NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH và dấu ấn MIỄN DỊCH SATB2 TRONG u THẦN KINH nội TIẾT ĐƯỜNG TIÊU hóa dưới

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
-----***-----

BỘ Y TẾ

NGUYỄN ĐA KIÊN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2
TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT
ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

NGUYỄN ĐA KIÊN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
GIẢI PHẪU BỆNH VÀ DẤU ẤN MIỄN DỊCH SATB2
TRONG U THẦN KINH NỘI TIẾT
ĐƯỜNG TIÊU HÓA DƯỚI
Chuyên ngành : Khoa học y sinh
Mã số
: 8720101

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN VĂN HƯNG

HÀ NỘI - 2019


3

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau
đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp tôi học tập và
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏlòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Hưng Người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm cùng các thầy cô,
các cán bộ của Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho
tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, kĩ thuật viên của Trung tâm Giải

phẫu bệnh – Tế bào học và các cán bộ, nhân viên của phòng Kế hoạch tổng
hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình hoàn thành luận văn này
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề
cương, đã đóng góp những ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các học viên lớp Bác sĩ nội trú Giải phẫu
bệnh khóa 42, cũng như các anh chị và các em nội trú, cao học và chuyên
khoa định hướng đã luôn bên tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, con xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến ông, bà, bố mẹ, và
người thân trong gia đình đã luôn luôn quan tâm, động viên, giúp đỡ con
trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 15tháng 09 năm 2019
Tác giả Luận văn

Nguyễn Đa Kiên


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Đa Kiên, học viên Bác sĩ nội trú khóa 42, chuyên ngành
Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hưng
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 15 tháng 09 năm 2019
Người viết cam đoan

Nguyễn Đa Kiên

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CD

: Dấu ấn bề mặt (Cluster of differentiation)

CEA

: Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic antigen)

G

: Độ biệt hóa u (Grade)

HMMD

: Hóa mô miễn dịch

HPF

: Vi trường phóng đại lớn (High-power field)


5

NCAM

: Phân tử kết dính tế bào neuron
(Neural cell adhesion molecule)

NEC

: Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết
(Neuroendocrine carcinoma)

NET

: U thần kinh nội tiết (Neuroendocrine tumor)

PP

: Polypeptid tụy (Pancreatic polypeptide)

PYY

: Peptide YY (Peptide tyrosine tyrosine)

SAS

: Hội chứng liên quan Satb2 (SATB2‐associated syndrome)

TCYTTG

: Tổ chức y tế thế giới

Tế bào EC

: Tế bào ưa crôm(Enterochromaffin cell)

Tế bào ECL : Tế bào giống ưa tế bào ưa crom (Enterochromaffin-like cell)
TK

: Thần kinh

TKNT

: Thần kinh nội tiết

TTF1

: Thyroid transcription factor

UTBM

: Ung thư biểu mô Satb2 Protein gắn chuỗi giàu AT đặc hiệu
(Special AT-rich sequence-binding protein 2)


6

MỤC LỤC


7

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ

U thần kinh nội tiết (U TKNT) là các u xuất phát từ hệ thống thần kinh
nội tiết lan tỏa. Bình thường các tế bào này rải rác khắp cơ thể. Ta có thể gặp
u thần kinh nội tiết ở các cơ quan như ống tiêu hóa, tụy, phổi, tuyến ức,…
Trong đó u TKNT ở ống tiêu hóa là hay gặp nhất. Theo dữ liệu SEER gần đây
nhất (SEER 17), hơn một nửa các u TKNT là các u TKNT đường tiêu hóa và
tụy (61%), với tần số hay gặp nhất ở trực tràng 14,6%), ruột non (18,63%),
đại tràng (10,65%). Tần suất gặp u TKNT ở tụy, dạ dày và ruột thừa tương
ứng là 7,34%, 5,37%, 3,44% [1]
Tỉ lệ mắc hàng năm của u TKNT của đường tiêu hóa và tụy đang ngày
càng gia tăng. Tại Hoa Kỳ tỉ lệ mắc hẳng năm tăng gấp 5 lần qua hơn 30 năm
từ 1,09 đến 5,25 trường hợp trên 100.000 người- có thể do sự cải thiện trong
chương trình giám sát nội soi ung thư [2], [3].
U TKNT được đặc trưng bởi sự phát triển chậm và xuất hiện thông
thường là tổn thương tại chỗ. Nhưng điều trị trì hoãn u có thể tiến triển thành
di căn và gây tử vong U TKNT thường không biểu hiện triệu chứng cho đến

khi chúng di căn, nhưng một số u chế tiết chất có hoạt tính sinh học như
gastrin, serotonin, somatostatin, VIP…có thể biểu hiện các triệu chứng trên
lâm sàng. Trong khi đó ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (UTBM TKNT)
thường xuyên tiến triển nhanh và xuất hiện nhiều vị trí di căn tại thời điểm
chẩn đoán, dẫn tới tiên lượng kém [3]
Về đặc điểm giải phẫu bệnh, đây cũng là nhóm u không đồng nhất với
biểu hiện mức độ ác tính khác nhau. Dựa theo hình thái mô bệnh học và mức
độ của hoạt động phân bào, các u TKNT được chia thành hai nhóm u TKNT
biệt hóa cao và UTBM TKNT kém biệt hóa, khác nhau trong vị trí thường


