NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ bảo tổn tử CUNG TRÊN BỆNH NHÂN u NGUYÊN bào NUÔI tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG TRONG 2 năm 2016 2017

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN HÀ BẢO VÂN

NHẬN XÉT KẾT QUẢ
ĐIỀU TRỊ BẢO TỔN TỬ CUNG
TRÊN BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO NUÔI
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
TRONG 2 NĂM 2016 -2017

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN HÀ BẢO VÂN

NHẬN XÉT KẾT QUẢ
ĐIỀU TRỊ BẢO TỒN TỬ CUNG

TRÊN BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO NUÔI
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
TRONG 2 NĂM 2016 – 2017
Chuyên ngành : Sản phụ khoa
Mã số
: 60720131
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Vũ Bá Quyết

HÀ NỘI - 2018


3

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BEP

: Bleomycin, Etoposid, Cisplatin

BVPSTW

: Bệnh viện Phụ sản Trung ương

CT

: Chửa trứng

CTBP

: Chửa trứng bán phần

CTTP

: Chửa trứng toàn phần

CTXL

: Chửa trứng xâm lấn

EMA - CO

: Etoposid , Methotrexate, ActinomycinD,
Cyclophosphamide, Oncovine

EMA - EP

: Etoposid, Methotrexate, Actinomycin D,
Cyclophosphamide, Cisplatine

FIGO

: Federation International Gynecology and Obstetrics

GPBL

: Giải phẫu bệnh lý

hPL

: human Placental Lactogen

HTL

: Hóa trị liệu

IU

: International Unit

MTX

: Methotrexate

NBN

: Nguyên bào nuôi

TP - TE

: Taxoltere Paclitaxel - Taxoltere Etoposid

UNBN

: U nguyên bào nuôi

WHO

: World health Organization

β - hCG

: Beta human Chorionic Gonadotropin


4

MỤC LỤC


5

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên bào nuôi (UNBN) là nhóm bệnh lý gây ra bởi sự biến đổi ác
tính của các nguyên bào nuôi, gồm 4 hình thái: Chửa trứng xâm lấn, ung thư
nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám và u nguyên bào nuôi
dạng biểu mô [1].
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2014), bệnh lý UNBN được ghi nhận
ở khắp mọi nơi trên thế giới. Bệnh phổ biến ở Châu Á và Châu Phi hơn là
Châu Âu và Bắc Mỹ [2]. Theo báo cáo của Bolze (2018), ở các nước có nền y

học phát triển như Mỹ, Canada, Châu Âu và Châu Đại Dương, tỷ lệ bệnh
nguyên bào nuôi khoảng 0.5 -1.84/ 1000 phụ nữ mang thai. Tỷ lệ này ở Đài
Loan là 8/1000, ở Philippin và Trung Quốc là 5/1000, ở Indonesia là 13/1000
[3]. Việt Nam nằm trong vùng dịch tễ của bệnh với tỷ lệ u nguyên bào nuôi là
khoảng 1/1500 phụ nữ mang thai (Nguyễn Quảng Bắc, 2004) [4]. Như vậy,
bệnh u nguyên bào nuôi cũng khá phổ biến tại Việt Nam.
Bệnh hay gặp ở nhóm người trẻ tuổi. Theo Nguyễn Thái Giang (2014),
nhóm tuổi có tần suất mắc bệnh cao nhất là nhóm dưới 29 tuổi với tỷ lệ bệnh
là 67,3% [5]. Nghiên cứu của Sao Hieng (2015) tại Việt Nam cũng ghi nhận
tỷ lệ mắc bệnh ở lứa tuổi dưới 40 là 98% [6]. Đây là lứa tuổi có mong muốn
bảo tồn tử cung nhất nhằm đảm bảo nhu cầu sinh sản cũng như các nhu cầu
sinh lý khác.
Trước thập niên 50, điều trị u nguyên bào nuôi chỉ có phẫu thuật, việc
bảo tồn tử cung là hết sức khó khăn. Không chỉ có vậy, tỷ lệ tử vong của bệnh
cũng khá cao do di căn, băng huyết, nhiễm trùng [7]. Tuy nhiên, sau khi hóa
chất, đặc biệt là Methotrexate (MTX) được đưa vào phác đồ điều trị từ năm
1956 [8], đến nay tỷ lệ khỏi bệnh đã đạt đến trên 90% (Fang Yang et al, 2018)
[9]. Hóa chất, đặc biệt là MTX đã làm thay đổi tiên lượng và nâng cao khả


7

năng bảo tồn tử cung cho bệnh nhân u nguyên bào nuôi. Cho đến thời điểm
hiện tại, điều trị u nguyên bào nuôi cơ bản là sử dụng hóa chất.
Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, do điều kiện đặc thù, bệnh nhân đến
khám và điều trị ở các giai đoạn khác nhau của bệnh, việc điều trị bệnh vẫn
đang có sự kết hợp rất chặt chẽ giữa phẫu thuật và hóa trị, nhưng trọng tâm
dần chuyển sang điều trị hóa chất. Theo báo cáo của Phạm Thị Nga (2007), tỷ
lệ bệnh nhân u nguyên bào nuôi điều trị bảo tồn tử cung thành công là 56.1%
[24]. Đó là thành quả không nhỏ trong việc điều trị bệnh u nguyên bào nuôi

tại Việt Nam. Trong nghiên cứu này, để làm rõ hơn về chỉ định, phương pháp
điều trị bảo tồn tử cung, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Nhận xét kết quả
điều trị bảo tồn tử cung trên bệnh nhân u nguyên bào nuôi tại Bệnh viện
Phụ sản Trung ương trong 2 năm 2016 -2017” nhằm giải quyết 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân u nguyên
bào nuôi điều trị bảo tồn tử cung tại Bệnh viện Phụ sản Trung
ương trong 2 năm 2016 - 2017.

