Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh và giá trị của PETCT trong chẩn đoán giai đoạn tiên lượng và theo dõi đáp ứng điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ

1

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là bệnh lý ác tính khá phổ biến. Theo thống kê của hiệp
hội ung thư Hoa Kỳ năm 2006, ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng
đầu trong các bệnh ung thư (khoảng 162.460 vào năm 2006), chiếm khoảng
13% các loại ung thư và chiếm 28% các ca tử vong ung thư [1]. Ung thư phổi
là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong của bệnh ung thư ở châu Âu năm
2006 (khoảng 334 800 trường hợp tử vong), sau ung thư tuyến tiền liệt, và là
loại thường gặp nhất của bệnh ung thư ở nam giới. Tỷ lệ mắc và tử vong năm
2006 là 75,3 và 64,8 / 100.000 dân/ năm [2].
Ở Việt Nam, ung thư biểu mô tế bào gan là loại ung thư phổ biến trên
cả nước. Theo ghi nhận dịch tễ học ung thư trong năm 2004, ung thư phổi là
loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mới mắc ở Hà Nội là
39,8/100.000 [3].
Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) chiếm 15% -18% của tất cả các
trường hợp. Trong những năm gần đây tỷ lệ SCLC đã giảm, liên quan đến hút
thuốc lá [2]. SCLC là một khối u cực kỳ ác tính với triệu chứng lâm sàng rất
nghèo nàn. Nếu không điều trị, thời gian sống sót trung bình sau khi chẩn
đoán là 1-3 tháng. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng ban đầu cao với hóa trị, tuy nhiên chỉ
có 10-15% bệnh nhân sống sót sau 2 năm [4]. Triệu chứng lâm sàng của
SCLC rất nghèo nàn so với NSCLC, khối u phát triển rất nhanh, tăng gấp đôi
trong cùng thời gian, di căn xa nhanh so với ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ (NSCLC) [5].
Ung thư phổi nếu phát hiện muộn, tiên lượng rất xấu, tỉ lệ tử vong rất cao
và tử vong trong một thời gian ngắn kể từ khi phát hiện được bệnh. Việc chẩn
đoán sớm và đánh giá giai đoạn ung thư phổi là nhu cầu cần thiết và cấp bách.

2

2
Cho đến nay đã có một số nghiên cứu về giá trị của PET/CT trong chẩn
đoán ung thư phổi tế bào nhỏ trên thế giới. Tuy nhiên ở nước ta chưa có
nghiên cứu nào đề cập đến vai trò của PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi
tế bào nhỏ. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm hình
ảnh và giá trị của PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn - tiên lượng và theo
dõi đáp ứng điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ”, với mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm hình ảnh ung thư phổi tế bào nhỏ trên
PET/CT.
2. Xác định giá trị PET/CT trong đánh giá giai đoạn ung thư phổi
tế bào nhỏ.
3. Xác định vai trò PET/CT trong đánh giá kết quả điều trị ung thư
phổi tế bào nhỏ.


3

3
Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung
thư ở Hoa Kỳ, khoảng 162.460 vào năm 2006, chiếm khoảng 13% các loại
ung thư và chiếm 28% các ca tử vong ung thư [1].
Cũng theo hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính rằng có 221.130 trường
hợp mắc ung thư phổi của tất cả các loại mô học và 156.940 ca tử vong do

ung thư phổi xảy ra ở Hoa Kỳ trong 2011 [6].
Ở châu âu, ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong năm
2006 (khoảng 334.800 trường hợp tử vong). sau ung thư tuyến tiền liệt, ung
thư phổi là loại thường gặp nhất của bệnh ung thư ở nam giới. Tỷ lệ mắc và tử
vong năm 2006 là 75,3 và 64,8 / 100.000 dân/ năm. Ung thư phổi tế bào nhỏ
(SCLC) chiếm 15% -18% của tất cả các trường hợp. Trong nhứng năm gần
đây tỷ lệ SCLC đã giảm, liên quan đến hút thuốc lá [2]
Một nghiên cứu khác cho thấy ước tính có khoảng 1,6 triệu ca ung thư
phổi mới được chẩn đoán trên toàn thế giới mỗi năm. Các tỷ lệ mắc cao nhất
ở nam giới là quan sát ở Trung / Đông và Nam Âu (57 và 49 / 100.000, tương
ứng), trong khi ở phụ nữ cao nhất giá được tìm thấy ở Bắc Âu (36.100.000)
[7]. tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân ung thư phổi chỉ có cải thiện đôi
chút trong suốt thập kỷ qua nhưng vẫn ở mức thấp 10% [8].
Ở Việt Nam, theo Nguyễn Việt Cồ và cộng sự (1996), tỉ lệ mắc ung thư
phổi là 60/100.000 dân, mỗi năm có khoảng 42.000 bệnh nhân ung thư phổi ở
nước ta [9]. Theo ghi nhận tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007 ung thư phổi
chiếm vị trí thứ nhất ở nam giới, chiếm 21,4% trong tổng số các loại ung thư,


4

4
tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 39,9/100.000 dân và vị trí thứ 4 ở nữ giới chiếm
8,1%, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,2/100.000 dân. Hiện nay ung thư phổi
đang có xu hướng tăng dần ở nữ giới. Độ tuổi hay mắc là từ 60-70 tuổi, đang
có xu hướng trẻ hoá [10].
Nguyễn Hải Anh và cộng sự (2002) nghiên cứu trên hơn 800 bệnh nhân
ung thư phổi thấy lứa tuổi trên 40 là 92,3%, tỷ lệ nam/nữ là 4,9/1. Trần Đình
Hà (2009) nghiên cứu trên 123 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thấy
tỷ lệ mắc cao nhất ở lứa tuổi 40-60 (91,7%). Trong nghiên cứu của Mai Trọng

