NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ điều TRỊ BỆNH u NGUYÊN bào NUÔI NGUY cơ THẤP BẰNG METHOTREXATE đơn THUẦN tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG TRONG 3 năm 2011 2013

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh u nguyên bào nuôi (UNBN) là một nhóm bệnh có nguồn gốc thai
sản, có tính chất đặc biệt về mặt sinh học và bệnh cảnh đa dạng, từ loại có xu
hướng ác tính như chửa trứng xâm lấn đến những tổn thương ác tính như ung
thư nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám. Bệnh UNBN là một
bệnh hay gặp trên thế giới, đặc biệt là các nước Châu Á và Việt Nam [1],[2],
[3]. UNBN có thể xuất hiện sau các tiền sử thai nghén khác nhau như sau
chửa trứng, sau sảy thai, nạo hút thai, thai chết lưu, cũng có thể xảy ra ở
người phụ nữ có thai lần đầu tiên nhưng tỷ lệ xuất hiện sau chửa trứng là rất
cao khoảng 93%, còn lại do các nguyên nhân khác là 7% [3],[4].
Tỷ lệ bệnh UNBN ở Châu Âu, Châu Mỹ là 1/5.000 có thai, ở các nước
Châu Á, Châu Mỹ la tinh tỷ lệ này cao hơn 1/1.200, ở Philippine tỷ lệ bệnh
UNBN là 1,59/1.000 ca đẻ. Tại Việt Nam tỷ lệ bệnh chửa trứng 1/500 thai
nghén và tỷ lệ bệnh UNBN là 1/1.500 trường hợp có thai [5],[6],[7],[8],[9].
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, hàng năm trên thế giới có
khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126.000 phụ nữ bị chửa trứng,
trong đó 10% cần phải điều trị bằng hóa liệu pháp do biến chứng, nếu tính cả
các trường hợp ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) sau đẻ hay sau sẩy thai
thường thì số bệnh nhân cần điều trị hóa chất lên tới 40.000 người trong một
năm [8],[10].
Trước năm 1950, việc điều trị bệnh UNBN chủ yếu bằng phẫu thuật, kết
quả rất hạn chế. Nhìn chung tiên lượng bệnh rất xấu và dễ dẫn đến tử vong.
Năm 1956 khi Hertz và cộng sự lần đầu tiên dùng methotrexat điều trị thành
công cho một trường hợp UTNBN có di căn, thì hình ảnh của bệnh nguyên
bào nuôi đặc biệt là UTNBN mới được thay đổi và cải thiện rõ [11],[12]. Hiện
nay việc điều trị cơ bản đối với bệnh UNBN là hóa trị liệu với nhiều phác đồ


2

điều trị khác nhau, kết quả có tới trên 95% bệnh u nguyên bào nuôi được điều
trị khỏi hoàn toàn, ngay cả khi đã có di căn, có lẽ đây là một căn bệnh ung thư
duy nhất có tiên lượng khả quan như vậy [6],[13]. Tuy nhiên việc lựa chọn
phác đồ hóa chất nào để điều trị cho mỗi người bệnh sao cho vừa đạt hiệu quả
chữa bệnh cao nhất mà ít tác dụng không mong muốn nhất vẫn là nỗi băn
khoăn hàng ngày trước mỗi ca bệnh của các bác sĩ. Tại Việt Nam,
Methotrexate (MTX) được áp dụng điều trị bệnh UNBN từ những năm đầu
thập kỷ 60, cho đến nay vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UNBN.
Phác đồ đơn hóa trị liệu MTX được chỉ định cho những bệnh nhân UNBN
không có di căn và UNBN di căn nguy cơ thấp đã mang lại kết quả khỏi bệnh
cao. Tác dụng không mong muốn của hóa chất đối với người bệnh cũng đã
giảm nhiều. Tuy nhiên cho đến nay ở nước ta việc điều trị bệnh UNBN, ngay
cả những trường hợp UNBN nguy cơ thấp hầu như tập trung chủ yếu ở
BVPSTƯ và một số ít ở các bệnh viện phụ sản lớn khác. Ở các bệnh viện đa
khoa tuyến tỉnh chưa làm được việc này.
Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu hiệu quả
điều trị bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng Methotrexate đơn thuần
tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong 3 năm (2011-2013), với các mục tiêu
sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân điều trị u
nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng Methotrexate đơn thuần tại
Bệnh viện Phụ sản Trung ương.

2.

Nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp bằng
Methotrexate đơn thuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược dịch tễ học bệnh u nguyên bào nuôi
U nguyên bào nuôi (UNBN) là những khối u có nguồn gốc thai sản, có
tính chất đặc biệt về mặt sinh học và bệnh cảnh cũng rất đa dạng, từ dạng có xu
hướng ác tính như chửa trứng xâm lấn (CTXL), đến những dạng ác tính như
ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN), u nguyên bào nuôi vùng rau bám
(UNBNVRB). Năm 1961, Ober có một báo cáo trình bày tóm tắt quá trình ban
đầu phát hiện, chẩn đoán và điều trị UNBN [14]. Theo các tài liệu trên y văn,
đây là bệnh đã được biết đến từ thời cổ đại và thường được hiểu không đầy đủ
hoặc không chính xác. Từ năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates đầu tiên
mô tả hình ảnh chửa trứng như một "chứng thủng tử cung". Năm 600 sau Công
nguyên, Aetius Armida mô tả một tử cung " chưa đầy các phần tử bladderlike"
có lẽ cũng đại diện cho bệnh này. Đến năm 1827, lần đầu tiên, Velpeau và
Boivin công nhận nang trứng có nguồn gốc từ gai rau. Năm 1889, Sanger đã
đặt ra thuật ngữ deciduocellulare termsarcoma tử cung đẻ chỉ một u ác tính
xuất phát từ gai rau của thai kỳ. Năm 1895, Marchand đã chứng minh những
khối u này là di chứng của thời kỳ mang thai, phá thai, hoặc chửa trứng và mô
tả sự gia tăng của các hợp bào và đơn bào nuôi. Năm 1903, Fels, Ernhart,
Reossler và Zondek chứng minh sự tăng quá mức của hCG trong nước tiểu của
bệnh nhân với các bệnh lý này [14]. Những tiến bộ gần đây chủ yếu trong lĩnh
vực điều trị: Hertz và CS về các phương pháp hóa trị liệu; Ross, Lipsett, Delfs,
Odell, và Vaitukaitus trong việc áp dụng các phương thức điều trị nội tiết và
hóa trị liệu mới; Hertig, Sheldon, Gore, Brewer, và Park trong các nghiên cứu
chi tiết về bệnh học và những đóng góp đáng kể của Bagshawe, Acosta-Sison,
Goldstein, Lewis, Brewer, Lurain và những người khác đưa đến sự tiến bộ

trong nỗ lực chẩn đoán và điều trị các bệnh này [14].