2.

Nhận xét kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân trên.


8

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Các khái niệm về bệnh u nguyên bào nuôi
Bệnh nguyên bào nuôi (Gestational trophoblastic disease) là nhóm bệnh
lý gây ra bởi sự tăng sinh bất thường của các tế bào lá nuôi rau thai. Bệnh
nguyên bào nuôi được chia thành 2 phân nhóm: bệnh nguyên bào nuôi ác tính
và bệnh nguyên bào nuôi lành tính. Bệnh nguyên bào nuôi ác tính hay u
nguyên bào nuôi gồm 4 hình thái: chửa trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào
nuôi, u nguyên bào nuôi vùng rau bám và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô.
Chửa trứng xâm lấn là hình thái có xu hướng ác tính. 3 hình thái còn lại là ác
tính thật sự [7]. Phạm vi nghiên cứu của đề tài tập trung vào bệnh u nguyên
bào nuôi, được chia thành 4 hình thái nói trên.
1.1.1. Chửa trứng

Định nghĩa
Chửa trứng (Hydatidiform mole) là những biến đổi bệnh lý của nguyên
bào nuôi, được đặc trưng bởi sự thoái hóa nước của các gai rau và sựquá sản
của các nguyên bào nuôi. Các gai rau thoái hóa trở thành những nang chứa
nước giống đám trứng ếch hoặc chùm nho, có thể nhìn thấy bằng mắt thường
nên gọi là chửa trứng.
Phân loại: Hiện nay có 2 cách phân loại chửa trứng phổ biến như sau:
- Phân loại theo hình thái chửa trứng [1]:
+ Chửa trứng toàn phần: Toàn bộ các gai rau trở thành nang nước, trong
buồng tử cung không có thai nhi.
+ Chửa trứng bán phần: Chỉ một số gai rau thoái hóa thành nang nước,
trong buồng tử cung có thể có thai nhi.


9

- Phân loại theo mô học: chửa trứng xâm lấn và chửa trứng không xâm
lấn, trong đó chửa trứng xâm lấn là một dạng của bệnh u nguyên bào nuôi.
Chửa trứng xâm lấn là chửa trứng (bao gồm cả toàn phần và bán phần)
trong đó các nguyên bào nuôi quá sản đã xâm nhập qua lớp đệm vào cơ tử cung.
Các đặc điểm của chửa trứng xâm lấn bao gồm: quá sản mạnh của
nguyên bào nuôi; có nhiều gai rau tồn tại, xâm nhập và phá hủy khu trú chủ
yếu ở cơ tử cung, di căn chủ yếu ở phổi và âm đạo.
Đặc điểm di truyền học
- Chửa trứng toàn phần: Bộ nhiễm sắc thể là 46,XX hoặc 46,XY nhưng
có 2X hoặc XY là từ 2 tinh trùng của bố thụ tinh với noãn rỗng của mẹ, không
hình thành thai thai nhi do không có ADN của mẹ. Chưa có ghi nhận nào chửa
trứng có bộ nhiễm sắc thể 46,YY.
- Chửa trứng bán phần: Bộ nhiễm sắc thể có hiện tượng tam bội do có 2
tinh trùng của bố thụ tinh với 1 noãn bình thường của mẹ nên thai có 69

nhiễm sắc thể, trong đó 46 nhiễm sắc thể của bố và 23 nhiễm sắc thể của mẹ.
Do có bộ nhiễm sắc thể đa bội nênthai dị tật, không giữ thai được. Tuy nhiên,
mặc dù hiếm gặp, cũng cần phân biệt với trường hợp song thai, trong đó có 1
thai chửa trứng toàn phần và 1 thai có bộ nhiễm sắc thể bình thường, như vậy
thai bình thường vẫn có cơ hội sống sót và phát triển khỏe mạnh (Matsui H,
Litsuka J, Ishii Y et al, 1999) [11]. Tại Việt Nam, năm 2014, Đinh Thị Hiền
Lêcũng ghi nhận 2 trường hợp song thai có 1 thai bình thường, một thai chửa
trứng. Bệnh nhân đã được theo dõi thai đến đủ tháng và mổ lấy thai. Trẻ sinh
ra khỏe mạnh [12].
1.1.2. Ung thư nguyên bào nuôi
- Ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma) là khối u ác tính xuất phát
từ nguyên bào nuôi với các đặc tính: Nguyên bào nuôi quá sản mạnh, không


10

biệt hóa, không có hình ảnh gai rau, chảy máu và hoại tử nặng, xâm lấn trực
tiếp cơ tử cung, mạch máu và nhanh chóng di căn xa vào các cơ quan có hệ
mạch máu phong phú như: Phổi, não, gan, tiểu khung và âm đạo, thận, ruột
non và lách [7],[13].
- Ung thư nguyên bào nuôi có thể xuất hiện sau mọi tiền sử thai nghén.
Lurain (2010) cho rằng ung thư nguyên bào nuôi phát triển sau sảy thai và
chửa ngoài tử cung khoảng 25%, 25% phát triển sau thai thường và 50% sau
chửa trứng [6].
- Ung thư nguyên bào nuôi không nhất thiết xuất hiện sau lần có thai
cuối cùng mà có thể xuất hiện sau lần đó rất nhiều năm.
1.1.3. U nguyên bào nuôi vùng rau bám
U nguyên bào nuôi vùng rau bám là một dạng hiếm gặp của bệnh lý u
nguyên bào nuôi, trong đó khối u có nhiều hình dạng khác nhau, nằm ở lớp cơ
hoặc lớp thanh mạc tử cung, cấu tạo chủ yếu bởi các tế bào lá nuôi trung gian.

