(Luận văn thạc sĩ) Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab kết hợp methotrexate tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên, năm 2019


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn: PGS.TS. Lưu Thị Bình

Thái Nguyên, năm 2019

i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được đăng
tải trên bất cứ tài liệu khoa học nào.
Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận văn

Ngô Tiến Nhuận


ii

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và làm luận văn, tôi đã nhận được sự quan
tâm giúp đỡ rất nhiều của nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè. Nhân
dịp hoàn thành luận văn này, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin
được bày tỏ lời cảm ơn tới các thầy cô trong:
Ban Giám hiệu, Thầy cô Bộ môn Nội, Phòng đào tạo Sau đại học
trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên.
Đảng ủy, Ban Giám đốc, khoa Cơ Xương Khớp, phòng Kế hoạch tổng
hợp, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi, tạo điều kiện cho
tôi thu thập số liệu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô PGS. TS. Lưu Thị Bình,
người thày đã trực tiếp dầy công hướng dẫn, dìu dắt tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu. Cô là tấm gương sáng cho tôi về học tập và làm
việc, đã cung cấp cho tôi những kiến thức và phương pháp luận quý báu,
tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành được luận văn này.

Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quí nhất tới vợ, con và
người thân trong gia đình, bạn đồng nghiệp, những người đã luôn tận tình
giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian qua.
Thái Nguyên, ngày 16 tháng 04 năm 2019
Ngô Tiến Nhuận


iii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR

American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

BN

Bệnh nhân

CRP

C Reactive Protein - Protein C phản ứng

DAS28

Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh

DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs
Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh

IL

Interleukin

MTX

Methotrexat

NC

Nghiên cứu

NSAIDs

Non Steroid Anti Inflammation Drugs Thuốc chống
viêm không steroid

TB

Trung bình

TĐML

Tốc độ máu lắng

TGCKBS

Thời gian cứng khớp buổi sáng

TNF

Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u VKDT Viêm
khớp dạng thấp


iv

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp ................................................ 3
1.2. Thuốc ức chế TNF-alpha.......................................................................... 16
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 21
2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 22
2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 30
2.5. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................... 31
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 32
3.1. Kết quả điều trị ........................................................................................ 32
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới và giai đoạn bệnh.............................................. 32
3.1.2. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh ........................................................... 32
3.1.3 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu.......33
3.1.4. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat ................... 33
3.1.5. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ....................................... 37
3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với
Methotrexat ..................................................................................................... 38
3.2. Xác định một số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với
Methtrexate ..................................................................................................... 40
Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 42

4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................................... 42
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ...................................................................................42
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh nhân...................................42
4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh .......................................................................43
4.1.4. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu .....44
4.1.5. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat ............................50
4.1.6. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh .................................................51


v

4.2. Một số yếu tố liên quan đến điều trị...................................................................53
4.2.1. Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của nhóm nghiên cứu ....................53
4.2.2. Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của nhóm nghiên cứu ......54
4.2.3. Liên quan giữa nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của nhóm
nghiên cứu ............................................................................................. 55
Chương 5: KẾT LUẬN................................................................................... 57
5.1. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT ..... 57
5.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị. ....................................................... 57
Chương 6: KIẾN NGHỊ .................................................................................. 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO


vi

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ....................................................32
Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình .................................................................32
Bảng 3.3: Các chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh tại thời điểm T0...................33
Bảng 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng qua các thời điểm nghiên cứu .............33

Bảng 3.5: Kết quả điều trị trên số khớp sưng ............................................................34
Bảng 3.6: Kết quả giảm đau theo thang điểm VAS..................................................34
Bảng 3.7: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất....................................................................36
Bảng 3.8: DAS28VSS trung bình qua các thời điểm nghiên cứu ...........................36
Bảng 3.9: RF trung bình qua các thời điểm nghiên cứu ...........................................36
Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các thời
điểm nghiên cứu ...........................................................................................................37
Bảng 3.11: Kết quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều trị ..............................37
Bảng 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS tại thời điểm 22 tuần ........................37
Bảng 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào
DAS28-VSS .................................................................................................................38
Bảng 3.14: GPT sau 22 tuần điều trị ..........................................................................38
Bảng 3.15: Creatinin trung bình sau 22 tuần điều trị ................................................38
Bảng 3.16: Bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị .................................................39
Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn ..................................................................39
Bảng 3.18 Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của đối tượng nghiên cứu.....40
Bảng 3.19 Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của đối tượng
nghiên cứu....................................................................................................................40
Bảng 3.20 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của đối tượng
nghiên cứu.....................................................................................................................41


vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp................................. 5
Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương và hẹp khe khớp trên Xquang .............. 8
Hinh 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF - alpha trong cơ chế bệnh sinh của KDT ... 17
Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab ................................................................... 18
Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab ................................................... 18

Hình 2.1. Thước đo VAS ................................................................................ 25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh khớp viêm mạn tính phổ biến,
có cơ chế tự miễn dịch, tổn thương cơ bản tại màng hoạt dịch, bệnh biểu hiện
bởi tình trạng khớp viêm mạn tính có xen kẽ các đợt tiến triển. Bệnh có tỷ
lệ tàn phế cao do hậu quả của tình trạng hủy khớp[1].
Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh trên lâm sàng, đồng thời làm
chậm hoặc giảm tình trạng phá hủy khớp. Trước đây, điều trị VKDT chủ yếu
là điều trị triệu chứng. Các thuốc chống thấp khớp kinh điển làm thay đổi bệnh
(Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs) như methotrexat,
thuốc điều trị sốt rét tổng hợp... có vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh,
song chưa đủ để kiểm soát bệnh trong nhiều trường hợp[8]. Với sự tiến bộ
vượt bậc từ những nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, các thuốc sinh học (kháng
TNF, ức chế tế bào B hoặc tế bào T, ức chế các Interleukin...) còn được gọi
là nhóm thuốc DMARDs sinh học. Trong nhóm này phải kể đến các thuốc ức
chế TNF alpha. Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh trên lâm sàng, đồng
thời làm chậm hoặc giảm tình trạng phá hủy khớp. Thông qua vai trò của TNF
alpha trong cơ chế bệnh sinh của VKDT, là cơ sở cho sự ra đời của các thuốc
sinh học ức chế TNF alpha, trong đó có thuốc Infliximab (Remicade). Trong
tháng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
phê duyệt Infliximab để sử dụng trong điều trị VKDT. Việc ứng dụng các
thuốc ức chế TNF alpha vào điều trị bệnh VKDT đã được chứng minh mang
lại

tốt, cải thiện nhanh triệu chứng tại khớp và triệu chứng ngoài

khớp trên lâm sàng, thuốc còn có tác dụng bảo tồn cấu trúc khớp, do vậy bảo
tồn chức năng khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trên thế
giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Infliximab
trong điều trị VKDT. Đặc biệt kết quả càng rõ hơn khi điều trị phối hợp


