Đánh giá hiệu quả của clomiphene citrate đơn thuần và clomiphene citrate kết hợp với FSH tái tổng hợp điều trị vô sinh bằng bơm tinh trùng vào buồng tử cung

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong xã hội loài người để tồn tại, duy trì và phát tiển nòi giống từ đời này
sang đời khác được là nhờ có sự sinh sản. Sự hình thành một mầm sống mới
được bắt đầu bằng hiện tượng thụ tinh giữa tinh trùng của nam và noãn bào của
nữ.Tuy nhiên không phải cặp vợ chồng nào cũng có khả năng có thai và sinh
con bình thường, với nhiều lý do khác nhau nhiều cặp vợ chồng không có khả
năng có thai một cách bình thường và họ cần đến sự hỗ trợ sinh sản.
Trong các vấn đề lien quan đến sức khỏe sinh sản, vô sinh là một vấn đề
lớn không chỉ ảnh hưởng đến hạnh phúc của cặp vợ chồng mà còn ảnh hưởng
đến xã hội và cần một nguồn lực lớn để giải quyết tình trạng này. Theo các
nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ vô sinh có xu hướng ngày càng gia tăng, tỷ lệ vô
sinh tùy theo từng quốc gia và từng nghiên cứu, dao động trong khoảng từ 3%
đến 15%. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự
năm 2009 tại 8 vùng sinh thái trên cả nước cho thấy tỷ lệ vô sinh chung trên
phạm vi toàn quốc ở mức trung bình so với các quốc gia khác chiếm 7,7% các
cặp vợ chồng 15-49 tuổi, trong đó vô sinh nguyên phát chiếm 3,9%, và vô
sinh thứ phát chiếm 3,8% , .
Điều trị vô sinh bằng kích thích buồng trứng (KTBT) kết hợp với bơm tinh
trùng vào buồng tử cung (Intrauterine Insemination - IUI) được đa số tác giả
khuyến cáo vì làm tăng khả năng thụ thai. Phương pháp IUI có thể thực hiện ở
nhiều trung tâm tuyến Trung ương và tuyến Tỉnh. Nhiều phác đồ kích thích
buồng trứng khác nhau đã được sử dụng, từ Clomiphene Citrate (CC) đến
gonadotropin tiêm (hMG, FSH) và sử dụng phối hợp các loại này, tuy nhiên hiệu
quả của các phác đồ này khác nhau theo các nghiên cứu. Các nhà khoa học
không ngừng nghiên cứu và tìm ra các phác đồ KTBT có hiệu quả và an toàn,


2

các cải tiến về kỹ thuật lọc rửa tinh trùng và kỹ thuật bơm IUI nhằm làm tăng tỷ
lệ có thai bằng phương pháp IUI. Với những bệnh nhân thất bại với CC thì thuốc
tiêm gonadotrophin được chọn lựa tiếp theo sẽ thu được nhiều noãn hơn.
Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Bệnh viện Phụ sản Trung ương,
hàng năm thực hiện khoảng 3000 chu kỳ IUI điều trị vô sinh, được KTBT với
CC đơn thuần và CC kết hợp với rFSH. Nhưng chưa có nhiều người nghiên
cứu về hiệu quả của CC đơn thuần và CC kết hợp với rFSH trong điều trị vô
sinh bằng IUI.
Xuất phát từ cơ sở khoa học trên, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh
giá hiệu quả của Clomiphene citrate đơn thuần và Clomiphene citrate
kết hợp với FSH tái tổng hợp điều trị vô sinh bằng bơm tinh trùng vào
buồng tử cung” với hai mục tiêu:
1. So sánh hiệu quả kích thích buồng trứng của Clomiphene citrate
đơn thuần và Clomiphene citrate kết hợp với FSH tái tổng hợp
trong điều trị vô sinh bằng IUI.
2. Đánh giá kết quả có thai lâm sàng của Clomiphene citrate đơn
thuần và Clomiphen citrate kết hợp với FSH tái tổng hợp trong
điều trị vô sinh bằng IUI.

Chương 1


3

TỔNG QUAN

1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng
Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soát
bởi hệ thống thần kinh - nội tiết. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là hai
buồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn. Sự hoạt động

của các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soát phức tạp,
bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và
bản thân nội tại buồng trứng. Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trình điều hoà
này nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ức chế thông qua
các nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục .

Hình 1.1.Vai trò trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng .

1.1.1. Vùng dưới đồi


4
Vùng dưới đồi thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm chính giữa
hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH gọi là GnRH
(Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH được phóng thích vào hệ thống
mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết
theo nhịp, cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong
vài phút .
Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết
FSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến
calci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của gonadotropin. Khi sử dụng
GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ
thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Vì vậy, thiếu GnRH hoặc
nếu đưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều
không được bài tiết , .
1.1.2. Tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5
-1g.Tuyến yên nằm trong hố yên của xương bướm thuộc nên sọ.Tuyến yên
gồm thùy trước và thùy sau.FSH và LH được bài tiết từ thùy trước của tuyến
yên.Bản chất hóa học của FSH và LH đều là glycoprotein. FSH kích thích các

nang noãn phát triển.LH phối hợp với FSH làm nang noãn phát triển tới chin,
gây phóng noãn, kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành
hoàng thể, kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết
estrogen và progesterone.[7].
Mỗi hormone mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến
tác dụng hiệp lực:


5
FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.
LH: có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn.
- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng
thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết
progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.
1.1.3. Buồng trứng
Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kích
thước 4 x 2 x 1 cm. Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai
phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ và vùng tuỷ buồng trứng. Các
nang noãn nguyên thuỷ tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng, chúng bao
gồm các noãn bào được bao quanh bởi các tế bào hạt, ngoài cùng là các tế bào
vỏ. Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liên kết không có
chức năng sinh sản .
Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon
hướng sinh dục FSH và LH.Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết
tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục.

1.1.3.1. Chức năng của buồng trứng


6
Chức năng ngoại tiết (sinh noãn): Nang noãn nguyên thủy có đường
kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn
chín có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và
chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác
dụng của LH nang noãn chín phóng ra 1 noãn chín có thể thụ tinh được vào
giữa chu kỳ kinh nguyệt.[8][9]
Chức năng nội tiết (chế tiết hormone): Buồng trứng chế tiết ra 3
hormone chính: estrogen, progesterone và androgen là các hormone sinh dục
có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.
Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong
nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra.
Progestron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.
Các tế bào rốn của buồng trứng chế tiết androgen.
Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC
giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây
ra kinh nguyệt.[8][10][11]
1.1.3.2. Sự phát triển của nang noãn
Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn nang noãn nguyên
thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp và nang de Graaf. Sự
phát triển của nang noãn diễn ra trong khoảng 90 ngày, trong đó thời kỳ
đầu (khoảng 60 ngày) sự phát triển của nang không phụ thuộc vào FSH .
Một chu kỳ phát triển nang noãn thông thường chỉ có 1 nang de Graaf trưởng
thành và phóng noãn .


7

Hình 1.2. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) .
1.1.3.3. Sinh lý phóng noãn
Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5) có
khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn ( vượt trội) để chín. Trong
số này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 6-8).
Nhưng chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín rồi
phóng noãn vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn). Còn các nang khác lâm vào
tình trạng thoái hóa rồi teo di.[12].
Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành
hoàng thể.Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi
của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ±2 ngày trước khi thoái triển
và thấy kinh (có kinh nguyệt).
Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngày cả trên
cùng một người phụ nữ.Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là 34 38 giờ sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải được
duy trì ít nhất trong 14 - 27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của
noãn. Thông thường đỉnh LH kéo dài 48 - 50 giờ.


8

Các hiện tượng xẩy ra lúc phóng noãn:
Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng
thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesterone và prostaglandin bên
trong nang.
Progesterone làm gia tăng hoạt động của các men phân giải, cùng với
prostaglandin sẽ “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang trứng.
Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành
plasmin, là một men ly giải và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế
bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường.[12]

M¹ch
m¸u

C¬
tr¬n

M¹ch
m¸u

C¬ tr¬n co
l¹i

Hình 1.3. Cơ chế phóng noãn [14]
1.1.3.4. Tinh dịch và tinh trùng.
* Tinh trùng bình thường.
Tinh trùng bình thường với kính thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval
đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40 - 70 % phần chop
nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi được gắn cân
xứng với phần đầu. Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi được coi như
là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn 1 chút so với phần đuôi, chiều


9
ngang tối đa là 1µm và dài khoảng 7,0 - 8,0 µm. Đường kính phần đuôi từ 0,4
-0,5 µm và dài khoảng 50 µm.Đuôi không được bị cuộn hay có đường kính
không đồng nhất, Phần đuôi cũng không được gẩy khúc một cách bất thường
và có điểm cuối dễ nhìn thấy. Để tuân thủ trong việc đánh giá hình dạng, tất
cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường kể trên đều
được coi là bất thường.[15]
* Tinh dịch đồ.

Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh dịch
đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc. Tinh dịch đồ là một xét nghiệm
đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm để đánh
giá bước đầu khả năng sinh sản của người chồng.[15]
Bảng 1.1: Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 2010) [51]
Thể tích

≥1,5ml

Tổng số TT trong 1 lần xuất tinh
pH

≥39.106ml
≥7,2

Mật độ tinh trùng/ml

≥15.106

Di động PR + NP

≥40%

Di động tiến tới PR

≥40%

Tỷ lệ sống

≥75%

Hình dạng bình thường

≥4%

Bạch cầu

* Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:
PR: di động tiến tới
NP: di động không tiến tới

<1.106


10
1.1.4. Sinh lý sự thụ tinh
1.1.4.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Tinh trùng được sinh ra từ các tinh nguyên bào nằm trong các ống sinh
tinh trong tinh hoàn. Khi giao hợp tinh trùng được trộn với tinh tương trở
thành tinh dịch xuất vào trong âm đạo, pH tinh dịch = 7,2-7,8, trong khi pH
âm đạo thường dưới 5 do đó ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đông, vón cục
nhờ các enzym đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có
trong tinh dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo. Môi
trường âm đạo sau đó bị kiềm hoá do pH kiềm của tinh dịch. Sự ly giải bắt
đầu xảy ra, nhờ tác động của fibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải
phóng tinh trùng. Các cơ chế này làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được
đến cổ tử cung .
Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ tử
cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào ống
cổ tử cung. Niêm mạc ống cổ tử cung có nhiều kẽ, rất nhiều tinh trùng sau khi