4
Các nghiên cứu về dịch tễ học của chửa chứng và bệnh UNBN đã được
nghiên cứu khá nhiều, công bố trên nhiều y văn thế giới. Tuy nhiên, theo một
số tác giả như Buckley, Chattopadhyay và CS, phần lớn các số liệu cũ có thể
phóng đại tỷ lệ chửa trứng ở châu Á, châu Phi, Nam Mỹ và Trung Mỹ vì chỉ
dựa trên các dữ liệu tại bệnh viện, cũng chưa có những chẩn đoán rõ ràng là
chửa trứng hoàn toàn hay bán phần dẫn tới đánh giá không chính xác tỷ lệ bệnh
u nguyên bào nuôi liên quan với tỷ lệ nạo phá thai ở địa phương [15],[16]. Một
số nghiên cứu dựa vào tỷ lệ mắc chửa trứng trong cộng đồng đã cho biết tỷ lệ
mắc chửa trứng dao động trong khoảng 0,5-2,5/100.000 thai phụ [15],[16]. Tỷ
lệ chửa trứng phụ thuộc vào chủng tộc. Một nghiên cứu của McCorriston gợi ý
rằng tỷ lệ chửa trứng ở Hawaii đã tăng cao hơn trong cộng đồng nhập cư từ
Nhật Bản và Trung Quốc [17]. Một nghiên cứu của Matsuura và CS (1984) tại
Hawaii đã xác nhận một nguy cơ gia tăng giữa người châu Á và người
Philippines so với người da trắng và gốc Hawaii [18]. Nguy cơ mắc bệnh
nguyên bào nuôi cũng phụ thuộc vào tuổi. Bagshawe và CS có báo cáo cho
thấy nguy cơ mắc bệnh nguyên bào nuôi tăng rất cao ở những người phụ nữ
>50 tuổi và tăng cao ở nhóm <15 tuổi. Acaia và CS cho biết tỷ lệ chửa trứng
tăng cao hơn ở nhóm phụ nữ có tiền sử xảy thai liên tiếp. Các nghiên cứu về
choriocarcinoma đều cho rằng nguy cơ mắc bệnh tăng lên từ 1.000-2.000 lần ở
nhóm phụ nữ có tiền sử chửa trứng so với nhóm phụ nữ không chửa trứng [19].
McAna báo cáo kết quả của một nghiên cứu kéo dài 30 năm hồi cứu ở New
York và một nghiên cứu bệnh chứng từ ngoại ô New York cho biết tỷ lệ
choriocarcinoma là 2,46/100.000 thai phụ [20]. Brinton và CS đã sử dụng cơ sở
dữ liệu SEER từ giữa năm 1973 và 1979 và báo cáo tỷ lệ mắc của
choriocarcinoma là 1/24.096 thai hoặc 1/19.920 trường hợp sinh sống [21]. Các
nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bệnh UNBN ở Châu Âu, Châu Mỹ là 1/5.000 có

thai, ở các nước Châu Á, Châu Mỹ la tinh tỷ lệ này cao hơn 1/1.200, ở


5
Philippine tỷ lệ bệnh UNBN là 1,59/1.000 ca đẻ. Hàng năm, trên thế giới có
khoảng 126 triệu phụ nữ sinh đẻ thì có đến 126.000 phụ nữ bị chửa trứng, trong
đó 10% cần phải điều trị bằng hóa liệu pháp do biến chứng UNBN, nếu tính các
bệnh u nguyên bào nuôi sau đẻ và sau sẩy thai thường thì số trường hợp có thể
lên đến 40.000 trong một năm [22]. Bệnh liên quan tới mọi hình thức có thai
như sau thai đủ tháng, sẩy thai, thai chết lưu, chửa ngoài tử cung, chửa trứng.
Chửa trứng (CT) là nguyên nhân thường gặp nhất, chiếm khoảng 70% các
nguyên nhân dẫn đến UTNBN; còn lại khoảng 25% sau sẩy thai; 2,5% sau
thai thường và 2,5% sau chửa ngoài tử cung [10]. Theo báo cáo của Fox tại
Mông Cổ thì tỉ lệ này là 57,8% sau chửa trứng và 42,2% sau nạo hoặc sẩy
thai. Điều lưu ý là không nhất thiết lần mang thai cuối cùng là lần mang thai
dẫn tới phát sinh u [23]. Trong UTNBN tổn thương thường xuất phát đầu tiên
từ tử cung (TC), sau đó di căn đến các cơ quan khác. Tại Việt Nam tỷ lệ bệnh
chửa trứng 1/500 thai nghén và tỷ lệ bệnh UNBN là 1/1.500 trường hợp có
thai [1],[10],[16],[31].
1.2. Phân loại u nguyên bào nuôi
1.2.1. Phân loại bệnh theo đặc điểm mô bệnh học
1.2.1.1. Chửa trứng xâm lấn
Chửa trứng xâm lấn (CTXL) là loại u ác tính của nguyên bào nuôi, xâm
lấn vào cơ tử cung (TC) bằng cách lan rộng trực tiếp, hoặc qua đường máu.
Khoảng 10 - 17% chửa trứng toàn phần (CTTP) tiến triển thành CTXL [24],
CTXL xảy ra sau chửa trứng bán phần (CTBP) rất ít gặp [24]. CTXL có đặc
điểm là:
+ Quá sản mạnh của nhiều nguyên bào nuôi ác tính.
+ Sự tồn tại của nhiều nang trứng.
+ Sự xâm nhập phá huỷ khu trú chủ yếu ở TC.