2

Infliximab và Methotrexat .
Tại Việt Nam, Infliximab (Remicade) được đưa vào sử dụng điều trị
trên lâm sàng từ tháng 7/ 2012. Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Trung ương
Thái Nguyên đã ứng dụng triển khai điều trị các thuốc sinh học cho bệnh nhân
VKDT được trên 3 năm nay, số lượng bệnh nhân điều trị thuốc sinh học tăng
đáng kể. Thuốc sinh học, trong đó có thuốc ức chế TNF – alpha (Infliximab)
đã được triển khai điều trị cho bệnh nhân bị bệnh VKDT đã đạt rất nhiều tích
cực. Tuy nhiên, việc đánh giá hiệu quả và các tác dụng phụ của thuốc khi điều
trị bằng thuốc ức chế TNF - alpha ở các bệnh nhân VKDT vẫn chưa được theo
dõi một cách hệ thống, đầy đủ và khoa học. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành
thực hiện đề tài “ Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng
Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên”
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab
kết hợp methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến điều trị của các đối tượng trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm
VKDT là bệnh lý khớp viêm tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi sưng đau
nhiều khớp nhỏ, nhỡ, đối xứng với tổn thương cơ bản là màng hoạt dịch
(MHD).
Bệnh thường gặp ở nữ giới, tỉ lệ nữ/nam rất khác nhau tuỳ theo các
nghiên cứu nhưng không thấp hơn 3/1. Tuổi trung niên (30 – 65 tuổi) là lứa
tuổi hay gặp nhất. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp. Nữ
giới, tuổi trung niên là những đặc điểm dịch tễ học đặc thù của bệnh VKDT.
Tại Việt Nam, VKDT chiếm khoảng 0.5% trong cộng đồng và là bệnh lý
chiếm trên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều trị nội trú tại bệnh
viện[1][10] [5].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Cho đến nay, nguyên nhân gây bệnh trong VKDT vẫn còn nhiều điều
chưa sáng tỏ. Hầu hết các tác giả cho rằng VKDT là bệnh lý tự miễn với nhiều
yếu tố tham gia. Virus và các vi khuẩn thường gặp có thể đã tác động vào yếu
tố cơ địa thận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh [1].
Yếu tố di truyền đã được tìm thấy từ lâu. Gần đây, nhiều tác giả nhận
thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp
tổ chức HLA-DR4. Khoảng 60 – 70% bệnh nhân VKDT dương tính với
yếu tố này, trong khi quần thể người bình thường chỉ có khoảng 15%
người có HLA-DR4 [10]
Nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, hiện bệnh được
coi là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố
như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh


4

xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong

đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau
khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng
và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế
bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào
nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế
bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các globulin miễn
dịch (đa số thuộc nhóm IgG, một số thuộc nhóm IgM), từ đó tạo ra các
phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương
khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây
kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh,
xân lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên, đến lượt mình lại giải
phóng ra một loạt các enzyme như collagenase, stromelysin, elastase…gây huỷ
hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá
các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính,
thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này đến lượt
mình lại giải phóng ra các cytokin khác…Hậu quả của các quá trình này là hình
thành màng máu màng hoạt dịch (pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm
lấn sâu vào đầu xương dưới sụn gây nên các thương tổn thương bào mòn
xương (erosion) và hủy khớp, dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Hiện
nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào
đích, ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin, do đó được coi là điều trị theo
mục tiêu[1] [8].
Các yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus...
hoặc Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột...); cơ địa (cơ thể suy yếu, chấn
thương...), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài); tuổi, giới (trên 40; nữ);
tính chất gia đình, HLA- DR4...[8].


5

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng
Sưng, nóng, đau có thể có đỏ ở nhiều khớp nhỏ, nhỡ ngoại vi có tính chất
đối xứng hai bên là những triệu chứng lâm sàng điển hình, hay gặp trong VKDT.
Các khớp hay gặp là khớp cổ tay, các khớp bàn ngón, khớp ngón gần, khớp khuỷu,
khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân là các khớp hay gặp. Khớp vai, khớp
háng là các khớp ít gặp và thường khi bệnh đã diễn biến nhiều năm. Sưng đau các
khớp kiểu viêm, diễn biến thường kéo dài trên 6 tuần và nhiều đợt tái phát là các
chỉ điểm tin cậy của bệnh VKDT. Ngoài ra, cứng khớp buổi sáng (CKBS) cũng
thường gặp trong các đợt tiến triển của bệnh[1] [8].
Toàn thân bệnh nhân VKDT thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Gầy
sút, thiếu máu[26], chán ăn là những dấu Kết phù hợp với diễn biễn mạn tính
của bệnh. Các triệu chứng ngoài khớp như hạt dưới da (rất đặc Kết trong
VKDT nhưng ít gặp tại Việt Nam), viêm gân, dây chằng và phần mềm cạnh
khớp cũng có thể gặp. Một số trường hợp tổn thương nội tạng như màng