Đặc trưng của khối u này là nồng độ β - hCG(Beta human chorionic
Gonadotropin) trong máu thấp, tồn tại lâu dài, nồng độ hPL (human Placenta
Lactogen) có thể tăng cao. Bệnh tiến triển chậm,kém đáp ứng với hóa chất,
điều trị chủ yếu là cắt tử cung [13].
1.1.4. U nguyên bào nuôi dạng biểu mô
U nguyên bào nuôi dạng biểu mô cũng là một khối u rất hiếm gặp của tế
bào lá nuôi trung gian. Nó là những khối u dạng nang nhỏ, rời rạc, cứng và
chảy máu. Khối u có thể phát triển ở đáy hoặc đoạn dưới tử cung, trong ống
cổ tử cung hoặc trong dây chằng rộng, tiết hPL, hCG, cytokeratin và Inhibin
alpha. Nó chỉ khác u nguyên bào nuôi vùng rau bám ở hóa mô miễn dịch,
nhưng nhìn chung rất khó phân biệt với u nguyên bào nuôi vùng rau bám. Nó
có thể có hoặc không đi kèm với ung thư nguyên bào nuôi hoặc u nguyên bào


11

nuôi vùng rau bám, vì thế nên tỷ lệ thật sự của mặt bệnh này hiện tại vẫn khó
xác định [13].

Hình 1.1. Các dạng bệnh nguyên bào nuôi
(Nguồn: LouisMedHospital.com.ng)
1.2. Dịch tễ học
Theo WHO (2014) [2], u nguyên bào nuôi là bệnh lý được ghi nhận ở
khắp mọi nơi trên thế giới. Bệnh phổ biến hơn ở Châu Á và Châu Phi so với
Châu Âu và Bắc Mỹ. Tuy nhiên, dữ liệu nghiên cứu về bệnh còn rất hạn chế,
phần lớn được lấy từ các bài báo cáo nghiên cứu các case bệnh ở khắp mọi
nơi trên thế giới, và cho đến bây giờ tỷ lệ thật sự của bệnh vẫn còn chưa được
thống nhất. Nguyên nhân của sự không thống nhất giữa các tỷ lệ ở các vùng
địa lý có thể là do sự không thống nhất về định nghĩa bệnh ở những bài báo
cáo, phần lớn là do có sự không phân định rõ ràng giữa bệnh nguyên bào nuôi

(bao gồm cả chửa trứng lành tính) và u nguyên bào nuôi, chưa mô tả được đầy
đủ các yếu tố rủi ro, thiếu dữ liệu tập trung, thiếu các nhóm được kiểm soát


12

tốt nhằm mô tả được đầy đủ các yếu tố nguy cơ và đặc biệt do sự hiếm gặp
của bệnh [7]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Quảng Bắc (2004),
tỷ lệ u nguyên bào nuôi ở phụ nữ mang thai là 1/1500 [4]. Như vậy, bệnh u
nguyên bào nuôi cũng không phải là bệnh quá hiếm gặp ở Việt Nam. Tuy
nhiên, tất cả các báo cáo đều ghi nhận tỷ lệ bệnh nguyên bào nuôi (bao gồm
cả u nguyên bào nuôi và chửa trứng) đã giảm trong vòng 30 năm qua ở tất cả
các cộng đồng dân cư trên toàn thế giới. Như vậy, có thể thấy rằng, yếu tố địa
lý cũng có thể ảnh hưởng đến sự phân bố và tỉ lệ bệnh u nguyên bào nuôi.
Một trong những yếu tố có liên quan mật thiết với bệnh lý u nguyên bào
nuôi là tuổi của mẹ. Tuổi quá trẻ và quá già đều làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
Đối với chửa trứng toàn phần, nguy cơ mắc bệnh ở phụ nữ trên 35 tuổi và
dưới 21 tuổi cao gấp 1.5 lần so với phụ nữ lứa tuổi từ 21-35, và gấp 7.5 lần
đối với phụ nữ trên 40 tuổi [14],[15].
Theo Palmer (1999) [16], với bệnh ung thư nguyên bào nuôi, tuổi của
mẹ, chủng tộc, và đặc biệt là yếu tố tiền sử chửa trứng toàn phần là những
nguy cơ lớn nhất. Sau chửa trứng toàn phần, nguy cơ mắc ung thư nguyên bào
nuôi cao gấp 1000 lần so với các tiền sử mang thai khác. Các chủng tộc ở
châu Á, Ấn Độ và châu Phi có nguy cơ cao mắc bệnh. Tuổi của phụ nữ bị ung
thư nguyên bào nuôi nhìn chung cũng cao hơn so với tuổi của phụ nữ mang
thai thường. Ngoài ra, chưa có nghiên cứu rõ ràng nhưng một số tác giả cho
rằng uống thuốc tránh thai kéo dài và mẹ nhóm máu A cũng ảnh hưởng đến
tăng khả năng mắc u nguyên bào nuôi.
1.3. Lâm sàng, cận lâm sàng bệnh u nguyên bào nuôi
1.3.1. Lâm sàng