Khoa và cộng sự (2010) trên 33 bệnh nhân ung thư phổi thấy lứa tuổi mắc
bệnh nhiều nhất là 55-56 tuổi (65%). Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa (2012)
cho kết quả: độ tuổi trung bình của cả 2 giới là 58,0, tần suất hay gặp nhất ở
độ tuổi 55-65 tuổi, có tiền sử hút thuốc lá; chủ yếu là nam giới, tỷ lệ nam/nữ
là 3,2/1 [10].
Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) bắt nguồn từ tiền thân của tế bào thần
kinh nội tiết và được đặc trưng bởi tăng trưởng nhanh [11].
Hầu như tất cả các bệnh nhân có tiền sử sử dụng thuốc lá. Vì thế, thói
quen hút thuốc được liên kết chặt chẽ với tỷ lệ bệnh. Ngừng hút thuốc không
chỉ làm giảm nguy cơ phát triển SCLC mà còn được chứng minh để giảm
nguy cơ tử vong của bệnh nhân SCLC gần 50% [12].
Do quá trình phát triển nhanh, sàng lọc bởi hình ảnh X quang không
dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong [13].
Các loại ung thư phổi thường gặp là: ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ. Đánh giá chính xác giai đoạn bệnh để lựa
chọn chiến lược điều trị phù hợp là điều hết sức quan trọng đối với ung thư
phổi [10].
Tuổi: bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ hay gặp ở tuổi khoảng 60-70
[14]. Tỉ lệ nam giới mắc bệnh cao hơn nữ, với tần suất 2,6:1 [11][15].


5

5
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: đây là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với bệnh ung thư
phổi. Hút thuốc lá càng nhiều, càng có nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi [16].
Những người hút thuốc có tuổi thọ trung bình ngắn hơn người không hút
thuốc 5-8 năm và làm tăng tỉ lệ tử vong 30-80% [17].
- Yếu tố di truyền: Có một thành phần di truyền liên quan đến sinh

bệnh học của ung thư phổi, liên quan đến sự nhạy cảm với bệnh khi có hoặc
không có tiếp xúc với khói thuốc [18][19]
- Chủng tộc và dân tộc: tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn đáng kể ở
người da đen và người Hawaii bản xứ và Polynesia khác và thấp hơn ở người
Mỹ gốc Tây Ban Nha và hơn nhóm người da trắng ở Mỹ Nhật Bản.
- Tuổi: tuổi càng cao, tỉ lệ mắc càng cao. Hơn 65% bệnh nhân ung thư
phổi có tuổi lớn hơn 65 [16]. Trong thập kỷ qua, tỷ lệ mắc và tử vong do ung
thư phổi đã giảm ở những người trong độ tuổi từ 50 tuổi trở xuống nhưng đã
tăng lên trong số những người từ 70 tuổi trở lên [20]
- Chế độ ăn uống và béo phì: chế độ ăn uống có liên quan đến khoảng
30% của tất cả các ung thư [21]. Nhiều báo cáo cho thấy các yếu tố dinh
dưỡng góp phần vào nguy cho nguy cơ ung thư phổi [22]. Nồng độ trong
huyết thanh thấp của chất chống oxy hóa như vitamin A, C, E có liên quan với
sự phát triển của ung thư phổi [23][24]. Retinol) và một carotenoid là các
thành phần thực vật duy nhất được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống
lại bệnh ung thư phổi. Đặc biệt, β-carotene, một chất carotenoid nổi bật, đã
được chứng minh là có hiệu quả bảo vệ lớn nhất chống lại ung thư phổi [25].
Vitamin C và E (α-tocopherol) cũng đã được chứng minh là có một số ảnh
hưởng trong bảo vệ chông lại ung thư phổi [26][27].
- Liên quan ung thư phổi với bệnh lý tắc nghẽn đường thở: một số
có liên quan với tăng nguy cơ ung thư phổi nhất là COPD [16]. Hút thuốc lá


6

6
là nguyên nhân chính của cả hai bệnh ung thư phổi và COPD [16]. Một
nghiên cứu về phụ nữ không hút thuốc bị ung thư phổi cho thấy có sự liên
quan có ý nghĩa thống kê giữa sự hiện diện của sự tắc nghẽn phổi mạn tính và
sự phát triển của ung thư phổi [28]. Một số nghiên cứu cho thấy có bằng

chứng cản trở luồng không khí hô hấp là một nguy cơ cho ung thư phổi [29]
[30].
- Nhiễm trùng: nhiễm trùng là một yếu tố gây bệnh ung thư phổi đã
được gợi ý nhưng vẫn còn gây tranh cãi [16]. Nghiên cứu của Syrjänen cho
thấy có sự liên quan giữa HPV và ung thư phổi tế bào vảy phế [31].
- Chất sinh ung thư nghề nghiệp: một số chất nơi làm việc đã được đề
xuất hoặc đã được chứng minh là chất gây ung thư trong phổi như: asen,
amiăng, berili, catmi, este chloromethyl, crom, niken, radon, silica, và vinyl
clorua [16]. Năm 2000, người ta ước tính rằng 10% các ca tử vong ung thư
phổi ở nam giới (88.000 trường hợp tử vong) và 5% ở phụ nữ (14.300 trường
hợp tử vong) trên toàn thế giới có thể là do tiếp xúc với 8 chất gây ung thư
phổi nghề nghiệp, cụ thể là amiăng, asen, berili, cadmium, chromium , niken,
silica, và fumes [32][33]
- Amiăng: được biết đến rộng rãi nhất và phổ biến nhất là nghề nghiệp
của bệnh ung thư phổi [16].
- Radon: khai thác mỏ là nghề nghiệp lâu đời nhất liên quan đến ung
thư phổi. Các thợ mỏ và nhà máy luyện kim loại có liên quan đến tỷ lệ tử
vong sớm [16].
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
Ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn hạn chế thường được điều trị kết hợp
của hóa trị và xạ trị ngực, trong khi đó ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan
rộng được điều trị bằng hóa trị liệu toàn thân. Xạ trị sọ não dự phòng có thể