10

gặp, biểu hiện lâm sàng, điều trị và tiên lượng. Hầu hết các u TKNT biệt hóa
cao là các tổn thương tại chỗ nhưng khoảng 20% số chúng xuất hiện di căn
[3]. Điều trị không phẫu thuật (hóa chất và hoặc xạ trị) là điều trị chính cho
các u TKNT biệt hóa cao di căn , nhưng cắt bỏ khối u ở vị trí nguyên phát và
di căn làm giảm triệu chứng và giảm yêu cầu sử dụng thuốc đồng vận
somatostatin [4], [5]. Bên cạnh đó, điều trị hóa chất và liệu pháp điều trị đích
cũng khác nhau tùy theo vị trí nguồn gốc của u TKNT [6]. Do đó xác định vị
trí nguồn gốc của u TKNT có ý nghĩa trong điều trị.
Gần đây, protein gắn chuỗi giàu AT đặc biệt 2 (SATB2) được xác định
như một dấu ấn với hình ảnh biểu hiện chọn lọc cao với niêm mạc đường tiêu
hóa phần thấp. Khoảng 85-93% UTBM tuyến đại trực tràng dương tính với
SATB2 [7]. SATB2 biểu lộ cho tất cả tế bào biểu mô ở niêm mạc đường tiêu
hóa thấp, gợi ý rằng SATB2 bộc lộ ở tế bào biểu mô không phải TKNT và ở
cả các tế bào TKNT.SATB2 cũng được xem như một dấu ấn trong UTBM đại
trực tràng.
Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về
u TKNT của ống tiêu hóa. Vì vậy để tìm hiểu thêm vềvấn đề này, chúng tôi

tiến hành nghiên cứu với đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng,
giải phẫu bệnh và dấu ấn miễn dịch SATB2 trong u thần kinh nội tiết
đường tiêu hóa dưới”, với hai mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh u thần kinh nội tiết đường
tiêu hóa dưới theo TCYTTG năm 2017.

2.

Xác định tình trạng dấu ấn miễn dịch SATB2 và đối chiếu với đặc
điểm giải phẫu bệnh của u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa dưới
nêu trên.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.Đặc điểm mô học ống tiêu hóa
1.1.1. Cấu trúc chung của thành ống tiêu hóa
Thành ống tiêu hóa có cấu tạo chung gồm bốn lớp: niêm mạc, dưới
niêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc hoặc lớp vỏ ngoài.
Tầng niêm mạc
Lớp niêm mạc của ống tiêu hóa bao gồm 1) biểu mô phủ với các tuyến
của nó; 2) mô liên kết thưa bên dưới, được gọi là lớp đệm hỗ trợ biểu mô và
các tuyến niêm mạc; và 3) trong nhiều phần của ống tiêu hóa, có lớp cơ dày
được gọi là cơ niêm.
Biểu mô
Các loại biểu mô và các đặc điểm riêng biệt của niêm mạc và tuyến

dưới niêm mạc phản ánh chức năng riêng biệt của mỗi phần của ống tiêu hóa.
Thực quản được lợp bởi biểu mô vảy không sừng hóa. Biểu mô dạ dày
là biểu mô trụ đơn tiết nhầy. Biểu mô ruột non và đại trực tràng là biểu mô trụ
đơn với các tế bào hấp thu và các tế bào hình đài tiết nhầy. Một lượng lớn
chất nhầy được yêu cầu ở tá tràng (phần đầu tiên của ruột non) để bảo vệ
tránh acid dạ dày. Do đó tá tràng có những tuyến chế nhầy dưới niêm mạc.
Thực quản cũng có ít tuyến chế nhầy dưới niêm mạc.
Hố dạ dày là những hốc nhỏ trong biểu mô phủ dạ dày. Từ những hố
này, các tuyến tiết nhầy được gọi là tuyến dạ dày chui vào lớp đệm. Tuyến
niêm mạc ở ruột non và đại trực tràng (tuyến Liberkuhn) cũng mở rộng vào
lớp đệm. Ngoài các tuyến niêm mạc và dưới niêm mạc đường tiêu hóa, còn có