6
1.2.1.2. Ung thư nguyên bào nuôi
Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) hay gọi là choriocarcinoma là một
khối u ác tính phát triển từ các nguyên bào nuôi (NBN) chưa biệt hóa với các
đặc thù: NBN quá sản mạnh, xâm lấn vào cơ tử cung gây hoại tử, chảy máu;
không thấy hình ảnh gai rau, không có phản ứng mô đệm; di căn xa đến nhiều
phủ tạng và hầu như chỉ di căn theo đường máu.
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc bệnh của UTNBN, vì bệnh thường
gặp ở vùng châu Á và châu Phi, nơi mà các thống kê về dân số và bệnh tật
còn nhiều hạn chế. Ở những nước có tỷ lệ bệnh NBN cao, nhưng có thu nhập
quốc dân tính theo đầu người tăng dần trong những năm qua như Nhật Bản,
Hàn Quốc thì tỷ lệ CT, CTXL, UTNBN đã giảm dần. Tỷ lệ di căn của nhóm
bệnh này là cao nhất. Theo tác giả Lưu Thị Hồng [1] thì tỷ lệ này là 47%.
Bệnh thường xuất hiện trong vòng 6 tháng đầu sau nạo trứng nhưng cũng có
thể xảy ra sau đó nhiều năm hoặc thậm chí tới cả chục năm. Hiện nay nguyên
nhân gây bệnh còn chưa được biết rõ vì vậy việc phải làm là theo dõi những
đối tượng có nguy cơ một cách thường xuyên và điều trị sớm nhằm giảm tỷ lệ
biến chứng, tử vong do bệnh UTNBN gây ra. Tại Việt Nam do điều kiện kinh
tế khó khăn, bệnh nhân UNBN thường được phát hiện khi có biến chứng như
chảy máu âm đạo, đau đầu, ho, khó thở, đau bụng... do nhân di căn âm đạo, di
căn não, phổi, tiểu khung. Do đó việc điều trị sẽ gặp rất nhiều khó khăn, mà
kết quả điều trị cũng không cao. Theo Nguyễn Quốc Tuấn, có nhiều yếu tố
nguy cơ ảnh hưởng tới bệnh NBN: Địa dư; tuổi của người bệnh; tiền sử sản
khoa trước khi có biến chứng; chế độ dinh dưỡng; triệu chứng lâm sàng và
cận lâm sàng; phương pháp loại bỏ thai trứng; và một số các yếu tố khác:
Kháng nguyên tương đồng, các chất nội tiết ngoại sinh: estrogen,
progesterone, tiền sử gia đình, vai trò của gen, enzyme chuyển hóa…[25].

7
1.2.1.3. U nguyên bào nuôi vùng rau bám
U nguyên bào nuôi vùng rau bám (UNBNVRB) là một khối tế bào có
nhiều hình dạng khác nhau, nằm ở lớp nội mạc hay lớp cơ TC, được cấu tạo
chủ yếu bởi các tế bào nuôi trung gian. Các tế bào trung gian có thể chế tiết
được tất cả các loại protein của rau thai, nhưng chủ yếu là chế tiết hPL, còn
hCG lại rất ít, do đó khi xét nghiệm nồng độ hCG trong máu ở các bệnh nhân
UNBNVRB thường cho kết quả thấp. Phần lớn những u này phát triển chậm,
kháng hoá chất, việc điều trị chủ yếu là phẫu thuật cắt TC [25],[26],[27].
1.2.2. Phân loại bệnh nguyên bào nuôi theo TCYTTG năm 2003
Theo Tổ chức y tế thế giới (2003), bệnh nguyên bào nuôi được chia
thành 3 nhóm:
- U nguyên bào nuôi
+ Choriocarcinoma
+ U nguyên bào nuôi vùng rau bám
+ U nguyên bào nuôi dạng biểu mô
- Nhóm bệnh thuộc về chửa trứng gồm:
+ Chửa trứng bán phần
+ Chửa trứng toàn phần
+ Chửa trứng xâm nhập
+ Chửa trứng di căn
- Nhóm không u, tổn thương không phải nguyên bào nuôi trong chửa trứng.
1.2.3. Phân loại UNBN theo giai đoạn và những yếu tố tiên lượng
1.2.3.1. Bảng phân loại theo Viện nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ (2003)
I. Bệnh nguyên bào nuôi lành tính
A. Chửa trứng toàn phần
B. Chửa trứng bán phần

8
II. Bệnh nguyên bào nuôi ác tính
A. Bệnh nguyên bào nuôi không di căn
B. Bệnh nguyên bào nuôi di căn
1. Tiên lượng tốt: Không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào.
2. Tiên lượng xấu: Có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào dưới đây:
+ Thời gian bệnh nguyên bào nuôi> 4 tháng.
+ Nồng độ hCG huyết thanh trước điều trị >40.000UI/ml
+ Di căn não hoặc gan
+ Bệnh nguyên bào nuôi sau có thai
+ Thất bại với điều trị hóa chất
1.2.3.2. Phân chia giai đoạn bệnh trên cơ sở giải phẫu của FIGO
- Giai đoạn I: Khối u khu trú tại TC.
- Giai đoạn II: Khối u lan ra ngoài TC nhưng còn giới hạn trong cơ quan
sinh dục như âm đạo, buồng trứng, dây chằng rộng.
- Giai đoạn III: Khối u di căn phổi, có hoặc không có di căn đến đường
sinh dục.
- Giai đoạn IV: Khối u di căn đến các vị trí khác.
Mỗi giai đoạn được chia thành ba nhóm A, B, C tuỳ theo sự có mặt của
một hay hai yếu tố nguy cơ:
+ hCG > 100.000 UI/l.
+ Thời gian từ khi loại thai trứng đến khi xuất hiện biến chứng > 6
tháng. Lúc đó:
- IA, IIA, IIIA, IVA: không có yếu tố nguy cơ nào.
- IB, IIB, IIIB, IVB: chỉ có một yếu tố nguy cơ.
- IC, IIC, IIIC, IVC: có cả hai yếu tố nguy cơ.


9
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UNBN theo FIGO

Phân loại

Giai đoạn

Phương pháp điều trị

Nguy cơ thấp

I: UNBN không di căn

Đơn hóa chất

Nguy cơ cao

II A, III A
II B,C, III B,C, IV

Đơn hóa chất
Đa hóa chất

1.2.3.3. Đánh giá các yếu tố tiên lượng nặng theo Hammond
- Nhóm I: UNBN không có di căn.
- Nhóm II: UNBN có di căn. Trong đó nhân di căn UNBN tại tử cung
được coi là di căn tiểu khung và cơ quan sinh dục. Giai đoạn này lại được chia
làm hai nhóm:
A. Nguy cơ thấp:
* βhCG < 40.000 UI/l huyết thanh.
* Thời gian từ khi loại bỏ thai trứng đến khi xuất hiện biến chứng < 4 tháng.
* Không có di căn đến não và gan.
* Chưa điều trị hoá chất lần nào.