6

tim, màng phổi, não thường rất nặng cần chẩn đoán sớm và điều trị tích cực[8].
1.1.4. Cận lâm sàng
1.1.4.1. Xét nghiệm máu và dịch khớp
+ Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau
- Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để đánh
giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm khác, TĐML cho phép
đánh giá mức độ nặng, nhẹ của viêm. Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng bởi các yếu
tố khác như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch và các
protein khác [14] [6].
- Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng

nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá
trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều tăng
CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [14].
Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính.
+ Các xét nghiệm miễn dịch
- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do
đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler Rose và/hoặc latex. Ngày nay có nhiều phương pháp định tính và định lượng
RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex
hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá : 50-75 % bệnh nhân VKDT có RF (+)[13]
[41] [42] [54].
- Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v à có
giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và AntiCCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao. Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT


7

khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng
những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bệnh nhân có viêm khớp chưa
rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối
với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng
3 năm. Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti – CCP thường có
tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang [7]. Một số
nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể
RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B
(Ritucimab) (+)[13] [41] [42].
+ Các xét nghiệm dịch khớp thường biểu hiện dịch viêm cấp với tăng
bạch cầu đa nhân không thoái hoá, ngoài ra giảm lượng muxin (test muxin
dương tính) nhưng ngày nay ít có giá trị sử dụng.
1.1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh [34][35] [28].

Siêu âm khớp tổn thương
Phát hiện viêm màng hoạt dịch đặc biệt trong đợt tiến triển. Siêu âm
có thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh
VKDT. Ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có
thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp gối để phát hiện tổn thương trong bệnh
viêm khớp dạng thấp[11].
Siêu âm Doppler năng lượng phát hiện sự tăng sinh tân tạo mạch, một
đặc trưng của quá trình viêm, làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm 2D
trong phát hiện tổn thương viêm MHD [43]. Những thay đổi tín hiệu Doppler
tương ứng với mức độ tăng sinh mạch rất nhạy với các thay đổi của phản ứng
viêm và phản ánh chính xác nhất mức độ viêm khớp nên ngày càng được sử
dụng rộng rãi trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh cũng như ứng dụng theo
dõi sau các liệu pháp điều trị [11].
Hình ảnh X-quang qui ước


8

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: là do hậu quả của viêm bao hoạt
dịch cấp.
Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và
xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm. Các
bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.
Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện
tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong
xương). Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong bệnh
VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR.
Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương

dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn
khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ phát triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn
đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu
xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT [18]
Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]


9

Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng
từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng viêm
màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được
hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng
vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
Nội soi khớp: có thể được chỉ định trong những trường hợp khó chẩn
đoán hoặc với những thể 1 khớp. Hình ảnh điển hình trên nội soi là sự tăng
sinh hình lông MHD với nhiều mạch máu ngoằn ngoèo. Sinh thiết làm giải
phẫu bệnh sẽ giúp ích chẩn đoán.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh VKDT
* Thường áp dụng theo tiêu chuẩn ACR1987. Tiêu chuẩn này được áp
dụng thống nhất ở nhiều quốc gia gồm 7 tiêu chuẩn sau[8]:
- Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
- Sưng đau ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân và bàn ngón chân 2 bên.
- Sưng đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp đặc Kết: khớp cổ tay, khớp bàn
ngón, khớp ngón gần.

Sưng đau có tính chất đối xứng.
- Có hạt thấp dưới da.
- Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.
- Trên Xquang có hình ảnh tổn thương điển hình
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 tiêu chuẩn với điều kiện thời gian
diễn biến bệnh kéo dài trên 6 tuần.
* Với những trường hợp khó như VKDT thể 1 khớp hoặc VKDT giai đoạn
sớm dưới 6 tuần có thể áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 2010
[24][47][52]:


10

Khớp tổn thương

Điểm

+ 1 khớp lớn:

0

+ Khớp lớn:

1

+ 1-3 khớp nhỏ:

2

+ 4-10 khớp nhỏ:

3

+> 10 khớp nhỏ

5

Xét nghiệm miễn dịch

Điểm

Xét nghiệm miễn dịch
(Ít nhất phải thực hiện một xét nghiệm)
+ Cả RF và Anti CCP âm tính