7

7
được thực hiện sau khi hoàn thành hóa trị ở những bệnh nhân với SCLC giai
đoạn hạn chế hoặc lan rộng sau khi đã điều trị đáp ứng ứng với hóa trị liệu [34].
Chiến lược điều trị chủ yếu là hoá trị (điều trị hệ thống). Mặc dù ung

thư phổi tế bào nhỏ đáp ứng cao đối với hoá trị và xạ trị nhưng bệnh thường
tái phát trong vòng vài tháng điều trị; nếu không điều trị, thời gian sống thêm
ngắn, thường chỉ được một vài tháng. Cải thiện chất lượng cuộc sống do hoá
trị thể hiện ngay cả ở những bệnh nhân có bệnh nặng kèm theo [9].
Đối với giai đoạn hạn chế: tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 80%-90% với hoá
trị kết hợp với xạ trị, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 50% -60% [9].
Đối với giai đoạn lan rộng: 60%-80% đáp ứng với hoá trị, mặc dù đáp
ứng hoàn toàn chỉ có 15%-20% [9].
Thời gian sống thêm trung bình ngắn: 6-8 tháng trong hầu hết các báo
cáo. Thời gian sống thêm trung bình từ thời điểm chẩn đoán với giai đoạn khu
trú là 14-20 tháng, với giai đoạn lan rộng là 8-13 tháng. Sau khi tái phát, thời
gian sống thêm trung bình tồn tại khoảng 4 tháng [9].
1.2.1. Hóa trị
Các nghiên cứu cho thấy hoá trị trong ung thư tế bào nhỏ có hiệu quả
khi phối hợp thuốc, nhưng không có một phác đồ nào có hiệu quả nổi bật.
Việc lựa chọn phác đồ dựa trên tác dụng, độc tính của các thuốc [9].
Một số phác đồ hóa trị liệu được sử dụng trong thực hành lâm sàng hiện
nay, phổ biến nhất của kết hợp etoposide và cisplatin. Sự kết hợp này đã
chứng minh cải thiện sự sống còn khi sử dụng kết hợp với xạ trị. Cisplatin là
thuốc ưa thích trong phác đồ điều trị đồng thời với xạ trị SCLC [35]. Tỉ lệ đáp
ứng SCLC giai đoạn lan rộng khi kết hợp etoposide-cisplatin khoảng 60% đến
80%. Thời gian sống trung bình khoảng 8-12 tháng và 5 năm tỷ lệ sống ít hơn
5% [36]. Sự kết hợp của etoposide và carboplatin là phác đồ điều trị khác
được sử dụng với hiệu quả tương đương trong SCLC lan rộng [34].


8

8
Mặc dù tỷ lệ đáp ứng cao với phác đồ kết hợp hóa trị. Tuy nhiên,

khoảng 80% bệnh nhân với SCLC giai đoạn hạn chế và hầu như tất cả các
bệnh nhân SCLC giai đoạn lan rộng phát triển tái phát [37]. Đối với những
bệnh nhân tái phát trong vòng 3 tháng điều trị ban đầu, tỷ lệ đáp ứng với phác
đồ hóa trị thêm nhỏ hơn 15%. Tuy nhiên, khi thời gian giữa điều trị ban đầu
và tái phát lớn hơn 3 tháng (bệnh nhạy cảm), các đáp ứng với hóa trị liệu bổ
sung là 15% -60% [37]. Topotecan là hóa chất duy nhất hiện nay được chấp
thuận bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ để điều trị SCLC
tái phát [36].
1.2.2. Xạ trị ngực
Xạ trị ngực cải thiện tỷ lệ kiểm soát bệnh từ 10% đến khoảng 40%-60%
trong giai đoạn khu trú và được kết hợp điều trị kéo dài thời gian sống thêm
cho bệnh nhân [9].
Xạ trị ngực thường được kết hợp với hóa trị ở những bệnh nhân SCLC
giai đoạn lan rộng. Phương pháp điều trị này đã được chứng minh để cải thiện
sống của bệnh nhân và giảm bớt sự thất bại trong hóa trị đơn độ từ 75% -90%
đến 30% -60% [35][36][38][39][40]. Một số nghiên cứu đã chứng minh thời
gian sống thêm kéo dài ở những bệnh nhân kết hợp xạ trị ngực với phác đồ
hóa trị kết hợp etoposide-cisplatin [34]. Bổ sung xạ trị ngực với hóa trị liệu
etoposide-cisplatin trong chu kỳ đầu tiên hoặc thứ hai là phác đồ điều trị rất
tốt cho bệnh nhân SCLC giai đoạn lan rộng [36].
1.2.3. Xạ trị sọ não dự phòng
Khoảng 10% -14% bệnh nhân SCLC có di căn não tại thời điểm chẩn
đoán [41] và 50% -60% sẽ phát triển não di căn trong quá trình bệnh [42]. Vai
trò của xạ trị sọ não dự phòng điều trị SCLC đã được đánh giá trong một vài
thử nghiệm lâm sàng [34]. Một phân tích các dữ liệu từ 7 thử nghiệm (987
bệnh nhân SCLC) cho thấy xạ trị sọ não dự phòng làm giảm tỷ lệ di căn não