* Lần mang thai cuối cùng không phải là thai đủ tháng.
B. Nguy cơ cao:
* βhCG hay > 40.000 UI/l huyết thanh.
* Thời gian xuất hiện biến chứng > 4 tháng.
* Có di căn đến não và gan.
* Đã điều trị hoá chất trước đó thất bại.
* Lần mang thai cuối cùng là thai đủ tháng.
Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn UNBN theo Hammond
Phân loại

Giai đoạn

Nguy cơ thấp Nhóm I: UNBN không di căn
Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp
Nguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao

Phương pháp
điều trị
Đơn hóa chất
Đơn hóa chất
Đa hóa chất

Trong thực tế tất cả các bệnh nhân UNBN không có di căn có thể được


10
điều trị khỏi bằng một hoá chất đơn thuần, những bệnh nhân UNBN di căn
tiên lượng nhẹ cũng đáp ứng tốt với đơn trị liệu và có tiên lượng tốt, những
bệnh nhân UNBN di căn tiên lượng nặng khi có một hoặc nhiều yếu tố nguy
cơ cần được cứu chữa bằng đa hoá trị liệu ngay từ lúc bắt đầu điều trị.

Khi nghiên cứu hồi cứu trên 454 bệnh nhân UNBN được điều trị từ
năm 1968 đến 1992 sử dụng hệ thống đánh giá tiên lượng của Viện Ung thư
Mỹ, Hội Sản Phụ khoa Quốc tế, Tổ chức Y tế Thế giới; các tác giả nhận thấy
hệ thống đánh giá lâm sàng của Viện Ung thư Mỹ là dễ sử dụng nhất, với độ
nhạy cao nhất để nhận định khả năng thất bại của điều trị trên bệnh nhân [12].
1.2.3.4. Phân loại các yếu tố tiên lượng theo WHO
Bảng 1.3. Phân loại các yếu tố tiên lượng UNBN theo WHO 2006
Điểm

Điểm
0

1

Tuổi (năm)

< 40

> 40

Tiền sử sản khoa

CT

Sẩy, nạo thai

Thai đủ tháng

<4

4-<7

7 - < 13

 13

< 103

103 - 104

104 - 105

> 105

3–5

>5

Lách, thận

Ruột

Gan, não

1–4

>4-8

>8

Đơn hoá chất

 Hai hoá chất

Yếu tố tiên lượng

Số tháng từ lần có thai cuối đến
lúc điều trị (tháng)
βhCG (IU/1)
Kích thước khối u (cm)
Vị trí di căn

Phổi

Số lượng nhân di căn
Điều trị hoá chất trước đó

2

4

Cách tính điểm:
- 0 - 6 : Nguy cơ thấp  Khởi phát điều trị đơn hóa chất.
-7

: Nguy cơ cao Khởi phát điều trị đa hóa chất

1.3. Chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi
1.3.1. Chẩn đoán ung thư nguyên bào nuôi
- Tiền sử: Chửa trứng được coi là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn tới

11
UTNBN. Theo một số nghiên cứu, nguy cơ bị UNBN có thể tăng lên 2.000
lần ở phụ nữ bị chửa trứng so với những phụ nữ không bị chửa trứng [19].
Trong đó đa số xuất hiện UNBN sau chửa trứng toàn phần (70%), chửa trứng
bán phần thường rất ít. Tuy nhiên UNBN có thể xuất hiện sau các thai nghén
khác: sẩy thai, sau đẻ thai đủ tháng, chửa ngoài tử cung...Bệnh thường xuất
hiện 6 tháng đầu sau nạo thai trứng.
- Triệu chứng cơ năng
+ Tăng dấu hiệu thai nghén hay nhiễm độc thai nghén: Tăng huyết
áp, nôn nhiều, xuất hiện protein niệu, phù. Các triệu chứng này
có thể gặp khoảng 10-15% số bệnh nhân UNBN [28].
+ Các dấu hiệu của di căn như khó thở, đau đầu...
- Triệu chứng thực thể
+ Ra máu âm đạo: Là dấu hiệu hay gặp nhất, thường trong 3 tháng
đầu của thai nghén, chiếm 80-97% các trường hợp bệnh nguyên
bào nuôi. Nghiên cứu của Horn cho thấy có 67% bệnh nhân chửa
trứng có biểu hiện ra máu âm đạo. Một số trường hợp ra máu kéo
dài dẫn đến thiếu máu [28],[29],[30].
+ Tử cung lớn hơn so với tuổi thai, gặp khoảng 38-51% các trường
hợp. Mật độ tử cung mềm, co hồi kém và không thấy tim thai.
+ Dấu hiệu cường giáp gặp trong <10% các trường hợp.
+ Có thể thấy di căn ở tử cung, âm đạo, âm hộ, gan, não, phổi...

- Triệu chứng cận lâm sàng


12
+ βhCG: Nồng độ hCG tăng trở lại sau chửa trứng là dấu hiệu

quan trọng để chẩn đoán sớm UNBN với các tiêu chuẩn vàng đã
được Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra [10]:
* Nồng độ hCG lần thử sau cao hơn lần thử trước
* Nồng độ hCG sau 3 lần thử kế tiếp không giảm (giảm dưới 10%)
* Nồng độ hCG >20.000 UI/L sau nạo trứng 4 tuần
* Nồng độ hCG >500 UI/L sau nạo trứng 8 tuần
* Nồng độ hCG >5 UI/L sau nạo trứng 6 tháng
+ Siêu âm và siêu âm Doppler cơ TC và động mạch TC có thể thấy
những khối u trong cơ tử cung, xâm lấn vào lớp cơ TC và tăng sinh mạch
máu, đồng thời SA giúp phát hiện các ổ di căn tại gan, thận.
+ Chụp X- quang lồng ngực để tìm nhân di căn tại phổi
+ Chụp CAT (Computerized axial tomography) và MRI (Magnetic
resonance imaging): phát hiện nhân di căn não [31].
+ Chọc dò nước não tuỷ
- Khái niệm về nhân di căn tử cung
Bản chất UNBN là các tế bào nguyên bào nuôi ác tính xuất phát từ
buồng tử cung tăng sinh mạnh mẽ phát triển theo hai con đường: lan tỏa và di
căn theo đường máu hoặc xâm lấn tại chỗ ăn sâu vào lớp cơ tử cung, có thể
tới tiểu khung. Bình thường các nguyên bào nuôi ác tính có tính chất lan tỏa
và di căn theo đường máu rất sớm nên các nguyên bào nuôi ác tính xâm nhập
đến nhiều tạng, cơ quan trong cơ thể: phổi, gan, não... cho dù các tổn thương
khu trú tại tử cung nhiều khi chưa thấy rõ. Do đó WHO khuyến cáo sử dụng
βhCG để phát hiện sớm UNBN.


