cơ kèm theo, khá
cao ở người tiêm chích ma túy và người nhiễm HIV, nhóm dùng ma túy tiêm
chích cao hơn (17,4%), nhóm chạy thận nhân tạo là 14,3%, nhóm nguy cơ
thấp là 9,4% []. Tình hình lạm dụng rượu ngày càng phổ biến và bệnh nhân
nhập viện vì bệnh gan do rượu ngày càng tăng. Chính vì vậy, tỷ lệ bệnh gan
mạn tính và xơ gan cũng ở mức cao. Theo thống kê của tổ chức y
tế WHO, năm 2016, tại Việt Nam, tỉ lệ mắc bệnh xơ gan là
44,5/100.000 dân đối với nam và 8.6/100.000 dân đối với nữ
[]. Đây là một tỷ lệ tương đối cao so với trên toàn thế giới.
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh xơ gan
1.1.3.1. Xơ gan do virus
Có 5 loại virut gây ra tình trạng viêm gan do nhiễm
virus, đó là virus viêm gan A (HAV), virus viêm gan B (HBV),
virus viêm gan C (HCV), virus viêm gan D (HDV) và virus viêm
gan E (HEV). Tất cả các virus viêm gan có thể gây viêm gan
cấp tính. Tuy nhiên, chỉ có HBV, HCV và HDV gây nên viêm
gan mạn tính, dẫn đến xơ gan và ung thư gan nguyên phát [].
Có thể coi virus viêm gan B, C, D mạn tính là nguyên
nhân hàng đầu dẫn tới xơ gan; đặc biệt là virus viêm gan B.
Virus viêm gan xâm nhập vào gan sẽ phá hủy và gây tổn
thương các tế bào gan, dần dần hình thành các mô xơ, sẹo.
Sự xâm nhập của các virus gây suy tế bào gan, ảnh hưởng tới
các hoạt động thải độc của gan. Kết quả là khiến chức năng
gan bị suy yếu. Trong khi đó, các tế bào gan chưa bị phá hủy
sẽ phải hoạt động quá sức và nhanh chóng bị suy giảm, thúc
đẩy quá trình xơ gan diễn ra nhanh chóng.
WHO ước tính năm 2015, trên toàn cầu có khoảng 257
triệu người sống chung với nhiễm HBV mạn tính và 71 triệu
người bị nhiễm HCV mạn tính. Các khu vực Châu Phi và Tây

13
Pacific chiếm 68% số người nhiễm bệnh. Nhiễm HCV có sự
khác biệt lớn giữa và trong các quốc gia, trong đó khu vực
Đông Địa Trung Hải và khu vực Châu Âu có tỷ lệ nhiễm HCV
cao nhất.

Virus viêm gan B, C

1.1.3.2. Xơ gan do rượu bia
Dùng rượu quá mức là nguyên nhân chính dẫn đến xơ hóa gan và xơ
gan, rồi sẽ gây ra những biến chứng đe dọa đến tính mạng như ung thư gan,
suy gan và tử vong [].
Từ lâu, người ta đã biết rằng chuyển hóa ethanol làm thay đổi trạng thái
oxy hóa nội bào. Gan và, ở một mức độ thấp hơn, đường tiêu hóa,
là nơi chính của quá trình chuyển hóa rượu. Có 2 con đường
chính chuyển hóa rượu ở gan: alcohol dehydrogenase và
cytochrom P450 (CYP) 2E1. Alcohol dehydrogenase là một
enzyme cytosolic của tế bào gan chuyển đổi rượu thành
acetaldehyd. Acetaldehyd sau đó được chuyển hóa thành
acetate thông qua enzyme acetaldehyd dehydrogenase của
ty

thể. CYP

2E1

cũng

chuyển

đổi

rượu

thành

acetaldehyd. Acetaldehyde đuợc hình thành, là một chất độc, sẽ nhanh


14

chóng được oxy hóa để chuyển thành Acetate. Ở những người lạm dụng rượu,
lượng Acetaldehyde được sản sinh với một mức quá lớn sẽ không được
chuyển hóa hết và gắn vào màng tế bào gây tổn thương tế bào thông qua các
cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu quả là quá trình tạo xơ.
Tổn thương gan xảy ra thông qua một số con đường liên
quan đến nhau. Quá trình giáng hóa rượu thành Acetaldehyde thông qua
xúc tác của ADH tạo nên những biến đổi trầm trọng trong hệ thống oxy hóa
khử của tế bào gan. Cơ chế là do sự gia tăng của NADH và thiếu hụt NAD+ ,
thúc