9

9
gần 50% và tăng lên tỷ lệ sống 3 năm từ 15,3% đến 20,7%. Tuy nhiên, phần
lớn các bệnh nhân trong phân tích tổng hợp này là SCLC giai đoạn khu trú
[42]. Một thử nghiệm được tiến hành của Tổ chức châu Âu về nghiên cứu và
điều trị ung thư (EORTC) đã chứng minh rằng xạ trị sọ não dự phòng giảm tỷ
lệ di căn não có triệu chứng và kéo dài sự sống còn ở những bệnh nhân SCLC
giai đoạn lan rộng [37]. Xạ trị sọ não dự phòng hiện đang được khuyến cáo
cho bệnh nhân SCLC thể khu trú và cả thể lan rộng, là kết hợp rất tốt với hóa
trị liệu hoặc hóa-xạ trị [34].
1.2.4. Phẫu thuật
Phẫu thuật cắt bỏ là hiếm thực hiện ở những bệnh nhân với SCLC [34].
Tại thời điểm hiện tại, phẫu thuật không được chỉ định cho phần lớn bệnh
nhân ung thư phổi tế bào nhỏ. Tuy nhiên, phẫu thuật cắt bỏ khối u giai đoạn
khu trú dạng u tròn đơn độc trước khi hoá trị là một lựa chọn hợp lý. Không
nên phẫu thuật sau hoá trị [9]. Một nghiên cứu cho thấy vai trò của phẫu thuật
SCLC giai đoạn lan rộng chứng minh không ảnh hưởng đến sự sống còn hoặc
tái phát khi phẫu thuật kết hợp hóa trị liệu [43]. Tuy vậy, bệnh nhân bị bệnh ở
giai đoạn I tại thời điểm chẩn đoán (~ 5%) thường được xem xét để phẫu
thuật cắt bỏ. Trong những trường hợp này, phẫu thuật cắt bao gồm cắt thuỳ và
bóc tách hoặc lấy vét toàn diện hạch trung thất [44]. Sự kết hợp hóa trị
etoposide-cisplatin giúp hạn chế tốc độ các di căn. xạ trị bổ trợ cần kết hợp
nếu có hạch rốn phổi hoặc hạch bạch huyết trung thất [37].
1.3. GIẢI PHẪU BỆNH VÀ MÔ BỆNH HỌC
Dưới tác động của các yếu tố gây ung thư, các tế bào niêm mạc phế
quản biến đổi cấu trúc trở nên quá sản, dị sản, loạn sản, ung thư tại chỗ rồi
ung thư xâm nhập qua màng đáy [17].
Ung thư phổi thường gặp các typ mô bệnh học [17]:
-

Ung thư biểu mô dạng vảy.

10

10
-

-

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ.
Ung thư biểu mô tuyến.
Ung thư biểu mô tế bào lớn.
Ung thư biểu mô tuyến-vảy.
- Ung thư biểu mô tuyến với các thành phần đa hình thái dạng
sacôm.
U cacxinoit.
Ung thư biểu mô typ tuyến nước bọt.
Ung thư biểu mô không xếp loại.
Việc chẩn đoán xác định ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) có thể lấy các

mô bằng kim sinh thiết hoặc sinh thiết lõi. Trên kính hiển vi, SCLC được đặc
trưng bởi màu xanh nhỏ tròn, hình bầu dục, hoặc các tế bào con quay hình với
ít tế bào chất, bờ không đều, thể nucleoli không có hoặc không rõ ràng (Hình
1a) [45][46].
Ung thư phổi tế bào nhỏ bao gồm: SCLC tinh khiết và SCLC kết hợp
[47][48]. Phần lớn các khối u SCLC tinh khiết. SCLC kết hợp được đặc trưng
bởi sự hiện diện của một thành phần không SCLC như ung thư tuyến, ung thư
biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào lớn, ung thư biểu mô tế bào hình
thoi hoặc ung thư biểu mô tế bào khổng lồ [45][46]. Để chẩn đoán SCLC kết
hợp ung thư tế bào lớn phải có ít nhất 10% khối u có tế bào lớn hoặc tế bào

khổng lồ. Tuy nhiên, đối với phân nhóm mô học khác chẳng hạn như ung thư
tuyến, ung thư biểu mô tế bào gai hoặc ung thư biểu mô tế bào hình thoi, tỷ lệ
của các tế bào lớn hay khổng lồ là không quan trọng để chẩn đoán [45][46].
Phân tích hóa mô miễn dịch để chẩn đoán của SCLC thường bao gồm
một kháng thể pancytokeratin như: AE1 / AE3, CD56, chromogranin (Hình
1b) -synaptophysin, TTF-1 hoặc Ki-67. Nếu mẫu đều âm tính với các kháng
thể pancytokeratin, các khối u khác như u lympho (CD45 và CD20), u thần
kinh ngoại bì nguyên thủy (CD99) và các khối hắc tố (S100) phải được loại
trừ [48]. Khoảng 80% của SCLC chứng minh TTF-1 dương [49][50]. Các Ki-