- Tiền sử có tiền sử đẻ thường, sảy, nạo thai, thai lưu, đặc biệt là thai trứng.
- Triệu chứng cơ năng:


13

+ Nhiều khi không có dấu hiệu bất thường, có thể ra máu kéo dài sau đẻ
hay sau nạo, sảy, phá thai.
+ Ở giai đoạn muộn có thể có các dấu hiệu di căn:
(i)

Di căn âm đạo: Khối u tím sẫm trên thành âm đạo. Nếu vỡ gây chảy máu;

(ii)

Di căn phổi: Ho ra máu, tức ngực, khó thở;

(iii)

Di căn não: Nôn nhiều, nhức đầu, mờ mắt, liệt, hôn mê;

(iv)

Di căn ruột non, đại tràng: Đi ngoài phân máu, phân đen;

(v)

Di căn bàng quang: Đi tiểu ra máu.
1.3.2. Cận lâm sàng [1]
- Định lượng β - hCG huyết thanh có tính chất quyết định chẩn đoán.

- Theo FIGO 2000, chẩn đoán u nguyên bào nuôi sau nạo thai trứng dựa
vào các tiêu chuẩn [17]:
+ β - hGC tăng trong ít nhất 3 xét nghiệm hàng tuần trong ít nhất 2 tuần
(ngày đầu tiên sau nạo thai trứng, ngày 7, ngày 14 sau nạo trứng);
+ β - hCG bình nguyên (không giảm hoặc giảm dưới 10%) trong ít
nhất 4 xét nghiệm hàng tuần trong 3 tuần (ngày đầu tiên sau nạo
thai trứng, ngày 7, ngày 14, ngày 21 sau nạo trứng);
+ β - hCG> 5 IU/l sau nạo thai trứng 6 tháng ( trường hợp này hiếm
gặp).

Hình 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán U nguyên bào nuôi theo FIGO 2000 [3]


14

- Theo tài liệu chuẩn quốc gia của Việt Nam về các dịch vụ sinh sản phát
hành năm 2015, bệnh u nguyên bào nuôi sau nạo thai trứng được chẩn đoán
dựa vào các tiêu chuẩn sau [1]:
+ Nồng độ β - hCG xét nghiệm lần sau cao hơn lần trước;
+ Nồng độ β - hCG sau 3 lần kết tiếp không giảm (hoặc giảm dưới 10%);
+ Nồng độ β - hCG 4 tuần sau nạo > 20.000 IU/l;
+ 2 tháng sau nạo, β - hCG> 500IU/l;
+ 6 tháng sau nạo β - hCG> 5 IU/l;
+ Xét nghiệm giải phẫu bệnh lý bệnh phẩm ở tử cung hoặc nhân di
căn âm đạo có kết quả chửa trứng xâm nhập hoặc ung thư nguyên
bào nuôi.
- Siêu âm và siêu âm Doppler cơ tử cung và động mạch tử cung có thể
thấy những khối u trong cơ tử cung, xâm lấn vào lớp cơ tử cung và tăng sinh
mạch máu. Ngoài ra có thể phát hiện các ổ di căn ở gan, thận.
- Chụp XQ lồng ngực phát hiện nhân di căn ở phổi.

- Chụp CT Scanner và MRI: Phát hiện nhân di căn gan, não, xương nếu có;
- Chọc dò dịch não tủy nếu nghi ngờ di căn tủy sống hay người bệnh có
bệnh lý tủy;
- Sinh thiết khối u: Hiện tại không làm do nguy cơ chảy máu nhiều.
- Xét nghiệm giải phẫu bệnh:
+ Đại thể: Tử cung to hơn bình thường, kích thước thay đổi tùy thuộc vào
mức độ tổn thương. Mặt ngoài nhẵn trừ khi u phát triển ra thanh mạc hoặc gây
thủng tử cung. Khối u ở tử cung có kích thước thay đổi, phá hủy cơ tử cung tạo


15

thành ổ màu đỏ thẫm, hoại tử, chảy máu lẫn các vùng mô màu vàng nhạt, không
thấy các nang trứng. Có thể phát hiện các nhân di căn âm đạo;
+ Vi thể: Mô u cho thấy vùng hoại tử huyết rất rộng, phá hủy cơ tử cung
với sự hiện diện của các nguyên bào nuôi ác tính (cả hợp bào nuôi và nguyên
bào nuôi), không thấy gai rau, không thấy phản ứng mô đệm. Hầu như không
thấy tế bào rụng.
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Chẩn đoán xác định
- Dựa vào theo dõi nồng độ β - hCG sau nạo thai trứng [17]:
+ β - hGC tăng trong ít nhất 3 xét nghiệm hàng tuần trong ít nhất 2 tuần
(ngày đầu tiên sau nạo thai trứng, ngày 7, ngày 14 sau nạo trứng);
+ β - hCG bình nguyên (không giảm hoặc giảm dưới 10%) trong ít
nhất 4 xét nghiệm hàng tuần trong 3 tuần (ngày đầu tiên sau nạo
thai trứng, ngày 7, ngày 14, ngày 21 sau nạo trứng);
+ β - hCG > 5 IU/l sau nạo thai trứng 6 tháng.
- Giải phẫu bệnh tử cung cho thấy có u nguyên bào nuôi.
- U nguyên bào nuôi sau các tiền sử thai nghén khác : β – hCG > 5 IU/l
sau 6 tháng kèm với phát hiện các nhân nguyên bào nuôi ở tử cung hoặc