12

tuyến tiêu hóa khác đổ vào lòng ống tiêu hóa. Các tuyến tiêu hóa chính là gan,
tụy, tuyến nước bọt.
Lớp đệm
Lớp đệm là mô liên kết thưa nâng đỡ biểu mô và các tuyến niêm mạc,
với giàu hệ thống mạch bạch huyết và mao mạch máu. Sản phẩm của quá
trình tiêu hóa được hấp thu qua mao mạch bạch huyết trong lõi trung tâm của
nhung mao giống ngón tay của ruột non. Nang lympho không có vỏ bọc và
tương bào cũng được tìm thấy trong mô liên kết ở tầng niêm mạc. Kháng thể
tiết ra bởi tương bào là một phần quan trọng trong cơ chế bảo vệ địa phương
chống lại các tác nhân gây bệnh đường tiêu hóa.
Cơ niêm
Cơ niêm mỏng, gồm hai lớp cơ trơn. Ở đường tiêu hóa, tế bào cơ sắp
xếp vòng hay xoắn ốc ở tầng trong và dọc ở tầng ngoài. Hoạt động co của lớp
cơ niêm dẫn đến sự chuyển động và gấp nếp của niêm mạc tạo thuận lợi cho
tiêu hóa và hấp thu thức ăn. Trương lực của tế bào cơ trơn mở rộng từ cơ

niêm tới đỉnh của nhung mao điều hòa chiều cao nhung mao của ruột non.
Tầng dưới niêm mạc
Giữa lớp niêm mạc và lớp cơ là lớp dưới niêm mạc, tầng mô liên kết
thưa với các mạch máu lớn và mạch lympho. Mỗi nếp niêm mạc có lõi dưới
niêm mạc. Gần ranh giới giữa tầng dưới niêm mạc và tầng cơ là đám rối gồm
tế bào hạch tự chủ và sợi thần kinh; đám rối dưới niêm mạc (Meissner). Đám
rối TK không dễ dàng tìm thấy trong nhuộm thường quy. Các sợi sau hạch
của nó cung cấp các sợi tới cơ niêm và tuyến niêm mạc. Ở tá tràng và thực
quản, tầng dưới niêm mạc cũng chứa các tuyến tiết nhầy.


13

Tầng cơ
Tầng đáng kể nhất của thành ống tiêu hóa là tầng cơ, bao gồm hai lớp
cơ trơn: lớp trong hướng vòng lớp ngoài hướng dọc. Thực tế, các tế bào cơ
của cả hai lớp xếp theo hướng xoắn ốc nhẹ, nhưng khi cắt ngang ống tiêu hóa
tế bào lớp trong bị cắt ít nhiều theo chiều dọc và lớp ngoài cắt theo chiều
ngang. Tầng cơ chịu tránh nhiệm cho sự di chuyển các chất trong lòng ống
tiêu hóa. Sóng nhu động đẩy các chất trong lòng ruột được phât động bởi đám
rối TK tự chủ, đám rối Auerbach. Đám rối này gồm các nơron liên hợp, nơron
vận động và sợi TK không myelin, ở giữa lớp vòng và lớp dọc của tầng cơ.
Đường kính của lòng ruột được điều chỉnh phụ thuộc chính vào trương lực
của lớp vòng. Đám rối Auerbach và đám rối Meissner là các phần của hệ
thống TK ruột.
Tầng vỏ ngoài
Ở những vùng của đường tiêu hóa, áo mô liên kết thưa được bao phủ
bởi phúc mạc tạng, được gọi là thanh mạc. Ở những đoạn trung biểu mô phủ
bị thiếu (đoạn sau phúc mạc của ruột gắn với thành bụng sau), áo mô liên kết
ngoài cùng nhất được gọi là tầng vỏ ngoài. Nhiều mạch máu, mạch bạch

huyết và TK nằm ở đây. Mạc treo ruột là lớp thanh mạc kép với trung biểu mô
phủ hai mặt bên, giữa chúng là mô liên kết thưa theo kiếu bánh sandwich.
Lớp giữa chứa nhiều mạch máu, lympho và số lượng thay đổi các tế bào mỡ.
1.2. Đại trực tràng và ruột thừa
1.2.1. Ruột già
Ruột già gồm nhứng đoạn ruột từ manh tràng đến trực tràng. Chỗ ruột
non mở vào manh tràng có một nếp gấp của thành ruột là van hồi-manh tràng
lồi vào trong lòng ruột, gần van hồi-manh tràng có một ống ruột nhỏ, kín một
đầu còn đầu kia thông với ruột già, gọi là ruột thừa.