đẩy

gan

nhiễm

mỡ

thông

qua

việc

ức

chế

gluconeogenesis và oxy hóa axit béo. CYP 2E1, được điều hòa
trong sử dụng rượu mãn tính, tạo ra các gốc tự do thông qua
quá

trình

oxy

hóa

nicotinamide

adenine

dinucleotide

phosphate (NADPH) thành NADP. Phơi nhiễm rượu mãn tính
cũng kích hoạt các đại thực bào gan, sau đó tạo ra yếu tố hoại
tử khối u (TNF-alpha). TNF-alpha gây ra ty thể để tăng sản
xuất các loại oxy phản ứng. Stress oxy hóa này thúc đẩy hoại

tử tế bào gan và apoptosis, được phóng đại ở những người
nghiện rượu thiếu chất chống oxy hóa như glutathione và
vitamin E. Các gốc tự do bắt đầu peroxid hóa lipid, gây viêm
và xơ hóa. Viêm cũng được kích hoạt bởi acetaldehyd, khi liên
kết cộng hóa trị với protein tế bào, tạo thành các chất gây
nghiện có tính kháng nguyên.


15

Có lẽ sự thay đổi đáng ngạc nhiên nhất trong dịch tễ học của bệnh xơ
gan là sự gia tăng mạnh về tỷ lệ mắc bệnh gan do rượu. Ở hoa kỳ, heo nghiên
cứu của Mellinger và cộng sự cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh xơ gan liên quan đến
rượu là 0,10% và tăng đáng kinh ngạc 43% so với năm 2009 [ 7 ]. Vào năm
2016, tỷ lệ tử vong do xơ gan cho những người ở độ tuổi 25 -34 ở hoa kỳ đã
tăng lên hơn 200% kể từ năm 2009, gần như hoàn toàn do bệnh gan do rượu.
[ 11]. Ở Anh, tỷ lệ bênh nhân xơ gan tăng đi cùng với tăng tiêu thụ rượu và
béo phì. Ở Đức, rượu cũng được xem như nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan.
Đặc biệt, trên người có virus viêm gan B hoặc C, hay người có sẵn
bệnh về gan thì rượu bia chính là chất xúc tác làm cho bệnh xơ gan tiến triển
một cách nhanh chóng và nghiêm trọng hơn.
1.1.3.3. Xơ gan do thuốc và hóa chất
Một số thuốc và hóa chất có nguy cơ gây hại cho gan như thuốc điều trị
lao, thuốc tránh thai, thuốc điều trị tâm thần, quinidin, methyldopa,


16

sulfamid...Ngoài ra nhiễm độc mạn tính một sơ hóa chất như ĐT, asen,
aflatoxin, phospho, một số alkaloid cũng có thể gây nên xơ gan