0

+ RF hoặc Anti CCP dương tính thấp

2

+ RF hoặc Anti CCP dương tính cao

3

- Phản ứng viêm cấp tính
+ Cả CPR và tốc độ máu bình thường

0

+ CRP hoặc tốc độ máu lắng tăng

1

- Thời gian bị bệnh

Điểm

+ < 6 tuần

0

+ > = 6 tuần

1

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp khi đạt
≥6/10 điểm
Lưu ý
- Khớp lớn bao gồm: Khớp háng, khớp gối, cổ chân, khớp khuỷu, khớp vai
- Khớp nhỏ: Khớp cổ tay, bàn ngón, khớp ngón gần
- Âm tính: RF ≤ 14 UI/ml; Anti CCP ≤17 UI/ml
- Dương tính thấp: Giá trị xét nghiệm ≤3 lần mức bình thường
- Dương tính cao: Giá trị xét nghiệm ≥ 3 lần mức bình thường


11

1.1.5.2. Tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính (mức độ hoạt động) bệnh
Đánh giá mức độ hoạt động bệnh có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong quản

lý và điều trị VKDT. Nó giúp đo lường mức độ tàn phá khớp, theo dõi tình trạng
bệnh giữa các lần thăm khám, đánh giá được sau các liệu pháp điều trị, giúp tối ưu
hoá quá trình điều trị theo đích. Và đặc biệt, đánh giá mức độ hoạt động bệnh chính
xác giúp đưa ra các quyết định điều trị hợp lý, kịp thời và .
Từ những năm 1950 đến nay đã có hàng loạt các bảng điểm ra đời nhằm
tăng độ nhạy và độ đặc Kết trong đo lường các thay đổi mức độ hoạt động bệnh.
Năm 1994 hội thấp khớp học Mỹ và hội thấp học châu Âu (ACR/EULAR) cũng
như tổ chức y tế thế giới đã đưa ra bộ biến số chuẩn để thống nhất các bảng điểm
đánh giá mức độ hoạt động bệnh trên toàn thế giới. Năm 2012, Jaclyn Anderson
và cộng sự đã tập hợp các bảng điểm hiện có, áp dụng các tiêu chuẩn loại trừ và
ý kiến các hội đồng chuyên gia hàng đầu về thấp khớp học. trên 60 bảng điểm
tập hợp đã lọc ra được 6 bảng điểm mà ACR khuyến cáo áp dụng. Trên lâm sàng
thường áp dụng các bảng điểm DAS28 (CRP hoặc ESR), SDAI, CDAI, ACR
20, ACR 50, ACR 70.
Năm 2008 George Wells và các đồng nghiệp xây dựng và áp dụng DAS28
sử dụng CRP để chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT [28].
Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)
+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó: VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

:

Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2:

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1:

Hoạt động bệnh mức độ trung bình DAS 28

>5,1 :

Bệnh hoạt động mạnh


12

- Thang điểm HAQ [8][10]: Đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân
theo bộ câu hỏi HAQ-DI (Health Assessment Question Disability Index).
Thang điểm này gồm 8 phạm trù là 1) Mặc quần áo; 2) Sự trở dậy; 3) ăn
uống; 4) Đi bộ; 5) vệ sinh thân thể; 6) Tầm với; 7) cầm nắm và vặn; 8) Các hoạt
động thường ngày. Trong mỗi phạm trù, bệnh nhân sẽ đánh dấu vào ô thích hợp
nhất về mức độ vận động của bệnh nhân trong tuần vừa qua.
Cách cho điểm:
Không gặp khó khăn = 0 điểm Rất khó khăn= 2 điểm
Hơi khó khăn = 1 điểm

Không thể làm được = 3 điểm

Điểm HAQ về mức độ khuyết tât về vận động của bệnh nhân sẽ là tổng
điểm của các phạm trù chia cho số phạm trù đó được trả lời, điểm sẽ giao động từ
0 đến 3 điểm. Nếu có hơn 2 phạm trù không có câu trả lời, không được tính điểm
HAQ=0: Không cần sự trợ giúp nào
HAQ=1: Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệt
HAQ=2: Cần sự trợ giúp của người khác

HAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác.
1.1.6. Điều trị [8] [25]
Mục tiêu cuối cùng trong quản lý điều trị VKDT là đạt được sự lui
bệnh hoàn toàn (remission). Sự lui bệnh hoàn toàn được định nghĩa là sự vắng
mặt của các yếu tố sau:
- Triệu chứng sưng đau khớp viêm hoạt động (khác với đau do thoái hoá).
- Cứng khớp buổi sáng.
- Chán ăn.
- Viêm màng hoạt dịch khi thăm khám khớp.
- Hình ảnh tổn thương trên phim Xquang tiến triển giữa các lần thăm
khám.
- Tăng tốc độ máu lắng hoặc CRP.


13

Nếu sự lui bệnh hoàn toàn không đạt được thì mục tiêu quản lý bệnh
là kiểm soát sự hoạt động của bệnh, giảm đau, duy trì chức năng vận động
khớp trong các hoạt động sinh hoạt thường ngày và công việc. Nâng cao tối
đa chất lượng cuộc sống.
Để đạt được các mục tiêu trên, cần sự phối hợp chặt chẽ giữa bác
sĩ chuyên khoa khớp với mạng lưới y tế cơ sở cũng như các chuyên gia về vật
lý trị liệu, phục hồi chức năng cũng như các chuyên gia tâm lý, hướng nghiệp
và đặc biệt là bản thân bệnh nhân. Cần có một kế hoạch lâu dài xuyên suốt
quá trình điều trị VKDT và người bệnh cần được tham dự cùng xây dựng
kế hoạch điều trị. Thầy thuốc và bệnh nhân nên thảo luận về tiên lượng bệnh,
các lựa chọn điều trị, sự liên quan đến chi phí, tác dụng phụ, thời gian mong
đợi đáp ứng thuốc cũng như các yếu tố nguy cơ. Vấn đề tâm lý như niềm tin
bệnh tật, sự tự đánh giá của người bệnh cho thấy có ảnh hưởng đến các liệu
pháp điều trị nên cũng cần được chú ý. Các phương pháp điều trị chính được

tóm tắt như sau:
- Các thuốc giảm đau: được chỉ định theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức Y
tế Thế giới: bậc 1 giảm đau đơn thuần (Paracetamol…); bậc 2 giảm đau kết hợp
(Paracetamol kết hợp với Codein hoặc Tramadol) như Efferalgan Codein,
Ultracet; bậc 3 Morphin.
- Các thuốc chống viêm Glucocorticoids đường toàn thân hoặc tại chỗ có
nhanh nhưng hay gây phụ thuộc. Các thuốc chống viêm non-steroid khi sử dụng
cần chú ý tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và tim mạch [39].
- Các thuốc chống thấp khớp thay đổi cơ địa bệnh (DMARDs) như
Methotrexat, Hydrocloroquin, Salazopyrin... cần chỉ định ngay khi có chẩn đoán
và phải theo dõi các tác dụng phụ chặt chẽ[27][39]
- Các tác nhân sinh học (Remicade, Actemra, Mabthera...) được chỉ định
khi thất bại với các DMARDs kinh điển hoặc mức độ hoạt động bệnh nặng. Các


14

thuốc này mở ra một triển vọng mới trong điều trị VKDT nhưng cần chú ý loại
trừ Lao và các bệnh nhiễm khuẩn tiềm tàng cũng như các bệnh lý ác tính khác.
- Phẫu thuật chỉnh hình, nội soi rửa khớp, cắt bỏ MHD có thể được
cân nhắc tới trong bất kỳ thời điểm nào trong quá trình quản lý bệnh.
- Vật lý trị liệu, phục hồi chức năng, hướng nghiệp, tái hoà nhập với
cộng đồng cũng như các trị liệu tâm lý khác cần được chú ý để đạt được điều
trị tốt nhất.
Điều trị sinh học
Điều trị sinh học là việc sử dụng các tác nhân sinh học hay các tác nhân
làm cải biến các đáp ứng sinh học nhằm tác động vào những mắt xích quan
trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh[33].
Định nghĩa tác nhân sinh học:
Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức

năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT .
Các đích của các tác nhân sinh học: các cytokine (TNF - alpha, IL-6, IL1); tế bào lympho T hoặc B.
Các tác nhân sinh học
Các chất không ức chế TNF-alpha (Non- TNF)
Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira[17][22][49]
Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng
hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy chất
cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm thâm
nhiễm các tế bào đơn nhân. Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm sàng có
biệt dược là Anakira, Kineret .
Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab(Actemra) [4] [9] [21] [45] [50]