di căn âm đạo, phổi, gan, não, ruột....
1.4.2. Phân loại nguy cơ bệnh u nguyên bào nuôi
Trong 30 năm trở lại đây đã có rất nhiều cách phân loại u nguyên bào
nuôi của các tác giả khác nhau trên thế giới: Ví dụ bảng phân loại bệnh
nguyên bào nuôi theo WHO (2003), theo FIGO (2000). Ở nhiều quốc gia
cũng có bảng phân loại bệnh riêng, ví dụ như bảng phân loại của Hammond,


16

bảng phân loại của Dakar ở Senegan (dẫn theo Cissé, 2005) [18]. Tuy nhiên,
hiện tại, đa số các báo cáo đã thống nhất phân loại bệnh theo bảng điểm tiên
lượng về u nguyên bào nuôi cải tiến của WHO (2006) (Bảng 1.1).
Bảng 1.1. Bảng điểm tiên lượng về u nguyên bào nuôi cải tiếntheo WHO
(2006)
Điểm
Yếu tố tiên lượng
Tuổi
Tiền sử sản khoa
Số tháng từ lần có thai cuối
β - hCG ( UI/l)
Kích thước khối u lớn nhất (cm)
Vị trí di căn
Số lượng nhân di căn
Điều trị hóa chất trước đó

Điểm
0
<40
Chửa

trứng
4
<103
Phổi

1
2
4
≥40
Sảy, nạo Thai đủ
thai
tháng
>4 - 7
>7 - 13
>13
3
4
4
5
10 - 10 >10 - 10
>105
3-5
>5
Lách, thận
Ruột
Gan, não
1-4
5- 8
>8
Đơn hóa Đa hóa trị

trị liệu
liệu

Chú thích: Cách tính điểm: 0  6 điểm: Nguy cơ thấp. ≥ 7 điểm: Nguy cơ cao.

1.5. Các phương pháp điều trị
Hiện nay ở nhiều nước trên thế giới đang áp dụng 3 phương pháp điều trị
phổ biến là: hóa trị; phẫu thuật; xạ trị.
1.5.1. Hóa trị
- Là phương pháp điều trị bắt buộc khi có chẩn đoán u nguyên bào nuôi
- Điều trị dựa vào bảng điểm tiên lượng về u nguyên bào nuôi cải tiến
theo WHO (2006):
+ Nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp: điều trị đơn hóa trị liệu.
+ Nhóm bệnh nhân nguy cơ cao: điều trị đa hóa trị liệu.
- Các phác đồ điều trị:
+ Phác đồ đơn hóa trị liệu [13]:


17

(i)

Methotrexate - Folinic Acid trong 8 ngày (50mg MTX tiêm bắp vào ngày
1,3,5,7 và 15mg Folinic Acid uống sau tiêm Methotrexate 24h vào ngày
2,4,6,8). Nhắc lại mỗi 2 tuần;

(ii)

Methotrexate 0.4mg/kg (tối đa 25mg), tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp trong 5
ngày/ mỗi 2 tuần;

(iii)

Actinomycin D 1.25mg/m2 da truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần;

(iv)

Actinomycin D 0.5mg tiêm tĩnh mạch 5 ngày mỗi 2 tuần;

(v)

Ngoài ra: Methotrexate 30 - 50mg tiêm tĩnh mạch hàng tuần. 300mg/m 2 da,
truyền mỗi 2 tuần.
+ Phác đồ đa hóa trị liệu [3],[13], [19]:

(i)

Phác đồ EMACO: Ngày 1: Etoposid 100mg/m 2 da truyền tĩnh mạch trong 30
phút, Actinomycin D 0.5mg tiêm TM bolus, MTX 100mg/m 2 da tiêm TM
bolus, 200mg/m2 da truyền tĩnh mạch trong 12h. Ngày 2: Etoposid 100mg/m 2
truyền tĩnh mạch 30 phút, Actinomycin D 0.5mg tiêm TM bolus, Acid
Follinic 15mg tiêm bắp hoặc uống mỗi 12h, uống 4 liều trong đó liều đầu tiên
bắt đầu sau 24h từ lúc truyền MTX. Ngày 8: Vincristin 1mg/m 2 da tiêm tĩnh
mạch bolus (Tối đa 2mg); Cyclophosphamid 600mg/m 2 da truyền tĩnh mạch
trong 30 phút. Giữa 2 chu kỳ hóa chất cách nhau 1 tuần.

(ii)

Phác đồ EMAEP: thay thế ngày điều trị CO bằng EP. Liều thuốc ngày 8:
Cisplatin 70 - 80 mg pha trong 1lit dịch truyền TM hơn 12h. Etoposid

100mg/m2da truyền tĩnh mạch hơn 1h.

(iii)

Phác đồ BEP: Công thức này áp dụng cho những trường hợp kháng với
EMACO hoặc EMAEP, lập lại sau 3 tuần. Liều thuốc: Cisplatin 20mg/m 2 da
truyền tĩnh mạch; Etoposid 100mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 - 4;
Bleomycin 30 IU tiêm TM hàng tuần.