đi vào ống cổ tử cung bị giữ ở các kẽ này. Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ
này đi lên vào buồng tử cung. Tiếp đó, tinh trùng di chuyển vào buồng tử cung
rồi vòi tử cung nhờ sự vận động của đuôi và sự co bóp của cơ trơn tử cung, dịch
trong lòng tử cung, các nếp gấp của nội mạc tử cung và niêm mạc vòi tử cung.
Trong thời gian di chuyển này, đầu tinh trùng được hoạt hóa, quá trình
này tạo ra sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng
cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này .
1.1.4.2. Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.


11
Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở
giai đoạn noãn bào cấp II). Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tử
cung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra
khỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào
hạt . Sau đó noãn được các tua của loa vòi tử cung hút về vòi tử cung. Khi tới
lỗ của loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung
khá nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng, ngoài ra, nồng độ estrogen
cao trong giai đoạn phóng noãn đó kích thích sự co bóp các cơ trơn nên đó
đẩy noãn đi nhanh hơn. Noãn và tinh trùng sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3
ngoài của vòi tử cung [16].
1.1.4.3. Sự thụ tinh và làm tổ của phôi
Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõ
nhưng được ước tính khoảng 12 đến 24 giờ, đối với tinh trùng người ta ước
đoán thời gian sống có khả năng thụ tinh là 48-72 giờ, mặc dù sau đó tinh
trùng còn khả năng di động nhưng không còn khả năng thụ tinh. Sau khi
phóng tinh, tinh trùng đến 1/3 ngoài vòi tử cung để gặp noãn. Sự thụ tinh diễn
ra ở đoạn bóng của vòi tử cung và thường chỉ có một tinh trùng xâm nhập

được vào noãn. Sau đó phôi phải mất 3-4 ngày để di chuyển vào buồng tử
cung dưới tác động của các lông chuyển và nhu động của vòi tử cung. Khi
đến tử cung, phôi đã phân chia và được gọi là phôi nang (blastocyst) với
khoảng 100 tế bào. Trong thời gian đó niêm mạc tử cung cũng được chuẩn bị
cho quá trình làm tổ của phôi dưới ảnh hưởng của progesteron do buồng trứng
tiết ra trong giai đoạn hoàng thể , [18].
1.2. Vô sinh và các nguyên nhân vô sinh
1.2.1. Định nghĩa vô sinh


12
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng mà các cặp vợ chồng
trong độ tuổi sinh đẻ mong muốn có con, không sử dụng bất kỳ một biện pháp
tránh thai nào, tần suất giao hợp phải ít nhất hai lần trong một tuần mà không
có thai trong vòng 12 tháng chung sống , [19], [20].
Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng
thì việc tính thời gian không còn được đặt ra. Ví dụ phụ nữ vô kinh, đàn ông
liệt dương hoặc với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong
muốn có con mà không có thai cũng đã được coi là vô sinh ngay, cần khám và
điều trị sớm.
Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là
trong tiền sử đã từng có thai ít nhất một lần cho dù là đẻ hay sẩy thai. Vô sinh
nam là nguyên nhân vô sinh là hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là khi
nguyên nhân vô sinh hoàn toàn do người vợ; vô sinh không rõ nguyên nhân là
trường hợp sau khi khám và làm các xét nghiệm thăm dò thường quy hiện có
mà không tìm được nguyên nhân nào .
1.1.2. Các nguyên nhân vô sinh
Theo ước tính của WHO, trên thế giới có khoảng 80 triệu cặp vợ chồng
vô sinh. Theo Irvine, tần suất vô sinh nam được báo cáo bởi nhiều nghiên cứu
lớn thay đổi từ khoảng 20% - 60%. Ở Mỹ năm 1988, tỷ lệ vô sinh là 8%, đến

năm 1995, tỷ lệ này là 10%[21]. Tại Pháp vô sinh chiếm khoảng 1/6 các cặp
vợ chồng. Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến và các cộng sự điều tra các
cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ năm 2009 tại 8 tỉnh đại diện cho 8 vùng
sinh thái trong cả nước Việt Nam thì tỷ lệ vô sinh chung trên toàn quốc là 7,7%,
trong đó vô sinh nguyên phát là 3,9% và vô sinh thứ phát là 3,8% .
Về nguyên nhân vô sinh, theo WHO năm 1985, khoảng 20% là không rõ
nguyên nhân, 80% còn lại có nguyên nhân, trong đó vô sinh nữ 40%, vô sinh