13
Nếu các nguyên bào nuôi này xâm lấn mạnh mẽ, vượt qua lớp niêm
mạc tử cung ăn sâu vào lớp cơ tử cung sẽ tạo nên những nhân di căn tử cung.
Trên siêu âm Doppler dễ dàng nhận thấy sự tăng sinh mạch máu vào khối u.
Theo các tác giả như Vũ Bá Quyết, Nguyễn Quốc Tuấn, Phạm Huy

Hiền Hào các nhân di căn này thường đáp ứng kém với điều trị hóa chất, tăng
nguy cơ kháng hóa chất cũng như kéo dài thời gian xóa sạch tổn thương trên
siêu âm [4],[6],[25],[32],[33]. Các tác giả đều nhận thấy rằng các tổn thương
nhân di căn khu trú, xâm lấn vào lớp cơ tử cung là 1 yếu tố tiên lượng xấu của
bệnh UNBN, và khuyến cáo nên coi nhân di căn tại tử cũng như là di căn tại
tiểu khung và cơ quan sinh dục [35],[36]. Do đó trong điều trị lâm sàng,
những trường hợp có nhân di căn tại tử cung và kháng thuốc, các tác giả
khuyến cáo phẫu thuật lấy bỏ nhân di căn ở những phụ nữ chưa có đủ con
muốn bảo tồn tử cung. Theo Roshan và cộng sự tình trạng tăng sinh tân mạch
vào nhân di căn ở TC cũng như tăng sinh tốc độ dòng máu vào TC là một yếu
tố tiên lượng độc lập với kháng thuốc với OR = 2,68; 95% CI: 1,25-5,24 [37].
Tác giả Lê Điềm cũng nhận thấy khi thể tích TC > 120ml và βhCG > 10.000
liên quan mật thiết với tình trạng kháng thuốc [38].
1.3.2. Chẩn đoán chửa trứng xâm lấn
CTXL không thể chẩn đoán lâm sàng, kể cả từ mẫu bệnh phẩm khi nạo
hút, mà chỉ được chẩn đoán dựa trên mẫu tử cung đã cắt bỏ. Nếu CTXL được
chẩn đoán sớm thì chỉ cần điều trị hóa chất đơn hóa trị liệu là đủ, rất ít khi
phải điều trị bằng đa hóa trị liệu.
Theo Ratnam chẩn đoán CTXL thường dựa vào:
+ Tiền sử chửa trứng.
+ Sau nạo trứng từ 2 đến 3 tháng có ra máu dai dẳng, tử cung còn to và
mềm, bệnh nhân có cảm giác nặng ở vùng hạ vị, hay đau ở một bên hố chậu


14
(nếu tổn thương ăn vào một bên dây chằng rộng), có nang hoàng tuyến, có thể
thấy nhân di căn âm đạo.
+ Lượng hCG thường cao (từ 1.000->100.000 UI/l) so với UTNBN có
cùng giai đoạn tiến triển.
+ Siêu âm hay chụp buồng tử cung thấy tử cung to, có thể chứa các nang

trứng hoặc có hình ảnh NBN quá sản mạnh, xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đi
theo các NBN có mô liên kết thưa, gợi ý hình ảnh gai rau.
+ Chụp X quang phổi có thể thấy nhân di căn phổi.
- Giải phẫu bệnh lý
CTXL là sự tiếp nối các tổn thương của chửa trứng với tỷ lệ 15%, hay
gặp ở chửa trứng toàn phần, có xu hướng xâm lấn vào cơ tử cung, dẫn tới làm
thủng cơ tử cung, và lan tràn sang các tổ chức xung quanh. Các tổn thương ở
trong CTXL dù không được xem là tổn thương ác tính, nhưng vì nguy cơ các
mạnh máu bị phá hủy gây chảy máu trầm trọng, cho nên phải điều trị hóa chất
sau khi loại bỏ trứng đối với CTXL [33],[34],[35].
* Đặc điểm của CTXL:
+ Quá sản mạnh của nhiều NBN ác tính.
+ Tồn tại của nhiều nang trứng.
+ Xâm nhập, phá hủy, khu trú chủ yếu ở cơ tử cung.
* Đại thể: Tử cung to hơn bình thường, bề mặt thường màu trắng hồng.
Mặt cắt tử cung cho thấy u xâm nhập vào lớp cơ tử cung, đục khoét vách tử
cung thành những hốc nham nhở, chứa các tổ chức mủn nát, chảy máu.
Thương tổn có thể vượt qua thành tử cung ăn lan sang các tổ chức xung quanh
như dây chằng rộng, bàng quang, trực tràng. Có thể có di căn ở âm đạo, các
tạng trong tiểu khung, di căn phổi hay đôi khi các tạng xa như não.


15

Hình 1.1. Hình ảnh đại thể của

Hình 1.2. Hình ảnh vi thể của

choriocarcinoma [42]

choriocarcinoma [42]

Nguồn: />
* Vi thể:
Tồn tại cả các nang trứng lành và ác tính; Quá sản NBN một cách hỗn
lọan, các trục liên kết khác nhau về mức độ biệt hóa cũng như trạng thái thoái
hóa, có nhiều đơn bào nuôi rất to; Tế bào rụng bị hoại tử; Khi có di căn thì tại
ổ di căn có hình ảnh chảy máu, hoại tử lỏng, nhiều đám tế bào ung thư hay
những nang trứng trong các mạch máu.
Theo Kavitha Nair (2014), mặc dù các nguyên bào nuôi có thể phát hiện
ở các nơi cách xa bộ phận sinh dục, các tổn thương này trong CTXL vẫn
không được xem như một tổn thương mang tính chất ác tính, nguy cơ đáng lo
sợ của các tổn thương này là sự phá huỷ các mạch máu gây xuất huyết trầm
trọng làm chết người. Trước kia, khi chưa có hoá chất để điều trị, các tổn
thương này tự thoái triển từng phần [41].