18

Một số phác đồ khác được áp dụng: TP - TE, MAC…..

(iv)
-

Các tác dụng không mong muốn của hóa chất:
+ Viêm da, lở loét niêm mạc miệng, lưỡi, rụng tóc, ỉa chảy….
+ Số lượng bạch cầu <3000/mm2, bạch cầu đa nhân trung tính giảm <
1500/mm2, số lượng tiểu cầu < 100.000/mm2
+ Suy gan;
+ Suy thận.
-

Để đề phòng các tác dụng không mong muốn của hóa chất, trước mỗi

đợt điều trị, bệnh nhân cần phải làm các xét nghiệm:
+ Công thức máu;
+ Chức năng gan, thận;

+ Đường máu;
+ Định lượng β - hCG (Đánh giá hiệu quả điều trị).
1.5.2. Phẫu thuật
* Phẫu thuật tại đường sinh dục
- Phẫu thuật cắt tử cung trong các trường hợp: Bệnh nhân lớn tuổi đủ
con, không còn mong muốn sinh sản; bệnh nhân u nguyên bào nuôi dạng biểu
mô hoặc u nguyên bào nuôi vùng rau bám; bệnh nhân không đáp ứng điều trị
hóa chất.
- Phẫu thuật bảo tồn tử cung: Bóc nhân di căn tử cung hoặc nút mạch tử
cung khi nhân di căn tử cung vỡ gây chảy máu, bệnh nhân vẫn còn mong
muốn giữ tử cung;
- Bóc nhân di căn âm đạo khi nhân di căn âm đạo vỡ gây chảy máu.
* Phẫu thuật tại các nhân di căn: Được chỉ định tùy tình trạng của bệnh nhân:
-Phẫu thuật mở ổ bụng khi có chảy máu ở các nhân di căn gan, tá tràng,
lách, thận;
- Phẫu thuật sọ não khi chảy máu não hoặc có dấu hiệu tăng áp lực nội sọ;


19

- Ở những u tồn tại đơn độc ở 1 thùy phổi có thể chỉ định cắt thùy phổi
nếu cần.
1.5.3. Xạ trị
- Xạ trị đóng vai trò rất ít trong việc điều trị u nguyên bào nuôi. Thường
chỉ định trong di căn não không đáp ứng với hóa chất. Điều trị xạ áp sát.
1.5.4. Một số nhận định trong việc xây dựng phác đồ điều trị cho bệnh u
nguyên bào nuôi
Trong điều trị ung thư nói chung, điều trị u nguyên bào nuôi nói riêng, việc
xây dựng phác đồ điều trị cho mỗi bệnh nhân không cố định và cứng nhắc mà
càng ngày càng được cá thể hóa. Từ những phương pháp điều trị đã được trình

bày ở phía trên, phác đồ điều trị bệnh u nguyên bào nuôi cho bệnh nhân được
xây dựng dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, mức độ hiểu biết và tuân
thủ điều trị, điều kiện của cơ sở y tế nơi bệnh nhân điều trị, tình trạng tài chính
và những khó khăn của bệnh nhân trong việc theo dõi bệnh, mong muốn được
bảo tồn tử cung của bệnh nhân cũng được xem xét nhằm đưa đến một phác đồ
điều trị phù hợp nhất, đem lại hiệu quả cao nhất, giảm thiểu những tác động có
hại cũng như đảm bảo toàn vẹn nhất cơ thể của bệnh nhân.
Ở nhiều nước y học phát triển, việc điều trị ưu tiên bảo tồn tử cung. Theo
báo cáo của Lumsden và cộng sự (2012) [20] nghiên cứu trên 681 bệnh nhân
u nguyên bào nuôi sau chửa trứng tại bệnh viện Charing Cross - Vương Quốc
Anh từ năm 2000 đến năm 2009, guideline điều trị tại bệnh viện khi bệnh
nhân được chẩn đoán u nguyên bào nuôi bắt đầu bằng việc phân loại bệnh
nhân theo bảng điểm tiên lượng u nguyên bào nuôi của WHO (2006) thành
nhóm u nguyên bào nuôi có nguy cơ thấp và nguy cơ cao. Nhóm nguy cơ thấp
được khởi phát điều trị đơn hóa trị liệu, nhóm nguy cơ cao khởi phát bằng đa
hóa trị liệu. Với nhóm điều trị đơn hóa trị liệu, MTX/FA được chọn đầu tiên.
Với các bệnh nhân kháng với phác đồ MTX/FA, căn cứ vào nồng độ β - hCG
huyết thanh ở thời điểm đổi phác đồ điều trị để quyết định việc phác đồ tiếp