13
nam 40% và do cả hai 20% [19], . Theo Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại
Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh trong các năm 1993-1997 tỷ lệ vô sinh nữ
chiếm 54,5%, vô sinh nam 35,6% và vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm
9,9% . Theo Nguyễn Thành Như và cộng sự năm 2001 tại bệnh viện Bình
Dân vô sinh do nam đơn thuần là 30%, do cả hai vợ chồng là 20% . Theo Văn
Thị Kim Huệ năm 2002 tại khoa sản Bệnh viện Trung ương Huế thì nguyên
nhân do vợ là 51,81%, do chồng là 30%, do cả hai vợ chồng 16,36%. Trong
vô sinh nữ, 50% do tổn thương dính, tắc vòi tử cung, 22,72% do rối loạn
phóng noãn . Theo Phạm Như Thảo năm 2004 tại Bệnh viện Phụ sản Trung
ương thì nguyên nhân vô sinh nữ 47,5% cao hơn nam 30,6% còn lại là không
rõ nguyên nhân 10,9%. Trong đó vô sinh nam chủ yếu là do tinh trùng yếu và
không có tinh trùng, còn trong vô sinh nữ chủ yếu do tắc vòi tử cung, lạc nội
mạc tử cung, tiếp sau là do rối loạn phóng noãn chiếm 22,2% .
1.3. Các phương pháp điều trị vô sinh
Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản nhằm làm tăng khả năng có thai bằng cách điều
trị nguyên nhân vô sinh nam và rối loạn chức năng buồng trứng cũng như bất
thường về giải phẫu.Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã làm tăng khả năng và số
lượng các tế bào sinh dục, nhờ vậy mà tỷ lệ có thai tăng lên.
1.3.1. Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên
Kích thích buồng trứng là một khâu quan trọng trong điều trị hiếm

muộn. Kích thích buồng trứng là việc sử dụng các nội tiết Clomiphene citrate
hoặc FSH tác động lên trục nội tiết sinh sản nhằm thúc đẩy sự phát triển nang
noãn buồng trứng và tăng số lượng nang noãn thu được, sau đó giao hợp tự
nhiên làm tăng cơ hội thụ tinh và thụ thai ở người phụ nữ.
1.3.2. Bơm tinh trùng vào buồng tử cung


14
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung là một quá trình bao gồm KTBT bằng
việc sử dụng các nội tiết Clomiphene citrate hoặc FSH hoặc kết hợp cả hai,
sau đó bơm tinh trùng vào buồng tử cung. Sự kết hợp KTBT với IUI đưa đến
sự cải thiện rõ rệt tỷ lệ thai lâm sàng của kỹ thuật này. Các báo cáo về tỷ lệ
thai lâm sàng của IUI dao động rất lớn, từ 10-30% , , .
1.3.3. Phẫu thuật nội soi trong chẩn đoán và điều trị vô sinh .
- Nội soi điều trị vô sinh:
+ Nội soi kiểm tra độ thông của vòi tử cung.
+ Nội soi gỡ dính, mở thông và tạo hình vòi tử cung,
+ Nội soi cắt vòi tử cung chuẩn bị làm thụ tinh trong ống nghiệm.
+ Nội soi bóc u buồng trứng, bóc khối lạc nội mạc tử cung.
+ Nội soi Drilling buồng trứng trong hội chứng buồng trứng đa nang.
+ Nội soi bóc nhân xơ tử cung trên bệnh nhân vô sinh.
- Soi buồng tử cung:
+ Soi buồng tử cung chẩn đoán.
+ Nội soi cắt polype buồng tửng cung.
+ Nội soi điều trị dính buồng tử cung (sau nạo hút, do lao sinh dục)
1.3.4. Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization - IVF)
Thụ tinh trong ống nghiệm là một quá trình bao gồm kích thích buồng
trứng, hút noãn, thụ tinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tử
cung qua cổ tử cung, tỷ lệ có thai lâm sàng dao động từ 30-35 % , , .

1.4. Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng


15
Kích thích buồng trứng đóng vai trò hết sức quan trọng trong hỗ trợ sinh
sản, KTBT làm tăng số nang noãn cần thiết từ đó tăng khả năng thụ thai.
Muốn KTBT tốt cần phải chọn được phác đồ vá sử dụng liều thuốc thích
hợp cho từng bệnh nhân để đảm bảo có được số nang noãn và đạt kích thước
cần thiết, lượng thuốc sử dụng tối thiểu và không bị quá kích buồng trứng.
Cần lưu ý khi kích thích buồng trứng là khoảng cách đáp ứng tốt và quá
kích rất ngắn, sự đáp ứng của từng bệnh nhân là khác nhau nên cần được theo
dõi sát các dấu hiệu lâm sàng, các xét nghiệm và siêu âm để theo dõi sự phát
triển của nang noãn. Nang noãn được coi là chín nếu đạt đường kính ≥ 18mm.
Và khi thấy có 3 nang có kích thước > 18mm thì không tiêm hCG vì nguy cơ
gây quá kích buồng trứng.[18][33][34].
Cơ chế phát triển nang noãn và tăng hàm lượng estradiol trong quá trình
phát triển nang noãn được hiểu biết qua khái niệm "ngưỡng FSH", "trần LH"
và hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins.
1.4.1. “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)
FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ, chọn lọc và vượt
trội của nang noãn. Một lượng nhất định FSH được bài tiết cần thiết để tạo
nên sự phát triển của nang noãn gọi là ngưỡng “FSH”. “Ngưỡng” FSH không
giống nhau đối với các nang noãn, cho nên để phát triển nhiều nang noãn thì
lượng FSH phải vượt quá ngưỡng của các nang nhạy cảm ít nhất với FSH. Khái
niệm về “ngưỡng” FSH cho thấy, sự tăng FSH trong giai đoạn đầu của chu kỳ là
yếu tố then chốt trong quá trình tuyển mộ nang noãn. Duy trì hàm lượng FSH ở
trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn trưởng thành là
yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát .
1.4.2. “Trần” LH (LH ceiling)