14

Mặt niêm mạc của ruột già nhẵn không có nhung mao và van ngang.
Biểu mô bề mặt của nó chứa các tế bào hấp thu cùng với tế bòa hình đài tiết
nhầy tăng dần từ đại tràng đến trực tràng. Các tuyến niêm mạc là tuyến ống
thẳng, tương đối nhiều bao gồm tế bào hấp thu, tế bào hình đài, tế bào nội tiết,
tế bào đáy nhưng thiếu tế bào Paneth.
Tế bào nội tiết trong lớp biểu mô ở đại tràng xuất hiện phổ biến nhất
của các tế bào tiết hormon trong cơ thể, chiếm khoảng 1% các tế bào phủ lòng
ruột, chủ yếu nằm trong lớp biểu mô phủ các tuyến, hiếm khi rải rác trong lớp
đệm [8, 1863].
Tế bào nội tiết có thể được xác định bằng nhuộm bạc hay xác định bằng
HMMD dương tính với chromogranin A, synaptophysin, neuro-specific enolase.
1.2.2. Ruột thừa
Lòng ruột thừa không đều, hình khế, thành tương đối dày. Biểu mô
giống biểu mô ruột già. Đặc điểm nổi bật nhất là sự xuất hiện của các nang
lympho. Ban đầu các nang được hình thành ở lớp đệm sau đó mở rộng đến
lớp dưới niêm mạc. Trong những thập kỷ đầu của cuộc sống những nang
lympho lớn dần, nhiều bao quanh niêm mạc ruột thừa, nhưng sau đó chúng có

xu hướng nhỏ dần.
1.3. Danh pháp và phân loại các tân sản TKNT đường tiêu hóa
Một trong những vấn đề chính trong quản lý bệnh nhân với tân sản
TKNT đường tiêu hóa là thiếu những tiêu chuẩn được chấp nhận chung, cả về
danh pháp và giai đoạn bệnh [9]. Những xếp loại trước đó theo TCYTTG
2000 được đưa ra nhưng không được chấp nhận ở Hoa Kỳ do gắn thông tin
phân độ với giai đoạn bệnh, và hệ thống phân loại giải phẫu bệnh-lâm sàng
phức tạp. Khái niệm u carcinoid được hiểu bao hàm nhóm lớn các u lành tính


15

là không chính xác, gây cản trở cho hệ thống phân loại này được chấp nhận.
Do đó Hiệp hội u TKNT Châu Âu đã đề xuất hai công cụ phân loại bổ sung:
phân loại độ biệt hóa u và hệ thống phân loại giai đoạn theo vị trí u. Những
chú ý sau được cải thiện trong hệ thống phân loại: 1) u không đồng nhất: u
khác nhau theo vị trí nguồn gốc; 2) độ biệt hóa u: u khác nhau theo mức độ
biệt hóa tế bào u; và 3) tính chất ác tính: chỉ ra rằng u TKNT được xếp loại là
u ác tính. Theo đó phân loại mới nhất củaTCYTTG 2017 được đưa ra áp dụng
cho phân loại u TKNT đường tiêu hóa.
Bảng 1.1: Phân loại TCYTTG 2010 và những phân loại trước cho u TKNT
của hệ thống tiêu hóa (TCYTTG 1980 và 2000) [10]
TCYTTG 1980
1. U TKNT

2. U TKNT
nhầy
3. Hỗn hợp u
TKNT- UTBM
tuyến

4. Tổn thương
giả u

TCYTTG 2000

TCYTTG 2010

1. U nội tiết biệt hóa cao 1. U TKNT biệt hóa cao G1
2. UTBM nội tiết biệt
hóa cao

2. U TKNT biệt hóa cao G2

3. UTBM nội tiết kém
biệt hóa

Tân sản TKNT kém biệt hóa
(típ tế bào lớn hoặc tế bào nhỏ)

4. UTBM hỗn hợp
thành phần nội tiết –
ngoại tiết

4. UTBM hỗn hợp thành phần
tuyến- TKNT

5. Tổn thương giống u

5. Các tổn thương tăng sản và
tiền tân sản

3. UTBM TKNT


16

Bảng 1.2: Độ mô học của u TKNT đường tiêu hóa trước 2017 [10]
Độ mô học

Nhân chia
(Số lượng nhân chia/10
HPF)
<2
2-20

Chỉ số Ki-67
(% tế bào)

G1- biệt hóa cao, độ thấp
≤2
G2- biệt hóa trung bình, độ
3-20
trung gian
G3- biệt hóa kém, độ cao
>20
>20
Bảng 1.3: Phân loại TCYTTG 2017 các u TKNT đường tiêu hóa [11]
Độ mô học
Chỉ số Ki-67
Chỉ số nhân chia