11

11
67 chỉ số phổ biến trong khoảng từ 80% đến 100% cho SCLC và có thể được
sử dụng để phân biệt SCLC từ carcinoid. Chẩn đoán phân biệt SCLC với ung
thư tế bào vảy dựa trên phân tích hóa mô miễn dịch. Biểu hiện của các dấu
hiệu thần kinh nội tiết và TTF-1 được nhìn thấy trong SCLC, trong khi biểu
của p63 (4A4) và trọng lượng phân tử cao cytokeratins (CK5 / 6 hoặc
34bE12) hiện diện trong ung thư tế bào vảy [34].
Hơn 90% các SCLC ở trung tâm và có xu hướng bao vây quanh phế
quản lớn [51]. Khối u có thể xâm nhập trực tiếp và di căn đến các hạch bạch
huyết khu vực và có thể lan tỏa dạng di căn bạch huyết trong phổi [34].

Hình 1.1: Hình ảnh ung thư phổi tế bào nhỏ trên kính hiển vi
(a) nhuộm hematoxylin-eosin stain: sinh thiết mẫu thùy trên phải cho thấy
các tế bào u phân chia lan rộng với nhân bất thường. (b) nhuộm
chromogranin stain mẫu tương tự cho thấy dương tính với chromogranin
(nâu). Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].
1.4. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ

1.4.1. Chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàng
Phổi là một cơ quan ở sâu, các triệu chứng thường muộn và không đặc
hiệu. Vì vậy nhiều người không có triệu chứng gì đặc biệt nhưng bệnh đã ở
giai đoạn muộn có di căn [17].
Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất bao gồm ho, đau ngực, ho ra
máu và khó thở. Bởi vì bệnh nhân thường có tổn thương thứ phát xa tại thời


12

12
điểm chẩn đoán, do vậy, các triệu chứng như giảm cân nặng, mệt mỏi, chán ăn
thường xuất hiện. 10% bệnh nhân báo cáo các triệu chứng liên quan đến hội
chứng tĩnh mạch chủ [14][48]. Các trường hợp có xâm lấn thực quản và các
cấu trúc trong trung thất (ví dụ: các dây thần kinh thanh quản và khí quản) có
thể gây khó nuốt và khản giọng. Những trường hợp có di căn ngoài phổi có
thể biểu hiện như: đau xương, ngứa, vàng da, co giật, thay đổi trạng thái tâm
thần hoặc thất điều [14][48]. Triệu chứng lâm sàng cũng có thể được gây ra
bởi khối u bài tiết của một chất hoạt tính sinh học như một hormone, hoặc có
thể là kết quả của miễn dịch qua trung gian phá hủy các mô thần kinh gây ra
bởi kháng thể hoặc đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào [48]. Rối loạn cận u
có thể xuất hiện với các triệu chứng của ung thư phổi tế bào nhỏ [45]. Các hội
chứng nội tiết cận u phổ biến nhất kết hợp với SCLC là hội chứng tiết
hormone chống bài niệu không phù hợp, được đặc trưng bởi sự tiết quá mức
hormone chống bài niệu và kết quả làm giảm sự cô đặc nước tiểu, giảm độ
thẩm thấu huyết tương và hạ natri máu.Hội chứng nội tiết cận u khác bao
gồm hội chứng Cushing thứ cấp và bệnh to cực. Hội chứng thần kinh cận u
bao gồm: đau thần kinh tự miễn (hội chứng Eaton-Lambert), viêm não não
tủy và viêm não ngoại vi [48]. Ở những bệnh nhân với nhiều hội chứng, triệu
chứng thần kinh thường do ung thư phổi phát hiện muộn có thể lên đến 2

năm, suy sụp nặng thể trạng và di căn nhanh chóng, mặc dù các dấu hiệu có
thể cải thiện ít nhiều sau khi điều trị tích cực ung thư phổi [52][53][54][55].
Triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi ở thời điểm được chẩn đoán phụ
thuộc vào vị trí của khối u nguyên phát, vị trí của di căn xa, mức độ xâm lấn vào
hạch và các cấu trúc khác trong lồng ngực, hội chứng cận u. Ở một mức độ nào
đó, triệu chứng lâm sàng còn phụ thuộc vào typ mô bệnh học [17].
Triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi thường được chia ra 3 nhóm
chính như sau :


13

13
- Triệu chứng hô hấp : bao gồm các triệu chứng cơ năng như ho, khạc
đờm, khái huyết, khó thở, đau ngực. Triệu chứng hô hấp chủ yếu liên quan tới
khối u nguyên phát. Nhóm triệu chứng này còn bao gồm các biểu hiện xâm
lấn, lan rộng của khối u nguyên phát trong lồng ngực : xâm lấn vào hạch rốn
phổi, vào trung thất và các cơ quan của trung thất; lan rộng ra ngoại vi, xâm
lấn vào màng phổi, thành ngực, vòm hoành [17].
- Nhóm triệu chứng hệ thống : bao gồm các triệu chứng toàn thân (mệt
mỏi, gầy sút cân, ăn ngủ kém, sốt) và hội chứng cậu u [17].
- Triệu chứng của di căn xa:
Bệnh nhân thường đến viện ở giai đoạn muộn nên bệnh cảnh lâm sàng
rất phong phú, đa dạng [17].
1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh:
Một số nghiên cứu cho thấy rằng 90-95% ung thư phổi tế bào nhỏ phát
sinh từ thùy hoặc phế quản chính [56]. Phổ biến nhất của ung thư phổi tế bào
nhỏ là biểu hiện khối lớn nằm trong nhu mô phổi (hình 2) hoặc khối ở vị trí
rốn phổi (hình 3) [51]. Ung thư phổi tế bào nhỏ vị trí trung tâm rốn phổi có
thể gây xẹp cả một thùy hoặc toàn bộ phổi. Khối u và hạch trung thất thường

cùng xuất hiện (hình 4). Tuy nhiên, có những trường hợp có hạch trung thất
mà không rõ khối u nguyên [51][57][58].