16
Các thụ thể LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện trên tế bào hạt
khi tế bào hạt được kích thích FSH đầy đủ. Sự phát triển này cho phép các tế
bào hạt trưởng thành ở trong nang trước phóng noãn đáp ứng trực tiếp với
LH. Những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng đã chứng tỏ rằng sự phát
triển của nang noãn không cần đến LH nhưng LH có vai trò trưởng thành
hoàn toàn nang noãn, noãn và gây phóng noãn.
Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estrogen và duy trì sự vượt trội
của nang noãn, nhưng bằng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồng trứng
với hàm lượng LH quá mức sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triển bình
thường của nang noãn. Tùy theo giai đoạn phát triển, LH vượt quá mức độ
“trần” sẽ ức chế sự phát triển của tế bào hạt, khởi phát sự thoái hóa ở những
nang chưa trưởng thành hoặc gây hoàng thể hóa sớm ở những nang trước
phóng noãn.
1.4.3. Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng
(two cells, two gonadotropins)
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ. Hai gonadotropins là FSH và LH.
FSH gắn với các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích sự phát triển của
nang noãn và tạo nên sự hoạt động của enzym tạo vòng thơm (aromatase
enzym). LH gắn với thụ thể của nó trên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản
xuất androgen. Dưới tác dụng của enzym tạo vòng thơm, androgen chuyển
thành estradiol. Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn và phát triển hoàng thể .


17

Hình 1.4. Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins
1.5. Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IntraUterine Insemination
- IUI) được đùng để chỉ kỹ thuật TTNT bằng bơm tinh trùng trực tiếp vào
buồng tử cung.
Nguyên tắc của kỹ thuật IUI là chọn lọc và cô đặc một thể tích tinh trùng
với mật độ cao gồm những tinh trùng có độ di động tốt, khả năng thụ tinh cao
và bơm vào buồng tử cung xung quanh thời điểm phóng noãn. Khi bơm tinh
dịch trực tiếp vào buồng tử cung có thể gây dị ứng hay sốc phản vệ và
prostaglandin có trong tinh dịch có thể gây co thắt tử cung.
Vì vậy các phương pháp lọc rửa tinh trùng ra đời và kỹ thuật bơm tinh
trùng đã qua xử lý được phổ biến nhanh chóng và được chấp nhận rộng rãi
trên thế giới , [40].
1.5.1. Chỉ định của IUI
Trước đây IUI được chỉ định cho các trường hợp rối loạn chức năng tinh
trùng hoặc không có tinh trùng (xin tinh trùng người khác). Hiện nay do kỹ
thuật đơn giản và hiệu quả cao, IUI được mở rộng với nhiều chỉ định khác
nhau.[41][42].
Kỹ thuật IUI thực hiện với những chỉ định sau [41].
1/ Các trường hợp vô sinh do chồng không có tinh trùng (IUI - AID)


18
2/ Các trường hợp vô sinh do tinh trùng ít, tinh trùng di động yếu.
3/ Bất thường phóng tinh trùng (xuất tinh ngược dòng, lỗ tiểu đóng
thấp, bất lực do nguyên nhân thực thể hay tâm lý)
4/ Vô sinh do yếu tố cổ tử cung(chấy nhầy CTC ít, đặc, CTC chít hẹp…)
5/ Các trường hợp vô sinh do yếu tố miễn dịch: kháng thể kháng tinh
trùng.
6/ Vô sinh không rõ nguyên nhân.
7/ Ngoài ra các trường hợp vô sinh do: rối loạn phóng noãn, lạc nội mạc
tử cung nhẹ và vừa, do yếu tố vòi tử cung.

8/ Các trường hợp tinh trùng đông lạnh (do chồng đi công tác, tia xạ).
1.5.2. Các biến chứng của IUI kết hợp với KTBT.
Mặc dù phương pháp này đơn giản nhưng cũng có thể gặp những biến
chứng nhất định [41]:
- Quá kích thích buồng trứng là biến chứng ít gặp trong IUI tuy nhiên
cũng có thể gặp sau dùng thuốc KTBT. Biến chứng này có thể tránh được
bằng cách theo dõi sát bệnh nhân trong quá trình điều trị.
- Đa thai do khi KTBT làm nhiều nang noãn phát triển cùng một lúc,
trường hợp đa thai thì khả năng sẩy thai và đẻ non rất cao.
- Lây nhiễm các bệnh LTQĐTD như viêm gan B, C, HIV tuy nhiên các
xét nghiệm sàng lọc cho các cặp vợ chồng trước điều trị cũng hạn chế được
nguy cơ này.
- Nhiễm trùng đường sinh dục trên là nguyên nhân hiếm gặp, nhưng nếu
thủ thuật không vô trùng tốt thì nhiễm khuẩn vẫn có thể xẩy ra.