U TKNT biệt hóa cao
U TKNT G1
<3%
<2
U TKNT G2
3-20%
2-20
U TKNT G3
>20%
>20
U TKNT kém biệt hóa/ UTBM TKNT
UTBM TKNT G3
>20%
>20
Type tế bào nhỏ
Type tế bào lớn
U hỗn hợp TKNT và không TKNT
Đếm nhân chia trên 10 hpf: đếm tại vật kính 40 (1 hpf= 2 mm 2). Lựa
chọn 10 hpf với hoạt động nhân chia cao nhất từ giữa 50 hpf và chỉ số Ki67
sử dụng kháng thể MiB1 là tỉ lệ phần trăm tế bào u trên 500-2000 tế bào đếm
được ở vùng gắn nhân mạnh nhất (“hot spot”). Nếu độ khác biệt giữa đếm
nhân chia và chỉ số Ki67, độ cao hơn sẽ được chấp nhận.
Tân sản TKNT biệt hóa cao được đặc trưng bởi độ mô học cao, trung
bình và thấp: U TKNT G3, G2 và G1. Chúng hình thành cấu trúc hình thái
dạng cơ quan và biểu hiện các dấu ấn biệt hóa TKNT, như phản ứng mạnh và
lan tỏa với synaptophysin và chromogranin A. Chúng có thể sản xuất hormon
với những u hoạt động chức năng và biểu hiện các hội chứng lâm sàng.
U TKNT G1 và G2 được đặc trưng bởi chỉ số Ki-67 ≤20% và nhân chia
≤20/10 HPF; u TKNT G3 có chỉ số Ki-67 >20% và nhân chia>20/10 hpf

17

Tân sản TKNT kém biệt hóa hay UTBM TKNT có đặc điểm không
điển hình lớn trong UTBM tế bào nhỏ và hình ảnh không điển hình thấp tới
trung bình trong UTBM tế bào lớn, biểu hiện mạnh hoặc yếu với synaptophysin,
và lên mạnh hoặc yếu hay không phản ứng với chromogranin A. Chúng hiếm khi
tiết hormon và có chỉ số Ki-67>20%, nhân chia >20/10 hpf.
U hỗn hợp TKNT-không TKNT khi mỗi thành phần chiếm ít nhất 30%.
Chúng thường xuyên là độ cao G3, nhưng cũng có thế có thành phần G1 hoặc G2
1.4. Đặc điểm mô bệnh học
1.4.1. U TKNT
Đại thể
U xuất hiện như một khối vàng nâu với bề mặt đồng nhất, chảy máu,
hoại tử hiếm gặp. U biệt hóa cao thường xuất hiện xâm nhập với ranh giới rõ,
trong khi u ác tính có hình ảnh xâm nhập lan tỏa [12].
Vi thể
U có nhiều hình ảnh mô học các tế bào u xếp thành cấu trúc 1) đặc hoặc
nốt; 2) hình ảnh bè hoặc dải; 3) hình ảnh ống, tuyến, hình thành cấu trúc
giống hoa hồng. Các tế bào u có bào tương ít, nhân tăng sắc, ít hoặc không có
tế bào đa hình thái, ít nhân chia, ranh giới tế bào không rõ ràng. Nhân ở trung
tâm nhỏ, tròn hoặc oval, màng nhân đều, xác định rõ; chất nhiễm sắc dạng
muối tiêu. Hạt bào tương ưa acid có thể xác định. Có phản ứng xơ hóa đáp
ứng với u xâm nhập.


18

Hình 1.1: U TKNT ở đại tràng. Tế bào u nhỏ xếp thành đám dưới niêm mạc (mũi
tên phải) ngăn cách với niêm mạc (mũi tên trái) bởi cơ niêm (đường kẻ dọc) [13]

1.4.2. UTBM TKNT
Theo TCYTTG 2017, UTBM TKNT kém biệt hóa gồm cả UTBM tế
bào nhỏ và UTBM TKNT tế bào lớn.
Vi thể
UTBM tế bào nhỏ
Hình thái được xác định như UTBM tế bào nhỏ phát sinh ở phổi. Tế
bào u xếp thành dạng đặc, dạng cơ quan, bè, hoặc hình ảnh giả tuyến và thể
hiện tế bào có độ nhân cao, ít bào tương, hạt nhân không rõ, nhân dạng khuôn
đúc, nhiều nhân chia và hoại tử. (hình 1.2)
UTBM TKNT tế bào lớn
Thành phần tế bào lớn sắp xếp dạng cơ quan, thành ổ, dạng bè, cấu trúc
giống hoa hồng, hình ảnh hàng rào gợi ý nguồn gốc TKNT. Ngược lại với


19

UTBM tế bào nhỏ, tế bào lớn biểu hiện bào tương nhiều và nhân dạng hốc với
hạt nhân nổi bật. (hình 1.3).

Hình 1.2: UTBM TKNT tế bào nhỏ ở đại tràng đặc trưng bởi đám tế bào u với hoại
tử (a). Tếbào u tròn hoặc oval, kích cỡ nhỏ (2-4 lần kích thước tế bào lymphotrưởng
thành) với bào tương hẹp, với nhân tăng sắc, hạt nhân không rõ [12].