16

Hình 1.3. Đại thể chửa trứng xâm

Hình 1.4.Vi thể chửa trứng xâm lấn

lấn [42]

[42]

Hình 1.5. Hình ảnh siêu âm chửa trứng xâm lấn [41].
Nguồn: />
1.3.3. U nguyên bào nuôi tại vùng rau bám

UNBN vùng rau bám còn gọi là u hợp bào. Là khối tế bào có nhiều hình
dạng khác nhau nằm ở lớp nội mạc hay cơ tử cung, được cấu tạo chủ yếu bởi
các tế bào trung gian. Khối u nguyên bào xuất phát từ vùng rau bám, thành
phần chủ yếu là đơn bào nuôi, có rất ít hoặc không có hợp bào nuôi. Khối u
nguyên bào nuôi còn tồn tại vùng rau bám có thể gặp sau đẻ, sau sẩy, nạo thai
không phải là chửa trứng, sau chửa trứng hoàn toàn. Phần lớn những khối u này
phát triển chậm và tương đối kháng hóa chất. Việc điều trị cơ bản dựa vào phẫu
thuật cắt tử cung. UNBNVRB là dạng hiếm gặp nhất, chiếm khoảng 1% trong
các khối UNBN, có thể xảy ra sau bất cứ tình trạng thai nghén nào, nhưng hay


17
gặp nhất là sau đẻ thường. Theo Newland E.S [37] trong lô nghiên cứu của tác
giả, có 17 ca UNBNVRB thì 60% sau đẻ, 24% sau sẩy trứng, 6% sau sẩy
thường và 6% sau thai chết lưu. UNBNVRB phát triển chủ yếu ở tử cung, nếu
có di căn thì ở phổi là chủ yếu vì khối u di căn theo đường bạch mạch.
Bệnh biểu hiện bằng rong kinh, có nồng độ hCG rất thấp, mức độ tăng
hCG không phản ánh mức độ tiến triển của bệnh, vì các NBN của
UNBNVRB tiết ra hPL nhiều hơn là hCG. Vì vậy có thể chẩn đoán qua định
lượng nồng độ hPL, hoặc kháng thể chống cytokeratine, kháng nguyên màng
biểu mô. Khám sẽ thấy tử cung to, 10% các trường hợp có kèm hội chứng
thận hư và sẽ tự khỏi khi khối u được cắt bỏ.
* Đại thể: U có nhiều kích thước khác nhau, giới hạn rõ, màu nâu đỏ, rải
rác có những ổ hoại tử chảy máu. U có thể chỉ ở tử cung hay lan vào dây
chằng rộng, vòi trứng, buồng trứng, hay xuống cổ tử cung. Di căn đến nhiều
vị trí khác như: phổi, âm đạo, thận, não, hệ tiêu hóa…
* Vi thể: U được cấu tạo bởi các tế bào trung gian tròn hay bầu dục, các
đơn bào và hợp bào nuôi hiếm gặp, không tìm thấy các gai rau. Tế bào u hầu
hết là những tế bào đơn nhân nhưng cũng có thể có nhiều nhân, chúng xâm
nhập và chia tách tế bào cơ trơn tử cung.

1.3.4. Ung thư nguyên bào nuôi
Theo Đinh Thế Mỹ, bệnh Ung thư nguyên bào nuôi (UTNBN) là nhằm
mô tả tình trạng NBN còn tồn tại sau nạo thai trứng. Tình trạng này có thể là
biến chứng của NBN thành khối UNBN hay đơn thuần chỉ là NBN còn tồn tại
và không bị thoái triển sau khi mô trứng đã được loại bỏ [38]. Tỷ lệ bệnh
UTNBN sau chửa trứng hoàn toàn từ 8- 29%. Trong bệnh nguyên bào nuôi,
βhCG là chất đánh dấu khối u đặc hiệu của bệnh, phản ánh sự tồn tại hoạt
động của các NBN trong cơ thể người bệnh, vì vậy người ta dựa vào nó để


18
chẩn đoán biến chứng của bệnh (sau khi đã loại trừ có thai trở lại), vì vậy
thuật ngữ UTNBN dùng để chỉ các bệnh nhân có biến chứng sau nạo trứng
nhưng được điều trị hoá chất sớm để bảo tồn tử cung. Tiêu chuẩn chẩn đoán
bệnh UTNBN:
- Bệnh nhân sau nạo chửa trứng, được chẩn đoán UTNBN nếu có một
trong các tiêu chuẩn của Hội ung thư Hoa Kỳ [39]:
- Nồng độ hCG tăng > 10% trong vòng 2 tuần liên tiếp.
- Sau nạo trứng 4 tuần hCG > 20.000 IU/ L.
- Sau nạo trứng 8 tuần hCG > 500 IU/ L.
- Nồng độ hCG bình nguyên (±10%) ba tuần liên tiếp.
- Nồng độ hCG còn cao (> 5 IU/ L) sau sáu tháng kể từ khi nạo chửa trứng.
- Có xuất hiện nhân di căn.
- Bệnh nhân sau đẻ thường, sau nạo sẩy thai, thai lưu, được chẩn đoán
UTNBN nếu có một trong các tiêu chuẩn sau:
- Sau đẻ từ 6 - 10 tuần hCG vẫn còn dương tính (> 5 IU/L).
- Có biểu hiện di căn các tạng, hCG dương tính (> 5 IU/L).
1.4. hCG trong chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi
1.4.1. Cấu trúc của hCG
Human chorionic gonadotrotpin (hCG) chỉ là một tên gọi đơn thuần

nhưng chỉ ra nhiều phân tử khác nhau do sự thay đổi chuỗi peptide hay
carbonhydrate. Tính không đồng nhất của phân tử hCG biểu hiện khi có thai
nghén bình thường và càng rõ nét hơn trong bệnh u nguyên bào nuôi.
hCG là một phân tử glycoprotein lớn, có ít nhất là 11 vị trí kháng thể
khác nhau. Bệnh u nguyên bào nuôi đặc biệt là CTXL và UTNBN thì có biểu