14

14

Hình 1.2: Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nam 65 tuổi, ho và đau ngực
(a) khối u lớn thùy trên phải cửa sổ nhu mô phổi. (b) khối u giảm tỉ trọng.
Hạch trung thất. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].

Hình 1.3. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân 57 tuổi, sút cân.
Hình ảnh hạch trung thất (giải phẫu bệnh là thứ phát ung thư phổi tế bào
nhỏ), không rõ khối u nguyên phát. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].


15

15

Hình 1.4. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nữ 63 tuổi.
Hình ảnh trên XQ ngực thẳng: nốt bờ tròn đều ở phổi phải, sinh thiết kết quả
ung thư phổi tế bào nhỏ. Hạch trung thất. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].
1.4.2.1. Chụp cắt lớp vi tính
Hầu hết ung thư phổi tế bào nhỏ ở trung tâm rốn phổi hiển thị giống
như một trung thất (92% trường hợp) hoặc phì đại hạch rốn phổi (84%) [51].
Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc cản quang rất hữu ích trong đánh giá xâm
lấn trung thất (hình 5). Xâm lấn các cấu trúc trung thất như: khí quản, thực
quản, tim (hình 6) và các mạch máu bao gồm cả tĩnh mạch chủ trên xuất hiện

ở khoảng 68% bệnh nhân [48][51][57][58]. Vôi hóa trong u gặp khoảng 23%
bệnh nhân [59]. Trong một số ít trường hợp (<5%) bệnh nhân, SCLC biểu
hiện như một nốt ngoại vi mà không liên quan hạch to [14]. Những u ngoại vi
điển hình thường biểu hiện nốt hoặc khối bờ đều, đồng nhất, vị trí thường ở
rìa các thùy (hình 7) [60]. Vùng xung quanh khối có thể có phù hoặc xuất
huyết [34].
Một số tổn thương thứ phát không thường gặp của SCLC là di căn hệ
bạch huyết, biểu hiện dạng nốt và dày vách tiểu thùy [61]. Có thể kèm theo
xẹp một thùy phổi (hình 8) [34].


16

16
Di căn màng phổi có thể biểu hiện bằng tràn dịch màng phổi, dày hoặc
các nốt màng phổi (hình 9). Những trường hợp có tổn thương thứ phát màng
ngoài tim biểu hiện bằng màng ngoài tim dày hoặc tràn dịch màng ngoài tim.
SCLC có thể di căn dạng nốt hoặc khối ở phổi đối bên. Di căn ngoài ngực có
thể gặp các cơ quan như: gan, tuyến thượng thận, xương…có thể xác định
trên hình ảnh cắt lớp vi tính [51][59]. Ngoài ra chụp CLVT thường được sử
dụng để đánh giá đáp ứng điều trị (hình 10): các tổn thương còn sót lại hoặc
tái phát sau điều trị [34].

Hình 1.5. Ung thư phổi tế bào nhỏ xâm lấn trung thất
(a) XQ ngực tư thế trước sau thấy hình ảnh giống khối u rốn phổi trái. (b)
hình ảnh cắt lớp vi tính thấy khối tỉ trọng tổ chức xâm lấn trung thất trái và
đè xẹp động mạch phổi. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].


17

17

Hình 1.6. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nữ 54 tuổi.
Chụp cắt lớp vi tính tiêm thuốc cản quang, khối u nguyên phát phát triển vào
trung thất sau, xâm lấn tim và gây xẹp khu trú thùy dưới phổi phải. Tràn dịch
màng phổi phải lượng ít. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].

Hình 1.7. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nam 71 tuổi.
Hình ảnh nốt ngoại vi thùy giữa phải. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].


18

18

.
Hình 1.8. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nữa 57 tuổi.
Khổi tỉ trọng tổ chức vị trí rốn phổi phải gây xẹp pổi khu trú. Nguồn: Radio
Graphics 2014 [34]

Hình 1.9. Di căn màng phổi ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ 57 tuổi.
Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính tiêm thuốc cản quang: tràn dịch màng phổi kèm
nhiều nốt màng phổi ngấm thuốc. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].


19

19

Hình 1.10. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nam 53 tuổi
(a) Chụp cắt lớp vi tính tiêm thuốc cản quang: thấy khối hạch lớn rốn phổi và
trung thất phải lan rộng gây xẹp gần hoàn toàn phế quản chính phải (đầu
mũi tên). Khối u trong phế quản (mũi tên) và nốt tổn thương thứ phát màng
phổi.(*) (b) Sau hóa trị: giarmkisch thước hạch trung thất và khối u nội phế
quản. Nốt thứ phát màng phổi biến mất. Phế quản chính phải gần như bình
thường. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].
1.4.2.2. Chụp cộng hưởng từ
Cộng hưởng từ lồng ngực không thường được sử dụng để đánh giá
SCLC. Tuy nhiên, trong một số trường hợp bệnh nhân có dị ứng thuốc cản
quang hoặc suy thận, CHT rất hữu dụng để đánh giá xâm lấn trung thất và
mạch máu. CHT đánh giá rất tốt di căn não (hình 11) so với PET/CT do FDG
hấp thu rộng trong nhu mô não, gây hạn chế đánh giá tổn thương thứ phát tại
não [34].