Hình 1.3: UTBM TKNT tế bào lớn biểu hiện cấu trúc bè (a) bao gồm tế bào lớn với
nhân có hốc, hạt nhân nổi bật và bào tương ưa acid nhiều [12].


20

1.5. Một số đặc điểm tân sản TKNT đường tiêu hóa
1.5.1. Tân sản TKNT của ruột thừa.
1.5.1.1. Dịch tễ
Tỉ lệ mắc.
U TKNT chiếm khoảng 50-77% tất cả các tân sản của ruột thừa. U
TKNT ở ruột thừa chiếm 19% tất cả các U TKNT đường tiêu hóa. U được tìm
thấy trong 0,3-0,9% các bệnh nhân phẫu thuật ruột thừa [14]. UTBM TKNT
là rất hiếm.
Tuổi và giới
Tuổi trung bình 32-43 tuổi [15]. U TKNT ống xảy ra ở tuổi trẻ hơn là
carcinoid tế bào nhầy (trung bình 29 vs 53 tuổi) [16]. U TKNT ruột thừa phổ
biến ở nữ hơn nam, có thể phản ánh số lượng lớn hơn phẫu thuật cắt ruột thừa
tình cờ ở phụ nữ [17]. Tuy nhiên, theo dữ liệu SEER, tần số tân sản ruột thừa
không phải nội tiết tương tự ở nam và nữ.
1.5.1.2. Lâm sàng
Hầu hết U TKNT ruột thừa được phát hiện tình cờ trên mẫu vật cắt ruột
thừa, sự phát hiện phụ thuộc kiểm tra mẫu vật cẩn thận. Hầu hết các U TKNT
ruột thừa không triệu chứng và thường ở đầu ruột thừa [14]. Trong số lượng
nhỏ các trường hợp u có thể gây tắc nghẽn lòng ruột thừa và gây ra viêm ruột
thừa [14], [16]. Hội chứng carcinoid là rất hiếm và hầu hết liên quan đến di
căn xa, thường xuyên đến gan và phúc mạc.
1.5.1.3. Mô bệnh học
U TKNT hay gặp nhất của ruột thừa là u tế bào EC tiết serotonin. Chỉ
một phần nhỏ là u TKNT tế bào L tiết PP/PYY, peptide giống glucagon. Cũng
rất hiếm gặp carcinoid tế bào nhầy. UTBM TKNT nguyên phát hoặc hỗn hợp
tuyến-TKNT là cực kỳ hiếm ở ruột thừa.


21

U TKNT tế bào EC
Tế bào u sắp xếp ổ đặc tròn, thể hiện hàng rào ngoại vi. Thỉnh thoảng
hình thành tuyến, ống hoặc nang. Hay gặp tế bào u đơn dạng Ki67<2%, xếp
độ G1. NET với nổi trội tế bào sáng hiếm gặp và dễ nhầm lẫn với carcinoid tế
bào nhầy. Hầu hết u TKNT tế bào EC xâm nhập thành cơ, mạch lympho và
thần kinh. Mô mỡ dưới thanh mạc/ mạc treo bị xâm nhập trong 10-40%
trường hợp. Mặc dù hình ảnh tiến triển ác tính, u TKNT ruột thừa trái ngược
với u TKNT hồi tràng, hiếm khi di căn hạch lympho hay di căn xa. Như u
TKNT tế bào EC hồi tràng chúng nhuộm lên cả serotonin và chất P, có thể
biểu lộ tế bào chống đỡ S100 dương tính. Tuy nhiên khác với u TKNT tế bào
EC ở hồi tràng và đại tràng. Tế bào dương tính với S100 có thể bao quanh
những ổ tế bào u hình thành phức hợp TKNT dưới biểu mô. Không có đặc
điểm mô học, tế bào học, hay HMMD phân biệt giữa u TKNT ruột thừa và
hồi tràng được phát hiện, mặc dù biểu hiện lâm sàng khác biệt. Dương tính
với chromogranin A, synaptophysin, keratine 8 và 19, CD56, CDX2, và âm
tính cho keratin 7 và 20, CEA và TTF1.
U TKNT tế bào L
U TKNT hiếm gặp này tiết peptide giống glucagon và PP/PYY. Chúng
có đặc điểm dạng bè. Những tân sản này kích thước khoảng 2-3 mm và giống
với u TKNT tế bào L ở trực tràng, biểu hiện tương tự HMMD.
Carcinoid type ống nhỏ (tubular carcinoid)
Tân sản loại này thường được chẩn đoán nhầm như một UTBM tuyến
di căn, bởi vì nó không giống như u TKNT tế bào EC điển hình. Nó bao gồm
những ống nhỏ, rời rạc với chất nhầy cô đặc trong lòng ống. Cấu trúc các bè
ngắn hay gặp, nhưng các ổ đặc thường vắng mặt. U có nguồn gốc từ đáy các
tuyến niêm mạc, tích hợp vào niêm mạc lòng ống, sắp xếp trật tự, vắng mặt tế
bào bất thường và nhân chia. Tế bào u dương tính cho chromogranin A,
glucagon và serotonin, nhưng âm tính cho protein S-100 [16].