19
hiện tăng rõ rệt phân tử hCG mất đoạn, những dạng khác nhau của phân tử
carbonhydrate, và tỷ lệ tiểu đơn vị hCG trong huyết thanh.
1.4.2. Những loại phân tử hCG trong chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi.
1.4.2.1. Tiểu đơn vị beta hCG tự do.
Việc đo lường tiểu đơn vị beta tự do rất có ích cho việc chẩn đoán bệnh
u nguyên bào nuôi. Các tác giả thấy rằng nồng độ tiểu đơn vị beta tự do đặc
biệt cao khi bệnh UTNBN trước và trong khi bệnh tái phát, do vậy có thể sử
dụng xét nghiệm này để chẩn đoán và dự báo bệnh UTNBN tái phát.
1.4.2.2. Các hình thái carbonhydrat khác nhau của hCG.
Trong bệnh nguyên bào nuôi ác tính có hai liên kết đường O và N thay
đổi trong bệnh nguyên bào nuôi ác tính, có hai biến đổi đặc trưng:
- Thứ nhất là chuỗi đường gắn vào.
- Thứ hai là số lượng axit sianic.
1.4.2.3. Tiểu đơn vị anpha hCG tự do.
Bao gồm tiểu đơn vị anpha hCG thông thường và tiểu đơn vị anpha
hCG lớn với nhiều liên kết đường N, tiểu đơn vị anpha hCG lớn trực tiếp tiết
ra bởi các nguyên bào nuôi và không liên kết với tiểu đơn vị beta hCG.
1.4.2.4. Phân tử hCG toàn vẹn và mất đoạn.
Phân tử hCG toàn vẹn và mất đoạn có thể thấy trong mẫu huyết thanh
và nước tiểu. Phân tử hCG mất đoạn có rất nhiều trong huyết thanh của bệnh
nhân bị bệnh nguyên bào nuôi.
1.4.2.5. Đoạn beta lõi

Đoạn beta lõi chủ yếu được phát hiện trong mẫu xét nghiệm nước tiểu,
còn trong huyết thanh của phụ nữ có thai và bệnh nhân bị bệnh nguyên bào
nuôi thì tỷ lệ đoạn beta lõi trên hCG nguyên vẹn rất thấp < 0,3%.


20
1.4.2.6. Nguyên bào nuôi và sự chế tiết hCG.
hCG bắt đầu được chế tiết vào cuối giai đoạn phôi dâu khi các tế bào
được tiến hóa và được phát hiện trong huyết thanh vào ngày thứ 6 – 8 sau khi
thụ tinh, trước khi phôi nang làm tổ hCG được tiết ra bởi đơn bào nuôi. Phôi
nang làm tổ hCG được tiết ra bởi hợp bào nuôi và lúc đó đơn bào nuôi không
còn tiết ra hCG nữa. hCG được tiết ra bởi nguyên bào nuôi được giải phóng
vào trong máu tuần hoàn của người mẹ. Nồng độ hCG trong máu mẹ khoảng
50 mIU/ ml khoảng một tuần sau khi làm tổ, khoảng 100 mIU/ml ngày chậm
kinh đầu tiên. Nồng độ hCG tăng dần trong vòng 60 – 90 ngày đầu của thai
nghén, lúc đầu tăng gấp đôi trong vòng 14 ngày, từ tuần thứ 5 tăng gấp đôi
trong vòng 2 – 3 ngày. Nồng độ hCG đạt đỉnh cao trong máu mẹ khoảng tuần
thứ 7 đến tuần thứ 10. Bắt đầu từ tuần thứ 10 trở đi cho đến giai đoạn muộn
của thai nghén, đơn bào bào nuôi của gai rau giảm đi, trên gai rau nó chỉ còn
một vài đám nằm trên màng đáy, lớp hợp bào giảm và trở nên mỏng, do đó sự
chế tiết hCG giảm đi.Trong bệnh lý nguyên bào nuôi do những nguyên bào
nuôi tăng sinh và quá sản mạnh cho nên nồng độ hCG rất cao. Và do những
nguyên bào nuôi có hình thái cấu trúc bất thường nên sản sinh nhiều dạng
hCG có cấu trúc và nồng độ khác so với thai nghén bình thường.
1.5. Các phương pháp điều trị bệnh u nguyên bào nuôi
1.5.1. Nguyên tắc điều trị bệnh UNBN
Dựa theo tuổi và tiền sử thai nghén:
- Chưa có con hoặc còn muốn sinh con: điều trị hóa chất.
- Đã có đủ con hoặc lớn tuổi: Cắt TC rồi kết hợp với điều trị hóa chất.
- UNBN sau đẻ: Cắt TC rồi kết hợp điều trị hóa chất.

Dựa vào giai đoạn của bệnh:
- Bệnh ở giai đoạn I và II, nguy cơ thấp: Đơn hóa chất.


21
- Bệnh ở giai đoạn III, IV, nguy cơ cao, tái phát, kháng thuốc: Đa hóa
chất kết hợp.
Các xét nghiệm cần phải làm trước mỗi đợt điều trị chất: Công thức
máu, chức năng gan thận và βhCG.
Đánh giá khỏi bệnh khi xét nghiệm βhCG dưới 2 IU/L, 3 lần liên tiếp
cách nhau 1 tuần.
1.5.2. Phương pháp phẫu thuật
Phẫu thuật đơn thuần được áp dụng điều trị u nguyên bào nuôi từ trước
khi tìm ra MTX. Wong và cộng sự đã nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân sống sót
trước thời đại hoá liệu pháp thì thấy tỷ lệ sống sót sau 2 năm là 40% đối với
bệnh nhân u nguyên bào nuôi không có di căn và 15% đối với bệnh nhân có di
căn [43]. Hammond và CS nhận thấy mặc dù sự phát triển của hoá liệu pháp
có hiệu quả đã làm giảm vai trò phẫu thuật trong điều trị bệnh u nguyên bào
nuôi và các di căn của chúng, nhưng phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị
có ích lợi để hỗ trợ cùng với hoá liệu pháp [12]. Ngoài ra còn phẫu thuật bóc
nhân di căn âm đạo hay di căn phổi.
Hiện nay ở các nước đang phát triển, các trường hợp UNBN không có
di căn hoặc có di căn nguy cơ thấp hay trung bình chỉ điều trị hoá chất chống
ung thư là chủ yếu. Với bệnh nhân chưa có con nhưng tổn thương ở tử cung
nặng di căn nhiều, vỡ nhân di căn thì có chỉ định cắt tử cung.
1.5.3. Hoá liệu pháp trong điều trị UNBN
Hóa chất là những tác nhân gây độc do đó phải có chỉ định của bác sĩ
khi sử dụng, nếu chỉ định sai liều lượng hoặc cách thức điều trị sẽ sẩy ra nhiều
tai biến nặng nề cho BN, thậm chí có thể dẫn đến tử vong. Do đó phải cân
nhắc kỹ trước khi quyết định điều trị hóa chất [48]. Từ những năm cuối của