1.1.3.4. Nguyên nhân khác
Một số trường hợp mật bị ứ đọng vì viêm/tắc đường mật làm ảnh
hưởng, tổn thương tế bào gan, lâu ngày là nguyên nhân dẫn tới xơ gan.
Sự thiếu dinh dưỡng do ăn quá thiếu chất đạm, thiếu Vitamin, thiếu các
chất hướng mỡ (lipotrope) có thể gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ cũng có
nguy cơ dẫn đến xơ gan.
Ngoài ra, ký sinh trùng, xơ gan do mạch máu hoặc xơ gan do xung
huyết, xơ gan do lách to…cũng là những nguyên nhân gây bệnh xơ gan dù
không phổ biến.
Xơ gan do di truyền và chuyển hóa: bệnh Wilson, bệnh galactose huyết
bẩm sinh, bệnh không dung nạp fructose di truyền...
Xơ gan ứ mật nguyên phát, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát.
Xơ gan do suy tim mạn tính, hội chứng Pick, hội chứng tăng áp lực tĩnh
mạch cửa tiên phát vô căn…
Gần đây, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) được ghi nhận
như là nguyên nhân chính gây xơ hóa gan. Ludwig và cộng sự mô tả nó lần
đầu tiên, và nó được xem như là một phần của bệnh gan nhiễm mỡ không do
rượu (NAFLD). NAFLD là bệnh gan thường gặp nhất ở các nước phương
Tây, ảnh hưởng 20% - 33% dân số. Trong một cuộc khảo sát số lượng lớn ở
Trung Quốc, tần suất NAFLD khoảng 15% - 30% [69].
NASH là một phần của hội chứng chuyển hóa với đặc điểm béo phì, đái
tháo đường type 2, rối loạn chuyển hóa lipid, và đề kháng insuline. Hiện
nay, tần suất béo phì ngày càng gia tăng nên có sự gia tăng tần suất bệnh gan
thoái hóa mỡ không do rượu. Nhìn chung, viêm gan do virus và rượu là
nguyên nhân thường gặp nhất.


17

Trong những nguyên nhân trên, tiến trình tự nhiên của xơ hóa gan trong

bệnh viêm gan virus C là được hiểu hoàn chỉnh nhất, còn bệnh viêm gan virus
B và bệnh viêm gan thoái hóa mỡ bao gồm do rượu và không do rượu vẫn
chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Diễn tiến xơ hóa gan trong những bệnh khác
phần lớn đều là những giả thuyết, nhưng sự phát triển đến xơ gan cần nhiều
năm đến nhiều thập niên.

1.1.4. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán xơ gan
1.1.5. Sinh lý bệnh của xơ hóa gan và xơ gan
Xơ hóa gan là hậu quả của đáp ứng làm lành tổn thương gan
trước những tổn thương lặp đi lặp lại liên tục.
1.1.5.1. Cấu trúc gan bình thường


18
Gan là cơ quan nội tạng đơn lớn nhất trong cơ thể, nằm ở
góc phần tư trên - bên phải vùng bụng. Gan nặng khoảng 1.400
gram ở người trưởng thành.
Gan được cấu tạo bởi 60% là tế bào gan, phần còn lại là
tế bào nội mô, tế bào hình sao. Giữa các dãy tế bào gan là các
mao mạch kiểu xoang gọi là xoang gan. Trong xoang gan có
các TẾ BÀO KUPFFER - là loại tế bào tham gia vào cơ chế sinh
bệnh của hầu hết các bệnh lý về gan.
- Tế bào sao: nằm trong khoảng Disse. Tế bào này trước đây còn gọi là
tế bào Ito, tế bào mỡ, tế bào quanh xoang hay tế bào chứa mỡ. Loại tế bào này
quan trọng trong việc hình thành xơ hóa gan. Hoạt hóa tế bào sao có thể
làm tích tụ chất nền ngoại bào (ECM)
- Khoảng Disse: nằm trong xoang gan, giữa lớp nội mô và lớp tế bào
gan và có chứa ít chất nền tỉ trọng thấp, còn gọi “chất nền giống màng đáy”.

Hình 1.2: Cấu trúc xoang và vị trí tế bào sao ở gan bình thường []

Nguồn: Friedman S.L. (2003), J. of Hepatology
1.1.5.2. Thay đổi cấu trúc gan khi bị tổn thương


19

Khi gan bị tổn thương liên tục, chất nền tỉ trọng thấp trở thành mô
“giống sẹo” và chức năng tế bào gan suy giảm, giải thích được lý do tại sao
trong xơ hóa gan tiến triển biểu hiện lâm sàng là giảm albumin máu, giảm
chức năng khử độc thuốc, giảm yếu tố đông máu [].
Cấu trúc xoang gan bình thường với tế bào sao và hệ thống chân phức
tạp bao quanh xoang, rất ít chất nền trong giai đoạn này. Những thay đổi khi
tế bào gan bị tổn thương mạn tính []:
- Thâm nhiễm tế bào lympho viêm vào chủ mô gan. Một số tế bào gan
chết theo chương trình. Tế bào Kupffer được hoạt hóa. Phóng thích hóa chất
trung gian tạo sợi.
- Tăng sinh tế bào sao lên nhiều lần và được bao quanh một lượng lớn
chất nền protein ngoại bào. Quá trình này làm mất vi nhung mao tế bào gan
và biến mất các khe giữa các tế bào nội mạc xoang, trương lực co thắt các tế
bào sao gây tăng đề kháng với dòng máu trong xoang gan.