22

Carcinoid tế bào nhầy
Đám đặc các tế bào u, có cấu trúc tuyến, tế bào tiết nhầy giống với tế
bào hình đài tiết nhầy hay tế bào nhẫn, nhưng một số tế bào còn bào tương ưa
acid giống u TKNT kinh điển. nhân tế bào hiền hòa, đơn dạng, có thể có chất
nhầy ngoại bào, hay gặp xâm nhập thần kinh
1.5.1.4. Tiên lượng
Phần lớn các bệnh nhân có tiên lượng tốt. Tân sản <1cm hiếm khi di
căn. Những tân sản không chức năng, không xâm nhập mạch giới hạn ở thành
ruột thừa và <2 cm đường kính thông thường được chữa khỏi bằng phẫu thuật
cắt bỏ ruột thừa, nguy cơ di căn thấp. Với những u trên 2 cm hoặc xâm nhập
sâu vào mô mỡ dưới thanh mạc hoặc u xâm nhập mạch máu có nguy cơ 2144% di căn hạch lympho.
Phẫu thuật cắt bán phần đại tràng phải (bao gồm vét hạch mạc treo) nên
được thực hiện ở bệnh nhân với u > 2 cm.. trong khi với u < 2 cm phẫu thuật
cắt bỏ ruột thừa là đủ [18].
Tỉ lệ bệnh nhân sống thêm 5 năm với u TKNT là 88-94% với bệnh khư
trú, 78-83% khi có di căn hạch vùng và 25-31% khi u di căn xa [3].
1.5.2. Tân sản TKNT của đại tràng và trực tràng
1.5.2.1. Dịch tễ
Tỉ lệ mắc
Tỉ lệ mắc hàng năm của U TKNT đại tràng là 0,11-0,21 trường
hợp/100.000 dân và U TKNT chiếm 0,4% các tân sản đại trực tràng. Ở đại tràng u
hay gặp ở manh tràng và đại tràng lên [19]. U TKNT trực tràng có tỉ lệ mắc hàng
năm là 0,14-0,76/100.000 dân. U TKNT trực tràng đặc biệt hay gặp ở vùng Châu
Á/ Thái Bình Dương, người Mỹ bản địa, và người Mỹ gốc Phi [3].


23

UTBM TKNT hiếm gặp ở đại –trực tràng, nhưng hay gặp ở vị trí này
hơn so với những vị trí khác của đường tiêu hóa.
Tuổi và giới
Tuổi trung bình của chẩn đoán là 56 tuổi với U TKNT trực tràng và 66
tuổi cho U TKNT đại tràng, và tỉ lệ nam:nữ tương ứng là 1,02 và 0,66 cho U
TKNT trực tràng và đại tràng tương ứng. Mặc dù u TKNT đại-trực tràng hiếm
gặp ở trẻ em, chúng chiếm 34% những tân sản đặc ở đại trực tràng ở bệnh
nhân <20 tuổi.
Tuổi trung bình của bệnh nhân với UTBM TKNT của ruột lớn là 61,5
tuổi, tỉ lệ nam:nữ là 1:1, tương tự UTBM tuyến ruột lớn.
Vị trí
U TKNT thường nhiều hơn ở trực tràng (54% các trường hợp), sau đó
là manh tràng (20% các trường hợp), đại tràng sigma (7,5%), vùng nối trực
tràng- đại tràng sigma (5,5%) và đại tràng xuống (5%) [19], [20]. UTBM
TKNT có thể phát sinh ở đại tràng phải hoặc vùng nối trực tràng- đại tràng
sigma [19]. Hầu hết UTBM TKNT ống hậu môn là UTBM tế bào nhỏ, trong
khi ở đại-trực tràng là tế bào nhỏ, tế bào lớn hoặc hỗn hợp.
1.5.2.2. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh nhân với u TKNT đại tràng có triệu chứng ở khoảng 70 tuổi với
đau bụng và giảm cân, mặc dù một số xuất hiện ở giai đoạn muộn với di căn
gan. <5% các bệnh nhân xuất hiện với hội chứng carcinoid.
Một nửa các U TKNT trực tràng không triệu chứng và được phát hiện
qua kiểm tra và nội soi định kỳ [21]. Trong khi nửa khác phát sinh có triệu
chứng đặc biệt chảy máu trực tràng, đau và táo bón. U TKNT trực tràng trong
thực hành chưa bao giờ được hỗ trợ với hội chứng carcinoid.