20

20

Hình 1.11. Ung thư phổi tế bào nhỏ di căn não bệnh nhân nữ 63 tuổi.
Chụp cộng hưởng từ trên chuỗi xung T1W tiêm thuốc đối quang: hình ảnh
nhiều nốt ngấm thuốc đối quang từ. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].
1.4.2.3. PET và PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ
Chụp cắt lớp vi tính cung cấp thông tin hình thái về kích thước khối u
và mức độ bệnh [62] nhưng đã hạn chế khả năng phân biệt giữa tổn thương
lành tính và ác tính [63].
Kỹ thuật chụp PET/CT ra đời đã đem lại nhiều lợi ích trong chẩn đoán
ung thư, đặc biệt là ung thư phổi. Trong ung phổi, chụp PET/CT với 18-FDG
được chỉ định để chẩn đoán, phân giai đoạn bệnh, phát hiện tái phát và di căn,

theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị [64].
Các positron hạt nhân phóng xạ phát ra được tiêm vào tĩnh mạch và
tích lũy trong các cơ quan đích. Sau khi positron phát ra, nó đi một khoảng
cách ngắn trong các mô và mất hầu như tất cả năng lượng, nó tự hủy với một
electron, tạo ra một cặp photon ở hướng đối diện có năng lượng 511kev (Hình
12). Những photon được phát hiện bởi một thiết bị gọi là máy quét PET. Máy


21

21
PET đo các chức năng quan trọng như lưu lượng máu, sử dụng oxy và chuyển
hóa glucose, để đánh giá chức năng của các cơ quan và các mô.

Hình 1.12: Phản ứng tự hủy. Nguồn: Tanaffos 2013 [63]
Chụp PET/CT có thể thực hiện cả hai nghiên cứu hình ảnh cùng một
lúc. Các hình ảnh PET và CT được hợp nhất, cung cấp thông tin sinh lý kết
hợp giải phẫu một cách chính xác. FDG-PET sử dụng 18 Ffluorodeoxyglucose, một phức hợp phóng xạ thời gian tồn tại ngắn, khu trú
trong các tế bào khối u. Tế bào khối u có hoạt động chuyển hóa cao và sử
dụng nhiều glucose. 18 F-fluorodeoxyglucose sau khi đi vào tế bào, có các
con đường trao đổi chất tương tự như glucose. Sau quá trình phosphoryl hóa,
FDG-6-Po4 không tiếp tục chuyển hóa và không khuếch tán ra khỏi tế bào.
Sự tồn tại này lý tưởng cho việc thu hình ảnh trên PET/CT [63].
Sau khi tiêm tĩnh mạch, F-18 FDG nhanh chóng phân phối vào cơ thể
và thận là tuyến đường bài tiết chính. Bán hủy của F-18 là 109,7 phút và tối
ưu thời gian cho việc chụp ảnh là 60 phút sau khi tiêm [63].


22

22
Nồng độ glucose huyết thanh cạnh tranh với FDG và giảm sự hấp thu
của nó bởi các tế bào u. Do đó, khuyến khích nhịn ăn 4 giờ trước khi PET/CT
và cần kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường [63].
CT (Computer tomography) có vai trò quan trọng trong bước đầu xác
định giai đoạn bệnh ung thư phổi. CT cung cấp những thông tin về hình thái
học nhưng kém phân biệt những tổn thương lành và ác tính của hạch và các
cơ quan khác như tuyến thượng thận, gan, hay xương. PET toàn thân (wholebody positron emission tomography) sử dụng 18F-2-deoxy-D-glucose (FDG)
có thể phát hiện hạch trung thất và các di căn ngoài lồng ngực với tỷ lệ cao.
Hiện nay, các máy PET có thể cho hình ảnh với độ phân giải không gian cao
tới 4,5-6,0mm ở tâm của trường chiều theo trục dọc, nên những tổn thương có
đường kính nhỏ hơn 1cm cũng có thể được phát hiện dựa vào dự tăng hấp thu
của FDG của tổ chức ác tính [10].
Từ lâu, dược chất phóng xạ dùng trong chẩn đoán được sử dụng rộng
rãi nhất để đánh giá giai đoạn ung thư phổi là 18F-fluodeoxyglucose (FDG),
một chất giống glucose. FDG cũng giống như glucose được vận chuyển qua
màng tế bào bằng protein vận chuyển glucose và được phosphoryl hoá bởi
hexokinase. Sau khi được phosphoryl hoá, FDG - 6 – phosphate được chuyển
hoá. Theo cách như vậy, FDG cùng với glucose được tế bào hấp thụ và
chuyền hoá [10].
Tuy nhiên, FDG không chỉ đặc hiệu cho mô ác tính mà cũng được hấp
thụ trong cơ và quá trình viêm. Hơn nữa, PET không cung cấp chính xác vị trí
giải phẫu của tổ chức không bình thường. Vì vậy, thậm chí nếu có chồng ghép
chặt chẽ hình ảnh riêng rẽ PET và CT thì đôi khi vẫn gặp khó khăn trong việc
xác định vị trí tổn thương. Hiện nay đã có nhiều nhóm nghiên cứu chỉ ra rằng
sự kết hợp giữa PET/CT đã mang lại tiến bộ cho việc chẩn đoán chính xác
giai đoạn bệnh ung thư phổi [10].