Hình 1.3: Thay đổi cấu trúc khi gan bị tổn thương []
Nguồn: Ramon Bataller and David A. Brenner, Liver fibrosis, J. Clin Invest
1.1.5.3. Thành phần chất nền ngoại bào của gan xơ


20

Xơ hóa mô gan được đặc trưng bởi sự lắng đọng quá mức chất nền
ngoại bào (ECM) liên quan đến tái sắp xếp ở mức độ mô học và phân tử các

loại collagen, proteoglycan, glycoprotein và hyaluronan.
Sau một tổn thương gan cấp, như viêm gan do virus, có hiện tượng tái
tạo tế bào chủ mô gan để thay thế cho các tế bào hoại tử và các tế bào chết
theo chương trình. Quá trình này liên quan với đáp ứng viêm và sự lắng đọng
có giới hạn của ECM. Nếu tổn thương gan vẫn tiếp diễn và sự tái tạo gan thất
bại thì các tế bào gan đuợc thay thế bằng ECM, bao gồm cả các sợi collagen.
Sự phân bố của các chất sợi tùy thuộc vào nguồn gốc của tổn thương gan.

Biểu đồ 1.2: Thành phần chất nền ngoại bào gan xơ và những thay đổi []
Trong viêm gan virus mạn tính và rối loạn đường mật mạn tính, các mô
xơ khu trú đầu tiên ở quanh khoảng cửa. Trong khi với bệnh gan do rượu, các
mô xơ tập trung chủ yếu quanh trung tâm và quanh xoang.
1.1.5.4.Tế bào sao và hiện tượng hóa sợi


21

Tế bào sao được Von Kupffer phát hiện năm 1876, nhưng vẫn còn
nhầm lẫn giữa tế bào sao và đại thực bào (tế bào Kupffer). Mãi cho đến năm
1951, Ito mới xác định 2 loại tế bào này là riêng biệt [].
Tế bào sao có bào tương chứa lượng lớn retinoid (Vitamin A), chủ yếu
nằm bao quanh nhân tế bào. Nó có vai trò quan trọng trong việc tạo sợi trong
các bệnh gan.
Hiện tượng hóa sợi tế bào sao:
Khi gan bị tổn thương - do virus viêm gan, do nghiện rượu, độc tố,
chấn thương, do ứ sắt, do tăng vitamin A hoặc các yếu tố khác - tế bào sao
được hoạt hóa. Sự hoạt hóa này chuyển tế bào sao từ trạng thái nghỉ sang
trạng thái hoạt động và sẽ kích thích các tế bào miễn dịch viêm giải phóng ra
các cytokine, các yếu tố tăng trưởng và các chất hóa học khác. Các chất hóa
học này hỗ trợ trực tiếp các tế bào gan hoạt hóa và giải phóng ra collagen,

glycoprotein (fibronectine, proteoglycan, và các chất khác). Các chất này ứ
đọng trong gan gây nên sự tích tụ các chất nền ở ngoại bào. Cùng lúc này quá
trình phân hủy hoặc thoái hóa collagen bị suy yếu.
Các nghiên cứu gần đây về xơ hóa gan cho thấy tế bào sao đóng vai trò
chủ yếu trong việc sản sinh sợi collagen trong xơ gan. Khi tế bào sao ở trạng
thái nghỉ,nó sản sinh ra một lượng nhỏ collagen type III và IV. Khi được hoạt
hóa, ngoài sản sinh ra chủ yếu collagen type I, chúng còn tạo thêm collagen
type III, IV, VI, fibronectine, acid hyaluronic và các protein khác.
1.1.5.5. Các giai đoạn hoạt hóa tế bào sao
Sự hoạt hóa tế bào sao (Ito) xảy ra ít nhất qua 2 giai đoạn [].
- Giai đoạn khởi đầu:
Các tế bào sao phì đại đáp ứng với các cytokine sinh sợi và tăng sinh.
+Trong tổn thương gan thực nghiệm, sự thâm nhiễm đại thực bào (tế
bào Kupffer) xảy ra trước khi sự hoạt hóa tế bào sao diễn ra. Sự tiếp xúc của
tế bào sao ngay sau khi cấy vào môi trường đã cấy tế bào Kupffer trước đó
thúc đẩy sự hoạt hóa làm tăng sự tăng sinh và tạo sợi.