thập liên 50, lần đầu tiên hoá liệu pháp (HLP) chống ung thư đã được Hertz


22
sử dụng thành công trên các UNBN, mà không cần phối hợp với các phương
pháp điều trị ung thư cổ điển như phẫu thuật và tia xạ [12],[45]. Đó cũng là
thành công ban đầu của HLP chống ung thư trên người. Kể từ đó đến nay với
sự phát minh nhiều hóa chất chống ung thư đặc hiệu và những công thức phối
hợp nhiều loại thuốc cho từng loại ung thư khác nhau, hoá liệu pháp chống
ung thư đã trở thành một phương pháp điều trị chính, nhất là các khối UNBN.
Cơ chế tác dụng của hóa liệu pháp [50].
Các thuốc chống ung thư hay còn gọi là thuốc diệt tế bào thường chỉ có
tác dụng trên các tế bào đang ở chu kỳ sinh sản. Theo Nguyễn Trọng Thông
chu kỳ phân bào chia làm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn G1: một số acid ribonucleic bắt đầu được tổng hợp, tế bào
lớn dần lên và cấu trúc bào tương bắt đầu thay đổi.
- Giai đoạn S: tổng hợp và nhân lên của AND mới và sự tổng hợp
protein chuẩn bị cho sự phân chia tế bào.
- Giai đoạn G2: phát triển tế bào, chuẩn bị phân chia sau khi tổng hợp
acid nhân và protein.
- Giai đoạn M: phân chia tế bào.
Một hóa chất chống ung thư chỉ có tác dụng trên một giai đoạn nhất
định của chu kỳ sinh sản tế bào, ví dụ: methotrexate chỉ có tác dụng với các tế
bào đang ở giai đoạn S. Với một liều lượng thuốc nhất định thì sẽ tiêu diệt
được một tỷ lệ tế bào khối u, bất kể số lượng tế bào là bao nhiêu (Shopper và
cộng sự đã khẳng định điều này khi điều trị ung thư bạch cầu bằng HLP). Các
thuốc diệt tế bào không những chỉ tiêu diệt các tế bào khối u mà còn tiêu diệt
cả những tế bào lành của cơ thể có tốc độ sinh sản nhanh như : tế bào tuỷ
xương, niêm mạc đường tiêu hóa, tế bào da...

23
1.5.4. Phác đồ điều trị đơn hóa chất MTX
1.5.4.1. MTX
- Cấu trúc hóa học
Methotrexate (amethopterin) là bao gồm các thành phần khác nhau từ
acid Folic được thay thế ở vị trí số 4 - hydroxy (OH) bởi nhóm amino (NH 2)
và vị trí số 10 - hydrogen (CH) bởi nhóm methyl (CH3).

Hình 1.6. Cấu trúc MTX
MTX là thuốc ức chế axit folic với tác dụng gây độc tế bào thuộc nhóm
ức chế chuyển hoá. MTX tác dụng chủ yếu ở pha S của quá trình phân chia tế
bào. Thuốc ức chế bằng cách cạnh tranh với Enzym dihydrofolat reductase và
làm giảm sự chuyển dihydrofolic axit (FH2) thành Tetrahydrofolic axit (FH4).
Các dẫn chất Folat đã được hoạt hoá là rất cần thiết cho chuyển dạng của đơn
vị C1 và tổng hợp Pyrimidine, purine và các amino axit. Bởi vậy MTX có tác
dụng ức chế tổng hợp DNA. Những tế bào tăng trưởng nhạy cảm hơn tế bào
bình thường, vì vậy MTX có thể phá huỷ tế bào ung thư mà không gây tổn hại
đến mô lành. Tác dụng của MTX có thể mất đi nếu dùng thêm axit folic
hoặc calcium folinat.
- Dược động học
Với liều cao MTX, nồng độ trong huyết tương đạt được ngay lập tức 10 -3
mol/1 sau truyền. Sau khi tiêm tĩnh mạch, lượng MTX ngoại tế bào phân phối
rất nhanh. Trong tổng lượng toàn bộ cơ thể thì sự phân phối đạt 76%. Với tiêm


24
truyền ngoại biên thì không đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tuỷ. Để
đạt được nồng độ cao trong dịch não tuỷ, có thể tiêm dưới khoang não tuỷ nếu
cần thiết.

Hình 1.7. Cơ chế tác dụng của MTX
- Liều lượng.
Trong bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp:
+ MTX 0,4mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày nhắc lại sau 12-14
(7-9 ngày).
+ MTX 1mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày 1,3,5,7. Axit foclic 0,1mg/kg
tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày 2,4,6,8 nhắc lại sau 15 - 18 ngày (7-9 ngày).
- Chống chỉ định: Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc; suy
thận, suy gan nặng; nghiện rượu; bệnh hệ thống tạo máu (suy tuỷ, giảm bạch
cầu...); đang nhiễm khuẩn; loét đường tiêu hoá; vết thương vừa mổ.
- Tác dụng phụ: Tác dụng phụ thường gặp là nôn, buồn nôn, khó nuốt,
loét miệng, viêm họng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, loét đường tiêu hoá,
rụng tóc, viêm thận, viêm gan.


25
- Tương tác thuốc:
+ Tác dụng tăng lên bởi: thuốc ức chế bài tiết của thận đối với MTX:
những thuốc chống viêm không Steroid, Salicylat.
+ Tác dụng MTX giảm bởi: Ức chế vận chuyển MTX vào trong tế bào:
Corticosteroid, Bleomycin, Penicillin... Tăng nồng độ purine tế bào (allopurinol),
vitamin hỗn hợp chứa acid folic và dẫn chất của nó.
Thuốc đối kháng với axit folic (trimetoprim) làm tăng độc tính của MTX.
1.5.4.2. Axit folic
- Cấu trúc hóa học, tính chất và hiệu lực:
Folinic acid (N5 - formyltetrahydrolic acid) là dạng có hoạt tính của acid
Folic là yếu tố dinh dưỡng cần thiết cho người. Acid Folic tham gia vào nhiều
quá trình chuyển hoá, như tổng hợp purin, tổng hợp pyrimidin, nucleotid,
chuyển hoá acid amin.

Hình 1.8. Cấu trúc hóa học của acid folic