20

theo sẽ là phác đồ nào. Nếu nồng độ β - hCG< 300UI/l, phác đồ được chọn sẽ
là phác đồ đơn hóa trị liệu ActinomycinD. Nếu nồng độ β - hCG ≥300 IU/l
phác đồ tiếp theo là phác đồ EMACO. Có một số bệnh nhân xuất hiện ngộ
độc với EMACO được chuyển sang phác đồ TP/TE, bệnh nhân ổn định. Với
nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, phác đồ đầu tiên được chọn là EMACO. Khi
xuất hiện ngộ độc hóa chất, một số bệnh nhân chuyển sang phác đồ khác có
chứa Cisplatin. Kết quả cuối cùng 100% bệnh nhân có thể xuất viện, trong đó
chỉ có 2 người phải cắt tử cung do điêu trị hóa chất thất bại. Cùng quan điểm

như vậy, Ngan và cộng sự (2015) [13] cho rằng chỉ định phẫu thuật được đặt
ra khi các khối u hoặc nhân di căn vỡ gây chảy máu nặng hoặc u nguyên bào
nuôi đã kháng hóa chất. Việc phẫu thuật không phụ thuộc vào tuổi tác của
bệnh nhân. Ngoài ra, Ngan và cộng sự còn chú ý trong phác đồ điều trị cho
bệnh nhân đa hóa trị liệu, những bệnh nhân có điểm tiên lượng trên 12 điểm
theo bảng điểm của WHO (2006) có những khối u di căn não, gan hoặc khối
di căn to thường có đáp ứng rất kém với hóa chất. Ở những bệnh nhân như
vậy, việc điều trị những chu kỳ đầu tiên với liều chuẩn có thể làm hoại tử khối
u gây chảy máu nặng, nhiễm khuẩn hoặc suy đa tạng. Để tránh những nguy cơ
đó, trong những chu kỳ đầu tiên có thể cho hóa chất liều thấp và ít hóa chất
hơn, ví dụ như Etoposid 100mg/m2 da và Cisplatin 20mg/m2 da trong ngày 1
và 2, nhắc lại hàng tuần trong 1 đến 3 tuần, sau đó mới dùng hóa chất liều
chuẩn [21]. Với những bệnh nhân di căn não, gan hoặc có điểm nguy cơ rất
cao, phác đồ EMAEP là sự lựa chọn tốt hơn cả. Với những bệnh nhân di căn
não dùng phác đồ EMACO, truyền tĩnh mạch MTX liều 1g/m 2 có thể giúp
MTX đi qua hàng rào máu não. Có thể tiêm nội tủy MTX liều 12.5 mg trong
cùng lúc với truyền CO. Ở một số trung tâm, xạ trị áp sát cũng được sử dụng
để điều trị di căn não.
Tại Việt Nam, việc điều trị u nguyên bào nuôi theo xu hướng bảo tồn
cũng dần dần trở nên phổ biến. Ở những nghiên cứu nửa cuối thế kỷ 20 tại


21

Bệnh viện Phụ sản Trung ương, việc cắt tử cung là phương pháp điều trị quan
trọng nhất đối với bệnh u nguyên bào nuôi, ví dụ như theo nghiên cứu của
Nguyễn Thị Nga (1991), trên 136 bệnh nhân u nguyên bào nuôi được nghiên
cứu có 96 bệnh nhân phải cắt tử cung [23]. Đến năm 2016, theo báo cáo của
Vũ Bá Quyết, tỷ lệ này chỉ còn lại 70/150 [10], tức là hơn 50% số phụ nữ
điều trị u nguyên bào nuôi đã bảo tồn thành công tử cung. Có được thành quả

đó là do việc áp dụng hóa chất càng ngày càng rộng rãi. Ngoài ra, mức sống
của người dân hiện nay đã được nâng cao hơn rất nhiều so với những thập kỷ
trước đã khiến cho mục tiêu của việc chữa bệnh đang dần dịch chuyển từ mức
khỏi bệnh trở thành khỏi bệnh và bảo tồn tối đa cơ thể của người bệnh.
1.6. Các tiêu chuẩn khỏi bệnh và kháng thuốc
1.6.1. Tiêu chuẩn khỏi bệnh[1]
- Tiêu chuẩn: trong 3 lần xét nghiệm liên tiếp β - hCG âm tính.
- Theo dõi ngoại trú sau đó tối thiểu 1 năm.
1.6.2. Kháng thuốc
- Nồng độ β - hCG huyết thanh tăng lên hoặc không giảm hoặc giảm
dưới 10%
- Xuất hiện nhân di căn mới.
1.6.3. Nguyên nhân điều trị thất bại [22]
- Không đánh giá hết tổn thương di căn, do đó điều trị đơn hóa trị liệu
cho những bệnh nhân có nguy cơ cao.
- Điều trị phác đồ MTX tiêm bắp hàng tuần cho bệnh nhân có di căn,
điểm nguy cơ ≥ 7 điểm, hoặc điều trị cho những bệnh nhân ung thư nguyên
bào nuôi không có tiền sử chửa trứng.

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU


22

2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang, không đối chứng.
2.2. Đối tượng nghiên cứu
* Tiêu chuẩn chọn lựa:
- Bệnh nhân được chẩn đoán u nguyên bào nuôi, điều trị hóa chất ngay

từ đầu;
- Bệnh nhân không mắc các bệnh lý mãn tính hoặc ung thư khác kèm theo.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân u nguyên bào nuôi cắt tử cung sau đó mới điều trị hóa chất;
- Các bệnh nhân bỏ điều trị;
- Các bệnh nhân mắc loại ung thư khác hoặc bệnh lý mãn tính khác kèm theo;
2.3. Địa điểm nghiên cứu:
Bệnh viện Phụ sản Trung Ương.
2.4. Thời gian nghiên cứu
Từ ngày 01/01/2016 đến hết ngày 31/12/2017.
2.5. Mẫu và cách chọn mẫu
* Cỡ mẫu
Z21 – α/2 p ( 1 – P)
n=
(p.ε)2
n: cỡ mẫu
p: tỷ lệ bệnh nhân u nguyên bào nuôi bảo tồn tử cung sau điều trị. Tỷ lệ
này ở nghiên cứu của Phạm Thị Nga năm 2007 là 0.561 [24]
Z1 – α/2 ứng với khoảng tin cậy 95%, Z1 – α/2 = 1.96
ε : Sự khác biệt mong muốn , ε = 0.15
Như vậy, áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên, tính ra được n = 135
bệnh nhân.