22

+ Mặc dù TGF1 có vai trò quan trọng, nhưng các tế bào gan, tiểu cầu,
lympho bào cũng là nguồn gốc của các yếu tố khởi phát.
+ Quá trình viêm cũng là yếu tố quan trọng cho sự hoạt hóa tế bào sao.
Phần lớn các dạng tổn thương gan mạn tính ở người có quá trình viêm nổi bật,
đặc biệt là viêm gan do virus, do rượu…
Các thụ thể cytokine gây sự tăng sinh và sinh sợi là sự kiện xảy ra sớm
và chủ yếu trong quá trình hoạt hóa tế bào sao.
- Giai đoạn duy trì:
Phản ứng đáp ứng tế bào đối với các cytokine này dẫn đến những thay
đổi trong môi trường ngoại bào nhờ đó thúc đẩy hoạt hóa tế bào sao. Khi tế

bào sao được hoạt hóa tạo ra các thụ thể cytokine, một số các cytokine được
xác định rõ có thể kích thích và tạo ra sự tăng sinh tế bào và sinh sợi. PDGF
là cytokine có hoạt tính tăng sinh hiệu quả nhất. TGF1 là chất trung gian có
tính sinh sợi hiệu quả nhất.

Biểu đồ 1.3: Sự hoạt hóa tế bào sao và xơ hóa gan []
+ Tác động gián tiếp vào sự hoạt hóa tế bào sao (Ito). Các nghiên cứu
đầu tiên cho thấy trong tổn thương gan mạn tính, tế bào Kupffer cũng có thể


23

thoái biến thành collagen type V, chất nền dưới nội mạc có thể bị hoạt hóa do
tăng tiết collagen type IV trong tế bào sao được hoạt hóa.
Xơ hóa gan liên quan tới những thay đổi chủ yếu về số lượng và thành
phần của ECM. Ở giai đoạn tiến triển, lượng ECM ở tế bào gan nhiều gấp 6
lần lúc bình thường, gồm các sợi collagen (type I, III và V), fibronectin,
undulin, elastin, laminin, hyaluronan, và proteoglycan. Sự tích tụ ECM là hậu
quả của cả 2 quá trình: sự gia tăng tổng hợp và giảm thoái hóa. Tăng quá mức
các men TIMP (Ức chế tiêu protein mô) làm giảm các men MMP (Tiêu
protein chất nền) ảnh hưởng đến hoạt động làm giảm lượng ECM.
Tế bào sao là tế bào chính sản xuất ECM ở gan bị tổn thương. Ở gan
lành, tế bào sao tập trung ở khoảng cửa và là nơi dự trữ chính của Vitamin A.
Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa hoặc chuyển dạng
thành những tế bào giống nguyên bào sợi cơ, có khả năng co rút, tiền viêm, và
có đặc tính hóa xơ. Những tế bào sao hoạt hóa sẽ di chuyển và tích tụ ở
những vùng mô cần sửa chữa, tiết ra một lượng lớn chất nền ngoại bào và
điều hòa sự thoái biến chất này. Những loại tế bào gan khác cũng có khả năng
tạo xơ [73]. Trong xơ hóa gan do tắc mật, các nguyên bào sợi cơ bắt nguồn từ
những mạch máu nhỏ ở khoảng cửa tăng sinh quanh các đường mật, mở đầu

cho việc lắng đọng collagen [Biểu đồ 1.3].
Tăng hoạt động tiêu hủy collagen là cơ chế chính của sự hồi phục xơ
gan. Những sợi collagen (type I và III) bị thoái hóa và tiêu hủy bởi men MMP
(men tiêu collagen) ở mô kẽ. Trong giai đoạn hồi phục, hoạt động của MMP
tăng lên liên quan đến sự giảm hoạt động của TIMP-1 [49], [Biểu đồ 1.4].