19
- Choáng, co thắt tử cung: hay gặp khi bơm tinh dịch tươi, ít gặp với các
trường hợp tinh trùng đã qua lọc rửa.
1.5.3. Kết quả và các yếu tố ảnh hưởng
Hiệu quả của phương pháp IUI được tính bằng tỷ lệ có thai trên chu kỳ
điều trị hoặc tính theo số bệnh nhân. Đánh giá tỷ lệ có thai của phương pháp
IUI rất khó vì số liệu thường không đồng nhất như nhóm tuổi bệnh nhân khác
nhau, phác đồ KTBT khác nhau và nguyên nhân vô sinh cũng khác nhau.
Nhìn chung tỷ lệ thành công của phương pháp IUI tính chung vào khoảng 1015% mỗi chu kỳ.[41]
Theo nghiên cứu của Đào Xuân Hiền [43] năm 2007 tại Bệnh viện Phụ
Sản Trung Ương tỷ lệ có thai tính trên tổng số bệnh nhân IUI là 15,4%.
Nghiên cứu của Lê Minh Châu [44] năm 2009 tại trung tâm HTSS Bệnh viện
PSTW tỷ lệ có thai của IUI tính trên tổng số bệnh nhân là 26,7%. Theo Trần
Thị Ngọc Phượng 2009 [45] tỷ lệ có thai của IUI tính trên tổng số bệnh nhân

là 13,0%.
Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công của IUI được ghi nhận [27]:
- Phía y tế: kết quả này thường thay đổi tùy theo trung tâm, tùy theo bác
sỹ điều trị, chỉ định, phác đồ KTBT, phác đồ phối hợp.
- Về phía bệnh nhân: tuổi, nguyên nhân vô sinh, số nang noãn trưởng
thành, chất lượng tinh trùng, v.v…Việc chọn lựa bệnh nhân là yếu tố quan
trọng quyết định tỷ lệ thành công, những đối tượng có tỷ lệ thành công cao
bao gồm tuổi trẻ, hai vòi tử cung thong, rối loạn chức năng tinh trùng không
quá nặng.[46][47].
Tỷ lệ có thai lâm sàng sau áp dụng phương pháp IUI giảm dần theo tuổi
ở người phụ nữ.Tỷ lệ này giảm hẳn nếu bệnh nhân trên 35 tuổi. Đối với các


20
trường hợp trên 40 tuổi, tỷ lệ có thai thường không quá 5%. Tỷ lệ thành công
thường cao trong khoảng 3 chu kỳ điều trị đầu và giảm dần. Nếu sau 6 chu kỳ
chưa có kết quả nên chuyển sang kỹ thuật HTSS khác.[46][48].
1.6. Các thuốc kích thích buồng trứng trong IUI.
Kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh đóng một vai trò rất quan
trọng trong hỗ trợ sinh sản nhằm thu được đủ số nang với chất lượng tốt nhất
từ đó tăng khả năng có thai. Tránh được hiện tượng hoàng thể hóa sớm, tránh
phóng noãn tự nhiên, cải thiện tình trạng niêm mạc tử cung, giảm bớt những
phiền hà cho bệnh nhân, giảm tỷ lệ bệnh nhân bị quá kích buồng trứng, lượng
thuốc sử dụng tối thiểu với chi phí ít nhất và không bị quá kích buồng trứng
và đa thai , [35].
1.6.1. Nhóm làm tăng FSH nội sinh
1.6.1.1. Clomiphene citrate (CC)
Clomiphene citrate (CC) đã được sử dụng điều trị vô sinh do rối loạn
phóng noãn từ năm 1961. Sau hơn 40 năm thực tế trên thế giới người bệnh,
CC vẫn được thường xuyên sử dụng bởi vì nó là thuốc uống khá hiệu quả và

rất kinh tế đối với bệnh nhân vô sinh. Tuy nhiên trên bệnh nhân hội chứng
BTĐN, người ta thấy có một tỷ lệ khá cao tình trạng kháng CC (40%) [50].
Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mg
dưới các tên biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum..
* Cơ chế tác động:
CC có tính chất kháng estrogen, gắn kết cạnh tranh với thụ thể của
estrogen tại tuyến yên, nội mạc tử cung, có thể ở vùng hạ đồi và buồng trứng.
Sự gắn kết của CC với thụ thể estrogen tại vùng hạ đồi và tuyến yên khiến
cho estrogen do các nang noãn tiết ra không thể có tác dụng feedback âm tính