15

Interleukin-6 có hai tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm
tăng tiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động.Chất đối kháng IL-6 là
một kháng thể đơn dòngcó khả năng gắn với Receptor của IL-6 với một sự
hấp dẫn cao hơn IL-6 mà không gây ra hoạt động. Chất đối kháng với
receptor IL-6 tái tổ hợp người là Tocilizumab (Actemra).
Actemra ngăn chặn con đường truyền tín Kết thông thường bằng cách
kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các
tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự actemra có thể ngăn chặn việc
truyền tín Kết trực tiếp qua Il-6 trờn nhiều loại tế bào khỏc bằng cỏch can thiệp
vào sự kết hợp IL-6 với cỏc thụ thể dạng hũa tan của IL-6 .
Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept [43]
Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể
đơn dòngđể tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4. Sử dụng các
kháng thể đơn dòngức chế chức năng của tế bào TCD4 có hơn làm suy
giảm tế bào này .

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho B: Rituximab. [19] [20] [23]
[36] [38] [40]
Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm
sản xuất tự kháng thể, giảm dấu Kết hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào T,
cản trở trình diện khỏng nguyờn hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B.
Rituximab là một kháng thể đơn dòngức chế chọn lọc trên tế bào B thông
qua các cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hóm sự phỏt triển
của tế bào B, làm chết tế bào B.
+ Các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (Anti TNF) [32] [48]:
Có 5 chất đối kháng TNF-alpha đó được FDA của Mỹ công nhận và phê
chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:
Phức hợp protein receptor của TNF alpha- p75 (Etanercept-Enbrel) [7] [31]


16

Kháng thể bất thường kháng TNF-alpha Infiximab) [19] [29] [33] [51]
Kháng thể đơn dòng người đầy đủ (Adalimumab) [46]
Kháng thể đơn dòng của người:Certolizumab pegol
Kháng thể đơn dòng của người: Golimumab
1.2. Thuốc ức chế TNF-alpha
1.2.1. Quan điểm mới trong điều trị VKDT [8]
Trong nhưng năm gần đây, các nhà lâm sàng đó xác định tầm quan trọng
của điều trị sớm và kết hợp thuốc ngay từ đầu để có được lâu dài.
Kiểm soát chặt chẽ bệnh VKDT có nghĩa là điều trị tăng cường, nếu như
bệnh ít hoặc không thuyên giảm. Gần đây nhóm thuốc điều trị sinh học được
nhiều tác giả khuyến khích sử dụng sớm nhằm tránh hủy khớp.
Hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng các thuốc sinh học mới khi điều trị
DMARDs (mà đầu tay là MTX) đó thất bại, khi đó dựng liều leo thang của
MTX tới một liều giới hạn cao(15-20mg/tuần) được dung nạp mà không đáp

ứng hoặc là đáp ứng không thỏa đáng thì hầu hết các nhà lâm sàng đều hướng
tới điều trị tích cực hơn với các tác nhân sinh học.
1.2.2. Vai trò của TNF-alpha trong cơ chế bệnh sinh
Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một protein do cơ thể sản sinh ra trong
phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm, chấn thương. TNF thúc đẩy hiện tượng
viêm như sưng, nóng, đỏ, đau và phản ứng toàn thân như sốt. Chất này đặc biệt
có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Việc điều trị dựa trên
cơ sở ức chế chất này [8].
Nguồn sản xuất TNF-alpha chủ yếu là thực bào đơn nhân, một số tế bào
khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra chất này. Kích thích
mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF- alpha là nội độc tố vi
khuẩn[7].