24

Biểu đồ 1.4: Con đường thoái biến của chất nền ngoại bào []
Ở người, có thể thấy xơ hóa gan thoái triển sau khi điều trị thành công
bệnh nền. Hay nói cách khác, đặc điểm chung cho tất cả những bệnh nhân có
cải thiện xơ gan là loại trừ được nguyên nhân gây bệnh với gan. Điều này
được thấy ở bệnh nhân bệnh gan do quá tải sắt và đồng, do rượu, do nhiễm
HBV, tắc nghẽn đường mật trong viêm tụy mạn tính, bệnh gan tự miễn
1.2. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
Xác định chính xác giai đoạn xơ hóa gan rất quan trọng trong tiên
lượng, tầm soát và quyết định điều trị ở bệnh nhân có bệnh gan mạn cũng như
bệnh xơ gan trong thực hành lâm sàng. Sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng
để đánh giá xơ hóa gan nhưng đã bộc lộ một số hạn chế. Để khắc phục những
hạn chế này, các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập đã phát
triển bao gồm các chỉ dấu sinh học và những kỹ thuật đo độ cứng của gan.
Tuy nhiên, phương pháp nào cũng có những thuận lợi và hạn chế riêng. Một
số nghiên cứu đã cho thấy khi kết hợp các phương pháp này với nhau đã làm
tăng độ chính xác trong đánh giá xơ hóa gan.
1.2.1. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan:
Theo phân loại Metavir của giải phẫu bệnh, các giai đoạn xơ hóa gan
bao gồm F0 (không có xơ hóa), F1(xơ hóa khoảng cửa), F2 (xơ hóa khoảng
cửa với vài cầu nối), F3 (xơ hóa bắt cầu) và F4 (xơ gan). Có 4 mức độ xơ hóa

25

gan: không xơ hóa hay xơ hóa nhẹ khi F0, F1; xơ hóa đáng kể (significant
fibrosis) khi ≥ F2 (F2-4), xơ hóa nặng (advance fibrosis) khi ≥ F3 (F3-4) và
xơ gan (F4). Việc xác định mức độ xơ hóa gan có 3 vai trò chính sau đây:
- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định bắt đầu điều trị, đặc
biệt đối với viêm gan mạn do vi-rút C, để tránh tiến triển đến xơ gan khi có xơ
hóa đáng kể.
- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt
đầu tầm soát biến chứng (ung thư tế bào gan, dãn tĩnh mạch thực quản…) đối
với xơ hóa nặng.
- Theo dõi điều trị: đánh giá tiến triển hay thoái triển xơ hóa gan.
1.2.2. Phân loại các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan bao gồm 2 nhóm chính: xâm lấn
và không xâm lấn (bảng 1)
Bảng 1.1: Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
Xâm nhập
Không xâm nhập

Sinh thiết gan
Chỉ điểm sinh học
- Các chỉ điểm xơ hóa gián tiếp
- Các chỉ điểm xơ hóa trực tiếp
 Không chuyên biệt
 Chuyên biệt
Chẩn đoán hình ảnh
- Hình ảnh cắt ngang
- Đo độ đàn hồi gan
 Tĩnh: Đo độ đàn hồi thời gian thực (Real-Time

Elastography: RTE)
 Động: Đo độ đàn hồi thoáng qua (Transient
Elastography: TE)
o Đo độ đàn hồi bằng MRI (Magnetic Resonance
Elastography: MRE)
o Kỹ thuật tạo hình xung lực xạ âm (Acoustic
Radiation Force Impulse: ARFI)
o Đo độ đàn hồi sóng biến dạng (Shear Way
Elastography: SWE)

1.2.4. Đánh giá xơ hóa gan xâm lấn – sinh thiết gan