21
lên vùng hạ đồi và tuyến yên được. Không có feedback âm tính, vùng hạ đồi
và tuyến yên sẽ tiếp tục tăng tiết FSH để kích thích các nang noãn của buồng
trứng phát triển.
* Tác dụng phụ:
- Tác dụng phụ quan trọng nhất của CC là làm nội mạc tử cung mỏng và
chất nhầy cổ tử cung không thuận lợi cho sự xâm nhập của tinh trùng, do
estrogen không thể gắn với thụ thể ở nội mạc tử cung để tác động làm dầy nội
mạc tử cung và làm cổ tử cung tiết chất nhầy. Bổ sung estrogen ngoại sinh
không có tác dụng cải thiện độ dầy của nội mạc tử cung.
- Nguy cơ gây quá kích buồng trứng khi sử dụng CC rất thấp, vì số nang
noãn phát triển thường không quá 4 nang.
- Các tác dụng phụ thường gặp khác: căng ngực, rối loạn tiêu hóa, cơn
bốc hỏa, nhức đầu, chóng mặt.
* Chỉ định:
Kích thích phóng noãn để điều trị vô sinh trong chu kỳ không phóng
noãn, tinh trùng ít, hội chứng BTĐN, thiểu kinh, vô kinh thứ phát, vô kinh sau
khi uống thuốc ngừa thai.
* Chống chỉ định:

Bệnh gan, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, có thai, u
buồng trứng chưa rõ bản chất, tiền căn rối loạn thị giác khi sử dụng CC.

1.6.1.2. Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase Inhibitor - AI)


22
Aromatase là một enzyme chứa heamoprotein P450 cytochrome (P450
arom, sản phẩm của gen CYP19) xúc tác giai đoạn chuyển androstenedione
và testosterone tương ứng thành estrone và estradiol, một giai đoạn trong sản
xuất estrogen. Hoạt động thơm hoá hiện diện ở nhiều loại mô hình như:
buồng trứng, não, mô mỡ, cơ, gan, mô vú, và khối u ác tính ở vú. Nguồn
estrogen lưu hành chủ yếu ở phụ nữ mãn kinh là từ buồng trứng và ở phụ nữ
sau mãn kinh là từ mô mỡ [51].
Những loại thuốc ức chế men thơm hóa hiện nay gồm có: Letrozole
(Femara 2,5 mg, Novartis, Switzerland) hoặc Anastrozole (Arimidex 1mg,
AstraZeneca, USA)
* Cơ chế tác động:
Men thơm hóa là men giúp chuyển đổi androgen thành estrogen. Nhóm
AI sẽ ức chế hoạt động của men này, khiến cho androgen không được tế bào
hạt chuyển đổi thành estrogen. Nồng độ estrogen trong cơ thể thấp sẽ kích
thích vùng dưới đồi tăng tiết GnRH, GnRH kích thích tuyến yên tăng tiết FSH.
* Tác dụng phụ:
Thuốc được dung nạp khá tốt, ít có tác dụng phụ. Các tác dụng phụ hiếm
gặp gồm: nhức đầu, căng ngực, cơn bốc hỏa, buồn nôn và nôn .
Nguy cơ quá kích buồng trứng thấp hơn so với khi dùng CC hay
gonadotropins. Số nang noãn tối đa phát triển khi dùng AI thường là 3 nang.
* Chống chỉ định:
Dị ứng với thành phần của thuốc, có thai, cho con bú.

1.6.2. Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh (gonadotropins)


23
1.6.2.1. Nguồn gốc và sự phát triển của các chế phẩm gonadotropins
Gonadotropins có nguồn gốc từ nước tiểu có chứa protein nên phải dùng
theo đường tiêm bắp. hMG có các biệt dược như là Pergonal, Repronex,
Humegon, Menogon, từ năm 2000 thì hMG nguồn gốc nước tiểu tinh khiết
cao loại bỏ gần như hoàn toàn các tạp chất và protein lạ (highly purified
hMG) được sản xuất với biệt dược là Menopur , [58].
Năm 1995, công ty Serono (Thụy Sỹ) cho ra đời sản phẩm FSH tái tổ
hợp (recombinant FSH, viết tắt là rFSH) đầu tiên trên thị trường Follitropin 
(Gonal-f) và Follitrope do LG Life Sciences (Korea) sản xuất. Năm 1996,
công ty Organon (Hà Lan) cho ra đời sản phẩm FSH tái tổ hợp là Follitropin 
(Puregon) . FSH tái tổ hợp đầu tiên được sản xuất từ công nghệ DNA tái tổ
hợp cấy trên các tế bào buồng trứng chuột Chinese Hamster. FSH tái tổ hợp
tinh khiết hơn, hoạt tính sinh học ổn định hơn giữa các lô thuốc. FSH tái tổ
hợp thuần khiết và loại trừ được các tạp chất và protein lạ nên được tiêm dưới
da, dạng trình bày: bút tiêm hoặc bơm tiêm pha sẵn [53], [54], [58].
1.6.2.2. Cấu trúc của gonadotropins
FSH và LH là các glycoprotein bao gồm 2 chuỗi polypeptid liên kết
không phải đường nối cộng hóa trị với tiểu đơn vị α và β và vài chuỗi
carbohydrate phụ. Tiểu đơn vị α của FSH bao gồm 89 amino acids, của LH là
92 amino acids. Tiều đơn vị β của FSH chứa 111 amino acids và có 6 cầu nối
disulfide. Tiểu đơn vị β của LH được tạo bởi 112-115 amino acids và chứa 6
cầu nối disulfide. Chính các cầu nối disulfide tạo nên cấu trúc của
gonadotropins [53].
1.6.2.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng của gonadotropins