23

* Cách chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, không sác xuất.
2.6. Biến số, chỉ số
* Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu
- Tuổi tác;

- Nghề nghiệp;
- Địa chỉ.
*Thông tin liên quan đến lâm sàng và cận lâm sàng
- Số con sống khỏe mạnh;
- Tiền sử thai nghén lần cuối: Lần thai nghén gần lúc bắt đầu điều trị
nhất (Chửa trứng, sảy thai thường, chửa ngoài tử cung, sau đẻ thường);
- Thời gian tiềm ẩn: Thời gian tính từ khi kết thúc thai nghén lần cuối
đến lúc bắt đầu điều trị hóa chất (tính bằng tháng);
- Di căn: Vị trí, số lượng
- β - hCG huyết thanh khi bắt đầu điều trị bệnh;
- Kích thước khối u lớn nhất ?
- Điểm nguy cơ theo thang điểm WHO (2006);
*Thông tin liên quan đến điều trị và kết quả điều trị
- Điều trị bệnh:
+ Phác đồ hóa chất khởi phát là phác đồ nào?
+ Có phải đổi phác đồ điều trị hóa chất không? Nếu đổi phác đồ thì phác
đồ nào?
- Kết quả điều trị:
+ Đối với bệnh nhân điều trị thất bại


Chỉ định cắt tử cung của bệnh nhân là gì?



Giải phẫu bệnh của bệnh phẩm?


24

+ Đối với bệnh nhân điều trị bảo tồn tử cung thành công, gọi điện thoại
cho bệnh nhân để biết thông tin:


Bệnh nhân có đi khám định kỳ không?



Bệnh nhân theo dõi có tái phát trở lại không?



Nếu tái phát thì thời gian tái phát là bao nhiêu lâu?

* Các bước tiến hành thu thập thông tin
Phỏng vấn bệnh nhân

Đ

Thu thập hồ sơ bệnh
Phânántích thông tin bệnh nhân

Tái khám?

Thời gian tái phát

Tái phát

Bệnh nhân khỏi bệnh

Có phải cắt tử cung?

S

TT liên quan đếnTT
điều
TT
chung
liêntrịquan
của đến
BN lâm
TT liên
sàngquan
và cận
đếnlâm
kếtsàng
quảĐiều
điềutrịtrịthất bại Chỉ định cắtGiải
tử cung?
phẫu bệnh của tử cung đã cắt

2.7. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin
- Thông tin bệnh nhân được lấy từ kho bệnh án và phòng kế hoạch tổng
hợp Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Công cụ lấy thông tin gồm bệnh án nghiên cứu (theo mẫu trong phụ
lục) và bút lấy số liệu.
2.8. Quản lý và phân tích số liệu
- Phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 22.0.
- Phép tính thập phân để tính các tỷ lệ phần trăm
- Tính trung bình cộng cho các chỉ số có đơn vị đo

25

- Test χ2để so sánh các tỷ lệ % khác biệt có ý nghĩa thống kê.
2.9. Sai số và khống chế sai số
* Sai số ngẫu nhiên
- Với loại sai số này, có thể hạn chế bằng công thức tính cỡ mẫu nhằm
thắt chặt cỡ mẫu, khiến cỡ mẫu không quá nhỏ, nhưng cũng không quá lớn để
gây khó khăn trong việc lấy và phân tích số liệu
* Sai số hệ thống
- Sai số chọn: Trong các loại sai số chọn thì nghiên cứu này dễ mắc phải
sai số chẩn đoán nhất. Nguyên nhân là do đây là nghiên cứu hồi cứu, thông tin
phục vụ nghiên cứu được lấy từ bệnh án nghiên cứu. Do đó thông tin phụ
thuộc rất nhiều vào bác sỹ thăm khám và điều trị cho bệnh nhân. Người
nghiên cứu không được tự thăm khám, chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.
Đây là sai số không thể khắc phục được. Nó chỉ có thể được hạn chế bằng quá
trình tuyển chọn bệnh án khắt khe và chỉ chọn những bệnh án đáp ứng được
tất cả những tiêu chuẩn chọn lựa cũng như loại trừ mà nghiên cứu đã đề ra.
- Sai số thông tin: Trong các loại sai số thông tin thì sai số phân loại là sai
số dễ gặp nhất. Nguyên nhân: bệnh án có thể ghi chép không thật sự đầy đủ
thông tin hoặc ghi thông tin chưa rõ ràng dẫn đến người nghiên cứu nhầm lẫn
giữa thông tin này với thông tin khác. Để khắc phục điều này cần người nghiên
cứu phải tự đi lấy số liệu hoặc đào tạo người lấy số liệu chuẩn, chính xác.
2.10. Vấn đề đạo đức nghiên cứu.
- Nghiên cứu này là nghiên cứu hồi cứu do đó không ảnh hưởng đến sức
khỏe người bệnh.
- Nghiên cứu cần được thông qua bởi hội đồng đạo đức y học của trường
Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Phụ sản Trung ương mới được phép thực hiện.