23

23
Hiệu lực của PET trong phát hiện các photon cao hơn hẳn so với ghi
hình đơn photon trong máy SPECT (single photon emission computed
tomography). Tuy vậy, phần các cặp photon phát ra và được phát hiện vẫn rất
nhỏ (<1%). Dù có khả năng phát hiện thấp như vậy, ghi hình PET vẫn là
phương pháp có độ nhạy tốt nhất để phát hiện các vùng tập trung chất đánh
dấu phóng xạ nhỏ trong cơ thể. Hệ thống quét của PET hiện đại, có độ phân
giải cao, có thể phát hiện được tổn thương tới 4-5mm. Ngày nay, PET và CT
đã được kết hợp vào một hệ thống ghi hình đơn, bệnh nhân được chuyển từ
máy CT sang máy PET bằng cách cho bàn chuyển động. Thiết bị PET/CT kết
hợp đem lại nhiều tiện ích hơn sao với máy PET đơn thuần. Việc hiệu chỉnh
độ suy giảm có thể được thực hiện chính xác hơn qua dữ liệu của CT, đem lại
chất lượng hình ảnh PET tốt hơn. Do việc ghi hình CT chỉ diễn ra trong vài
giây, nên tổng thời gian ghi hình được rút ngắn lại. Các thông tin về PET
(chuyển hoá) và CT (hình thái) cùng được kết hợp một cách hoàn hảo hơn.
Đây là điều rất quan trọng vì chụp PET cung cấp rất ít thông tin về giải phẫu.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ chính xác trong chẩn đoán khi ghi hình
PET/CT kết hợp cao hơn rất nhiều so với mối tương quan đó của hình ảnh
quy ước PET và CT riêng rẽ khi xác định giai đoạn cho ung thư phổi. Đã có
một hiệu ứng hiệp lực khi kết hợp CT cho PET và tạo ra sự phát triển bùng nổ
về chẩn đoán hình ảnh bằng PET/CT trên thế giới [10].
FDG PET/CT là kỹ thuật hình ảnh rất tốt trong đánh giá SCLC. Sự kết
hợp thông tin chức năng (FDG PET) với thông tin giải phẫu (CT). FDG/CT
rất giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và theo dõi điều trị [34].
SCLC được xác định dễ dàng dựa vào FDG PET do hoạt động trao đổi
chất cao của nó (hình 13) [34].


24

24

Hình 1.13. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nam 65 tuổi
(a) Hình ảnh cắt lớp vi tính tiêm thuốc cản quang: khối tỉ trọng tổ chức xâm
lấn rốn phổi phải và trung thất (b) hình ảnh PET/CT thấy bắt FDG mạnh với
SUV max cao = 14. Vùng trung tâm hoại tử giảm hấp thu FDG. Nguồn:
Radio Graphics 2014 [34].
Nhiều nghiên cứu cho thấy PET/CT đánh giá SCLC và tổn thương thứ
phát tốt hơn nhiều so với CLVT [14][65][67][68][69] và FDG PET [69].
Mặc dù PET/CT kém hơn so với CHT trong phát hiện di căn não. Tuy
nhiên, PET/CT lại phát hiện rất tốt các tổn thương di căn các cơ quan khác [70].
Nhiều nghiên cứu cho thấy PET/CT tốt hơn rất nhiều so với chụp cắt
lớp vi tính trong đánh giá giai đoạn ung thư phổi [71][72][73][74]. Nhờ cung
cấp những thông tin chức năng dựa trên hấp thu FDG nên PET/CT đánh giá
rất tốt đáp ứng sau điều trị (hình 14) [34].


25

25

Hình 1.14. Ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân nữ 64 tuổi
(a) Hình ảnh PET/CT hạch trung thất trước và hạch cạnh phải khí quản hấp
thu FDG mạnh (b) Hình ảnh PET/CT sau hóa trị và xạ trị thấy các nốt giảm
kích thước và giảm hấp thu FDG. Xơ hóa phổi phải với hấp thu FDG nhẹ do
viêm. Nguồn: Radio Graphics 2014 [34].
FDG PET rất hữu ích trong việc đánh giá tiên lượng. Một SUV max
cao có liên quan đến tiên lượng xấu hơn. Pandit và cộng sự [75] nghiên cứu
cho thấy rằng, tỉ lệ sống sót sau điều trị thấp đáng kể ở những bệnh nhân có

kết quả PET tiêu cực so với nhóm bệnh nhân có kết quả PET tích cực. Tuy
nhiên báo cáo của Chong và Lee [57] cho thấy không có mối tương quan giữa
SUV max và thời gian sống sót, cũng như giữa SUV max trước điều trị và
thời gian sống [57]. Đặc biệt, không có sự tương quan giữa SUV max của
khối u nguyên phát ác tính và các giai đoạn của khối u [34].
Đánh giá khối u nguyên phát ở phổi
Hình ảnh khối nhân rắn của phổi thường là một tổn thương hình tròn
hoặc những hình ôvan trong nhu mô phổi, đường kính nhỏ hơn 3cm, khoảng
60% lành tính, 40% là ác tính. Chụp PET/CT với 18-F-FDG một phương
pháp có giá trị để phân biệt u phổi lành tính hay ác tính. Giá trị hấp thụ chuẩn
(SUV) là phương pháp bán định lượng mức hấp thu FDG tại khối u. Giá trị
ngưỡng của SUV được sử dụng để phân biệt tổn thương lành tính và ác tính là