24
Tác dụng và cơ chế: FSH kích thích trực tiếp lên buồng trứng làm các
nang noãn phát triển thành nang noãn trưởng thành, chín và phóng noãn .
Tác dụng không mong muốn: Quá kích buồng trứng, phản ứng tại chỗ
(hiếm) như: sưng, đau, đỏ, ngứa. Đa thai và nguy cơ tắc mạch (hiếm) thường
ở người có tiền sử gia đình, béo phì .
1.6.2.4. Chỉ định và chống chỉ định của gonadotropins
Chỉ định: Các bệnh nhân vô sinh do rối loạn phóng noãn (kể cả bệnh
nhân buồng trứng đa nang) ở những phụ nữ không đáp ứng với điều trị bằng
Clomiphene Citrat. Tất cả các trường hợp này, buồng trứng còn hoạt động tốt,
do vậy khi dùng FSH sẽ kích thích nang noãn phát triển. Các trường hợp vô
sinh do lạc nội mạc tử cung ở mức độ nhẹ và vừa [55].
Chống chỉ định: trong các trường hợp có khối u ở buồng trứng, khối u ở vú,
ở tử cung, ở tuyến yên hoặc ở vùng dưới đồi. Có thai và cho con bú, xuất huyết
tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân. Nhạy cảm với bất cứ thành phần nào
của thuốc, suy buồng trứng nguyên phát, dị dạng sinh dục[55].
1.6.3. Nhóm tạo đỉnh LH (hCG) kích thích phóng noãn
Thành phần: Human Chrionic Gonadotropin (hCG), chiết xuất từ nước
tiểu của phụ nữ mang thai như Pregnyl (Holland), IVF-C (Korea), tiêm bắp
với liều 5.000-10.000 đơn vị. Sản phẩm hCG tái tổ hợp biệt dược Ovitrelle
250 microgam trong một ống 0,5 ml tương đương 6500 IU hCG, tiêm dưới
da.Cả 2 sản phẩm này có hiệu quả tương tự như nhau. Liều hCG càng thấp
thì làm giảm nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân
có nguy cơ cao .
Cơ chế: Chế phẩm hCG có cấu trúc tương tự như LH và nó hoạt động
qua các thụ thể LH để giống như đỉnh LH, đỉnh LH để khởi phát phóng noãn


25
và làm cho noãn trưởng thành và phát triển hoàng thể. Nên khi dùng hCG sẽ

kích thích buồng trứng trong giai đoạn cuối cùng là trưởng thành noãn và phóng
noãn nên chúng ta sẽ kiểm soát được sự phóng noãn, vì sự phóng noãn xảy ra
sau đỉnh LH khoảng 36 giờ .
Nếu IUI được chọn là phương pháp điều trị vô sinh thì hoạt động kích
thích nang noãn bằng (CC hoặc FSH), theo dõi siêu âm nang noãn và tiêm
hCG tạo đỉnh LH để khởi phát phóng noãn làm tăng tỷ lệ có thai mỗi chu
kỳ [56], [57].
1.7. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong IUI
1.7.1. Phác đồ dùng clomiphen citrate (CC)
Liều CC từ 50-100 mg/ngày trong 5 ngày, liều khởi đầu thường từ 50mg
dùng trong 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2-5 của chu kỳ kinh. Trong trường hợp
bệnh nhân.Thông thường sử dụng clomiphene citrate vòa ngày thứ 2 hoặc 3
của chu kỳ kinh để hạn chế bớt tác dụng phụ của CC trên niêm mạc tử cung
và chất nhầy CTC. Nhiều tác giả dùng thêm estrogen, liều 1-2 mg/ngày trong
5 ngày, dùng ngay sau khi ngừng clomiphen citrate nhằm mục đích cải thiện
niêm mạc tử cung và chất nhầy cổ tử cung [41]Tỷ lệ có thai của phác đồ dùng
CC theo Lê Thị Hoài Chung năm 2011 là 8,3% [28]
1.7.2. Phác đồ sử dụng gonadotropin tiếp sau clomiphen citrate
Dùng clomiphen citrate 50-100 mg/ngày x 5 ngày từ ngày thứ 2-5 của
chu kỳ kinh. Dùng FSH 50-75 đơn vị/ngày tiếp tục ngay sau dùng CC đến khi
dùng hCG . Tỷ lệ có thai của phác đồ dùng CC + FSH theo Lê Thị Hoài
Chung năm 2011 là 15%.[28].
1.7.3. Phác đồ dùng FSH liều tăng dần (step up protocol)
Liều FSH khởi đầu 50-75 đơn vị/ngày tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, tùy
thuốc, tiêm trong thời gian 3-8 ngày, bắt đầu từ ngày 2-5 của kỳ kinh, kết hợp