24

UTBM TKNT là tân sản ác tính với triệu chứng có thể quy cho bệnh tại

chỗ hoặc di căn rộng.
1.5.2.3. Mô bệnh học
U TKNT
Khi ruột lớn có nguồn gốc từ cả ruột giữa và ruột sau, U TKNT của đại
tràng có thể hoặc từ U TKNT tế bào EC type ruột giữa ở manh tràng và đại
tràng lên hoặc type ruột sau ở phần xa đại tràng và trực tràng và U TKNT tế
bào L.
U TKNT tế bào EC tiết serotonin đại tràng đặc điểm mô học, tế bào,
HMMD giống u TKNT tế bào EC tiết serotonin hỗng-hồi tràng. U TKNT tế
bào L chiếm ưu thế hình ảnh bè, hỗn hợp với ống-nang, bè không đều với hoa
hồng, chỉ thỉnh thoảng với ổ đặc. khác với U TKNT tiết serotonin tế bào EC
với những ổ đặc chiếm ưu thế. Khoảng 80% u TKNT trực tràng là tế bào L
tiết peptid giống glucagon và PP/PPY,trong khi chỉ 30% phản ứng miễn dịch
với serotonin và 20% phản ứng với somatostatin. Lượng lớn (82%) U TKNT
đại trực tràng kiểm tra một loạt 84 trường hợp miễn dịch dương tính với
prostatic acid phosphatase, tìm thấy không thông thường trong u TKNT
đường tiêu hóa có thể liên quan nguồn gốc chung của trực tràng và tuyến tiền
liệt từ túi niệu nang ruột sau [22]. Hầu hết u TKNT ruột giữa dương tính cho
CDX2, trong khi u TKNT ruột sau hiếm khi dương tính [23]. TTF1 âm tính
trong u TKNT đại trực tràng.
UTBM TKNT
Chúng thường được tìm thấy ở đại tràng phải, thường xuyên hỗ trợ với
chồng lấp với u tuyến và UTBM tuyến. Ở đại tràng và trực tràng, 75% UTBM
TKNT là type tế bào lớn trong khi ở ống hậu môn hầu hết là UTBM tế bào
nhỏ. UTBM TKNT nguyên phát ở đại tràng không cùng với thành phần u


25

tuyến cần phải phân biệt với di căn. UTBM TKNT từ phổi hoặc UTBM tế bào

Merkel dưới da.
1.5.2.4. Tiên lượng
U thường xuyên di căn tăng theo kích thước: 3% khi u < 1cm và 6080% với u >2 cm [24]. Những yếu tố tiên lượng bao gồm u xâm nhập mạch
bạch huyết, tăng nhân chia và xâm nhập sâu [25]. U TKNT trực tràng có tỉ lệ
sống 5 năm là 88%, tương ứng với u ở giai đoạn khư trú và kích thước nhỏ
trong phần lớn các trường hợp được phát hiện. Trong khi đó u TKNT đại
tràng ác tính hơn, tỉ lệ sống 5 năm là 62% [2].
1.6. Các dấu ấn HMMD trong u TKNT
Synaptophysin là một protein được mã hóa bởi gene SYP, cũng được
gọi là protein hạt synap p38, là một glycoprotein ở hạt synap 313 acid amin,
có trọng lượng phân tử 38 kDa. Synaptophysin được phát hiện ở các tế bào
TKNT và được cho rằng chúng đóng vai trò trong truyền tin qua synap.
Nhưng chức năng chính xác của protein này chưa được hiểu hoàn toàn chính
xác. Tuy nhiên do sự phân bố phổ biến trong u TKNT, nhuộm HMMD dương
tính với synaptophysin là một tiêu chuẩn chẩn đoán.
Một dấu ấn khác thường sử dụng nhất là chromogranin A. Protein này
là sản phẩm của gene CHGA, cũng thường được gọi là parathyroid secretory
protein 1, là một thành viên của họ granin protein TKNT. Chromogranin A có
ở các hạt chế tiết thần kinh (neurosecretory) của tế bào TKNT, các tế bào beta
đảo tụy và tế bào ECL (enterochromaffin-like). Như một dấu ấn đặc hiệu cho
u TKNT, chromogranin A có thể phát hiện cả tân sản TKNT độ thấp và độ
cao. Cả synaptophysin và chromogranin A dương tính xuất hiện trung bình tới
mạnh ở bào tương tương ứng với các hạt chế tiết nội tiết.
CD56 còn được gọi là phân tử kết dính tế bào thần kinh (NCAM) là
một glycoprotein gắn homophilic biểu hiện trên bề mặt nơron, tế bào thần